特発性肺線維症への抗IL13製剤第２相治験 肺機能改善効果今ひとつ

 lebrikizumabといえば、ペリオスチンやら重症喘息治験で知っていたが、「デュピクセントはIL-4、IL-13のシグナル伝達を阻害」することで、ちょっとマイナー化した？

https://en.wikipedia.org/wiki/Lebrikizumab

https://www.creativebiolabs.net/lebrikizumab-overview.htm

 肺線維症で再度クローズアップ？

L-13と肺線維症の関連性

インターロイキン（IL）-13は線維芽細胞の強力な活性化因子であり、線維化における病原性のある細胞外マトリックス合成を促進する [7-10]。マウスモデルでは、IL-13欠乏またはIL-13シグナル伝達不全は肺線維化を減少させたが、IL-13の過剰発現は肺線維化を増加させた[11-15]。IPF患者の肺生検サンプルでは、IL-13、IL-13受容体、およびIL-13標的遺伝子の発現レベルが正常対照と比較して増加していた [16, 17]。IPF患者の気管支肺胞洗浄液では、IL-13レベルが正常対照と比較して上昇し、IL-13レベルは予測FVCや予測一酸化炭素拡散能（DLCO）などの肺機能の主要な指標と負の相関があり、IPF患者におけるIL-13の病原性機能を示唆している[18]。C–C motif ligand 18 (CCL18)と periostinはIL-13経路のバイオマーカーであり、IPF患者ではレベルが上昇し、肺機能の低下や死亡と関連している[19]。

 

Phase 2 trial to assess lebrikizumab in patients with idiopathic pulmonary fibrosis
Toby M. Maher, et al.
European Respiratory Journal 2021 57: 1902442; 

DOI: 10.1183/13993003.02442-2019 

https://erj.ersjournals.com/content/57/2/1902442?rss=1

第 2 相無作為化二重盲検プラセボ対照試験は、特発性肺線維症(IPF)患者を対象に、インターロイキン(IL)13 モノクローナル抗体である lebrikizumab の有効性と安全性を、単独またはピルフェニドンを併用して評価した。

年齢40歳以上の特発性肺線維症患者で、強制生命維持能力(FVC)の予測値が40%~100%、一酸化炭素拡散能の予測値が25%~90%で、治療歴のない患者(コホートA)またはピルフェニドン(2403mg/日-1、コホートB)を対象に、レブリキズマブ250mgまたはプラセボを4週間ごとに皮下投与するよう1対1で無作為化した。主要エンドポイントは、52週にわたる予測FVC低下率の年率化率であった。

コホートAでは、154人の患者がレブリキズマブ投与(n=78)またはプラセボ投与(n=76)に無作為に割り付けられた。B群では、351人のピルフェニドン投与患者がレブリキズマブ(n=174)またはプラセボ(n=177)に無作為に割り付けられた。

ベースラインの人口統計学は両コホートの治療群間でバランスがとれていた。

 

主要評価項目(年率予測FVC低下率)は、コホートA(レブリキズマブ群とプラセボ群、-5.2%対-6.2%、p=0.456)およびコホートB(レブリキズマブ群とプラセボ群、-5.5%対-6.0%、p=0.557)では達成されなかった。

B群では、併用療法に有利な死亡率の非統計学的に有意なアンバランスが観察された(ハザード比0.42(95%CI 0.17-1.04))。薬力学的バイオマーカーはレブリキズマブの活性を示した。安全性プロファイルは、レブリキズマブとピルフェニドンの単剤療法としての先行研究と一致していた。

レブリキズマブ単独またはピルフェニドンとの併用では、薬力学的活性が証明されたにもかかわらず、52週間にわたるFVC予測低下率の低下は認められませんでした。

 

レブリキズマブの忍容性は良好であり、安全性も良好であった。

これらの知見は、IL-13を阻害するだけではIPF患者の肺機能を改善するには十分ではないことを示唆している。

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