気道MUC5ACはCOPDの発症・進行予測に役立つ

Airway mucin MUC5AC and MUC5B concentrations and the initiation and progression of chronic obstructive pulmonary disease: an analysis of the SPIROMICS cohort

Giorgia Radicioni, et al.

The Lancet Respiratory Medicine,

Published:May 28, 2021DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00079-5

https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(21)00079-5/fulltext

【背景】

慢性閉塞性肺疾患（COPD）の慢性気管支炎の発症と診断には、気道ムチン濃度の上昇が関与していることが知られている。今回は、COPDの気道疾患の発症、進行、早期診断に対する主要な気道ゲル形成ムチンであるMUC5ACとMUC5Bのそれぞれの相対的な寄与を調べた。

【方法】

SPIROMICSは、米国内の6つの臨床施設および追加のサブサイトから募集した40～80歳の患者を対象とした多施設共同観察研究です。本研究では、健康な非喫煙者、COPDリスクのある喫煙者、COPDのある喫煙者から採取した痰を用いて、MUC5ACとMUC5Bを安定同位体標識質量分析法で定量しました。参加者は、COPD評価テスト（CAT）やSt George's Respiratory Questionnaireなどのアンケート結果、残量/総肺活量比（RV/TLC）やパラメトリック・レスポンス・マッピング・ファンクショナル・スモール・エアウェイ・ディジーズ（PRM-FSAD）などの定量的CT、FEV1、強制肺活量（FVC）、強制呼気流量中間期（FEF25-75％）などの肺機能検査を用いて、広範囲に特徴づけられた。MUC5ACとMUC5Bの両方の絶対濃度は、クロスセクション（ベースライン、初診）および3年後の縦断的データと関連しており、主要なアウトカムとして、肺機能、小気道閉塞、前向きの急性増悪、および喫煙状況が含まれていた。本研究はClinicalTrials.govに登録されています（NCT01969344）。

【調査結果】

本研究では、331名の参加者（平均年齢63歳[SEM 9-40]）のうち、40名が健康な非喫煙者、90名がリスクのある常習喫煙者、201名がCOPDの常習喫煙者であった。MUC5AC濃度の上昇は、MUC5B濃度よりもCOPDの症状とより確実に関連しており、FEV1およびFEF25-75%の低下、プロスペクティブ増悪頻度、RV/TLC、PRM-FSAD、COPD評価スコアの上昇などが認められた。

MUC5AC濃度は、MUC5B濃度よりもタバコの煙への曝露に反応していた。3年後の追跡調査のデータでは、ベースラインのMUC5AC濃度が高い人の2回以上の増悪に対する多変量調整オッズ比は1-24（95％CI 1.04-1.47、p=0.015）であった。

ベースラインでMUC5BではなくMUC5ACの濃度が高いことは、3年間の追跡調査におけるFEV1、FEV1/FVC、FEF25-75％、CATスコアの低下の有意な予測因子であった。さらに、リスク群の現在の喫煙者は、初診時にMUC5AC濃度が上昇し、3年間で肺機能が低下した。一方、元喫煙者は、初診時のMUC5AC濃度は正常で、3年間の肺機能は維持されていた。

【解釈】

これらのデータは、気道におけるMUC5AC濃度の上昇が、COPDの発症、進行、増悪リスク、および全体的な病因に寄与している可能性を示している。MUC5Bと比較して、MUC5AC濃度の相対的な変化はCOPDの重症度の関数として観察され、MUC5AC濃度は、リスクのある人やCOPD予備軍の疾患を検出する客観的なバイオマーカーであると思われます。これらのデータは、MUC5ACを産生する経路が将来の治療戦略の潜在的なターゲットになりうることを示唆している。したがって、MUC5ACは、COPDの予後や治療薬の効果を調べるための新しいバイオマーカーになる可能性がある。

資金提供

米国国立衛生研究所（National Institutes of Health）、米国国立心肺血液研究所（National Heart, Lung, and Blood Institute）。

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解説：

https://www.mdlinx.com/news/is-elevated-level-of-lung-protein-an-early-predictor-for-copd/3Jo7PDgtpsSp92THcpbYjR

気道粘液は、長いムチンであるMUC5ACやMUC5Bなどのさまざまなタンパク質で構成されており、これらのタンパク質は、この最も重要な体液の適切なゲル状の粘性に大きく貢献している。ムチンの専門家であるMehmet Kesimer博士が率いるUNC医科大学の研究者たちは、これまでに、肺のムチン総濃度がCOPDの病気の進行と関連しており、COPD患者の特徴的な症状である慢性気管支炎の診断マーカーとして使用できることを発見していました。今回、Kesimer教授らは、これらのムチンの1つであるMUC5ACが、兄弟分であるMUC5BよりもCOPDの発症と密接かつ確実に関連していることを報告しました。

The Lancet Respiratory Medicine誌に掲載された本研究では、まだCOPDを発症していないが、3年間の研究期間中に肺機能が低下した喫煙者において、MUC5ACが高いレベルで検出されたという。一方、COPDのリスクがある元喫煙者は、研究開始時のMUC5ACの濃度が正常で、3年間で適切な肺機能を維持していました。本研究によると、肺におけるMUC5ACの高濃度は、より重篤な疾患への進行のリスクや割合を予測する上で重要な要素であると考えられます。

近年、日本では、喫煙者のCOPDへの進行リスクを予測するために、初期のCOPDやプレCOPDに焦点を当てた研究が行われています。

"現在のところ、病気の原因となる経路を裏付ける客観的な生物学的マーカーがないため、リスクのある喫煙者グループの中でどのような人がCOPDに進行するかを予測することはできません。今回の研究では、MUC5ACが、高齢化した "at-risk "な喫煙者の大規模なグループからCOPDを発症する人を予測できる可能性があることを示しています」と、本研究の上席著者であり、国連大学病理学・臨床検査医学部門の教授、国連大学マルシコ肺研究所のメンバーであるケシマー氏は述べています。"我々は、MUC5ACがCOPDの予後を左右する新たなバイオマーカーになると考えており、治療戦略の効果を検証するためのバイオマーカーにもなり得ると考えています。"

https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mucin-5ac

MUC5ACは、COPD、CF、喘息など、さまざまな気道疾患の際に気道で発現が増加します。安定したCOPD患者の気管支粘膜下腺では、MUC5ACの発現が増加していた（Caramoriら、2009）。アレルギー性気道炎症では、MUC5ACの発現が高度に誘導され、MUC5Bの発現は一定であった（Youngら、2007年、Evansら、2009年、Royら、2011年）。ThorntonとSheehan（2004）は、定量的ウェスタンブロット法を用いて、喀痰中のMUC2、MUC5AC、およびMUC5Bの異なるグリコフォームのレベルを測定した。CFおよびCOPD患者の喀痰では、健常者や喘息患者の喀痰と比較して、MUC5Bの濃度、特に低電荷グリコフォームの濃度が高いことがわかった。これらを総合すると、MUC5ACの産生は喘息の発症に関連していると考えられ（Ordonezら、2001年、Hallstrandら、2007年、Evansら、2009年）、一方、MUC5BはCOPDやCFに関連していると考えられている（Thornton and Sheehan、2004年、Kirkhamら、2008年）。さらに、ThorntonとSheehan（2004）の研究では、正常な人の気道粘液は、MUC5ACとMUC5Bの量が変化していることが明らかになった。このばらつきは、それぞれのムチン遺伝子の遺伝子多型の違いに関係していると考えられる。例えば、MUC5ACの可変数タンデムリピート（VNTR）領域、特に6.4kbのHinf I VNTRフラグメントの長さとCF肺疾患の重症度との間に直接的な相関関係が見出された（Guo et al. MUC5B遺伝子プロモーター多型は、肺線維症と関連している（Seibold et al. COPDやその他の粘液の過剰分泌に関連する気道疾患におけるMUC5ACとMUC5Bの包括的な分析はまだ行われていない。最近、Muc5acとMuc5bのノックアウトマウスが利用できるようになり、これらの研究は実現に近づいている（Royら、2010; Hasnainら、2011）。

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