Breathing, speaking, coughing or sneezing: What drives transmission of SARS-CoV-2?
V. Stadnytskyi, et al.
Journal of Internal Medicine, First published: 08 June 2021
https://doi.org/10.1111/joim.13326
SARS-CoV-2ウイルスの感染力は非常に強く、これまでに数多くの感染拡大事例が記録されている。SARS-CoV-2ウイルスの感染は、通常、上気道から始まるが、下気道やその他の器官に移行することもあり、しばしば深刻な結果をもたらす。
lower respiratory tract (LRT) 感染では、呼吸や咳の飛沫を介してウイルスが排出されるのに対し、upper respiratory tract (URT) 感染では、豊富な会話の飛沫を介してウイルスが排出されます。
これは、口腔上皮にSARS-CoV-2に感染しやすい細胞が多く存在することと関連している。放出された飛沫は、蒸発によって急速に水分が失われ、小さいものは寿命の長いエアロゾルに変化します。
最も大きな飛沫は、より多くのウイルスを運ぶことができますが、数が少なく、すぐに地面に落ちてしまうため、感染に果たす役割は比較的小さいものです。
懸念されるのは小さなスピーチ・エアロゾルで、これはLRTの奥深くまで降りてきて重篤な病気を引き起こす可能性があります。しかし、その総量は少ないので、運ぶウイルスの量は少ないのです。しかし、換気が不十分な閉鎖環境では、これらのエアロゾルが蓄積され、LRTに直接感染する危険性が高まります。
最も懸念されるのは、中程度の大きさのスピーチ・エアロゾルが大量に存在することです。これは、空気中に数分間浮遊し、対流によってかなりの距離を移動することができるからです。
スピーチで発生したエアロゾルが大量に発生することと、発症前および無症状の人のウイルス量が多いことから、SARS-CoV-2の急速な拡大の主要因は、スピーチによる空気感染であることが強く示唆されている。
スピーチ・ドロップレットの分析。
a) 発声時に飛沫を放出している人を撮影した高速ビデオからの1フレーム。このビデオ記録は[31]
b）光散乱法で観測したフレームごとの粒子数と時間の関係を示すグラフ。粒子は、200Lの立方体の箱に「stay healthy」というフレーズを大声で繰り返し話すことで25秒間バーストさせて生成した。
赤い曲線は、散乱の明るさの上位25％を表し、残りは緑色で表示されている。明るい部分（赤）は時定数8分で減衰し、暗い部分（緑）は時定数14分で減衰している。From [33], reprinted by permission of PNAS, www.pnas.org.
呼気、発声、咳、くしゃみなどの際に放出される呼吸器の飛沫は、その発生部位によって様々な大きさがあります。液滴は、水和した初期の直径によって、赤（15μm未満）、緑（15〜100μm）、青（100μm以上）と色分けされています。空気中に浮遊すると、約3倍に縮小する。a）最大の液滴は、唇、舌、歯の間の隙間が変化することで空気の流れが調整される口腔の前部付近で発声時に発生する。(b) 小さな液滴は、発声時に声帯で発生する。(c) 咳、くしゃみ、または突然の呼気の際に、中央および上気道を通る急激な空気の流れは、液滴の幅広いサイズの分布を生成することができる。(d) 遠位気道の一時的な閉鎖は、小さな呼気の液滴の生成に関係すると想定される。
呼吸器系の飛沫の放出と暴露。
(a) 個人が放出する呼吸器の飛沫の大きさは様々で、その多くは空気中に長く留まり、曝露された接触者の上気道や下気道に吸い込まれる。非常に大きな飛沫だけが弾道を描きます。
(b) マスクをしている場合、放出された液滴のごく一部が逃げますが、これはほとんどがマスクの装着不良によるものです。露出した接触者のマスクは、残りの呼吸エアロゾルの多くをろ過するが、マスクの適合性の悪さと脱水された粒子のサイズが小さいため、残留暴露となる[126]。
最小感染量:minimal infectious doseとは？
すべての感染症に関連する重要な問題は、病気を引き起こすのに必要な病原体の最小数です。50％の確率で感染する用量（50% probability of infection (ID50)）は、自然免疫系を圧倒するのに必要な最小量と同一視されることが多いです。しかし、呼吸器ウイルスの感染においては、ID50と最小感染量との間に微妙な違いがあります。小さな呼吸器エアロゾルが1つ以上の生存ウイルスを含む確率は非常に低いため、複数のウイルスが非常に大きな呼吸器の上皮表面に互いに接近して着地し、局所的な自然免疫系を圧倒する確率は、非常に低くなります。一般に、吸入されたウイルスがACE2受容体に付着し、細胞内に侵入して子孫を作る確率（γ）:probability (γ) that any inhaled virion will adhere to an ACE2 receptor は小さい。しかし、この可能性は、少なくとも最初は、曝露によって直線的に増加する。この感染モデルは、 virion間の協力性がゼロであると仮定したもので、Rileyらによる大規模な麻疹のアウトブレイクに関する古典的な研究[79]で採用されており、「シングルヒットモデル」（SHM）[80]、「独立行動仮説」（IAH）[81]、「指数モデル」[82]などと呼ばれています。なお、感染量を表す用語として量子[79]がよく用いられますが、ここでは1量子は1/γ virionに相当します。
このモデルによると、n個の virionを吸い込んだときの感染確率P(n)は次のように与えられます。
このモデルは，ID50以下であれば，若干の改良を加えれば，SARSやMERSをはじめとするさまざまなウイルス性疾患の持続感染確率を表すexcellent descriptorとなることが示されています[82]．
侵入した病原体の間に相乗効果がない場合、経験的に観察された病気の重症度と感染量の関係をどのように合理化すればよいのでしょうか [85]。疾患の重症度は、感染した宿主細胞の位置と関連しているというのが、一つのもっともらしい説明である。COVID-19をはじめとする多くの呼吸器ウイルス感染症では、低用量曝露時に初期感染する可能性が最も高い部位はURTの上皮である。そこから、LRTを含む他の場所に感染が広がり、病気の重症度が増すことになる[73, 74, 86, 87]。この移動が適応免疫反応の活性化の数日後に起こる場合、LRTの感染の重症度は軽減される。対照的に、最初の曝露時用量が高いと、URT感染に加えて、適応免疫系が活性化する前にLRTで独立した感染が同時に始まり、病気の重症度が著しくエスカレートする確率が高くなります。
このモデルによれば、ID50に達するのに必要な吸入エアロゾル粒子の数は少なくないが、このモデルは、単一の感染性 virionが疾患を引き起こす可能性があることを示唆している。この考えを裏付ける証拠は数多く存在する。例えば、結核に関する初期の研究では、人間からモルモットへの感染が調査されましたが、モルモットの唯一の感染経路は、近くの病棟から換気システムを介してケージに送られる空気中の粒子でした[88]。この研究の著者は，この病気は，空気中の単一の粒子に含まれる単一の一次結核として発症すると結論づけています．これらの重要かつ広範囲な結論を裏付ける証拠は、感染した動物の結核菌の変異体を、それぞれの薬剤耐性に応じて特定の患者に結びつけることで得られた。結核の研究で利用された感染者と被感染者の組み合わせは、現在広く採用されている病原体の遺伝子配列分析に先駆けたものである。
SARS-CoV-2は、効率的で調整可能な校正システムを備えており、複製サイクルあたりの変異率が1部位あたり約10^-6であることから、比較的高い複製忠実度を達成しています[89]。病気が進行すると，ランダムな突然変異によって，感染した宿主の病原体ゲノムはわずかに異質になります。これらの変異体の特徴を明らかにすることで、感染者と被感染者のペアにおける配列間の相関関係が明らかになります。この相関関係を利用して、「ボトルネックサイズ(‘bottleneck size’)」、すなわち、感染者から移された病原体集団のうち、被感染者で子孫を残すことに成功した病原体集団のサイズを推定することができます。このような解析の結果は、想定されるシーケンスの忠実度に大きく依存します。例えば、オーストリアのスーパースプレッディングイベントのディープシーケンス解析では、平均ボトルネックサイズが約1000 virionsと報告されています[90]。しかし、同じデータを再解析したところ、想定されるシーケンスエラーの推定値が高くなったため、明確に関連づけられた感染ペアの変異は13組のみで、そのうちの12組については、単一のビリオンのボトルネックがデータと最もよく一致することが示唆されました[91]。オーストリアの研究で特に注目された例は、両親とその成人した2人の子供との間の感染でした。父親のSARS-CoV-2ゲノムのディープシークエンスにより、母親には存在しないU対立遺伝子が20,457位に3.6％存在することが判明しました。その結果、父親の子供は2人とも感染し、1人は25％、もう1人は100％の割合でこの突然変異が存在していた。父親からのマイナーな対立遺伝子が2人の子供のうちの1人では dominant allele : 優性対立遺伝子であるという観察結果は、吸入された1個のウイルスが新たな感染を開始することができるという考えと完全に一致している。
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