COVID-19：抗凝固療法臨床トライアル ことごとく確証得られず

2021年後半には抗凝固療法の有益性に対する効果期待の声は少なくなっていたので最先端医療機関においては治療戦略上変更は無いと思うが・・・

ただ、VTEに関しては別途リスク判定と対応は必要だろう

Thromboinflammation and Antithrombotics in COVID-19

Accumulating Evidence and Current Status

Jean M. Connors, MD1; Paul M Ridker, MD, MPH2

Author Affiliations Article Information

JAMA. Published online March 22, 2022. doi:10.1001/jama.2022.2361

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2790489

SARS-CoV-2感染による血栓性合併症は、感染者がしばしば凝固異常と急性大血管閉塞を呈し、剖検時に肺微小血管血栓症の証拠が確認されたことから、パンデミックの初期に認識された。SARS-CoV-2感染による炎症反応は、通常、全身内皮障害と結果として正常抗凝固特性の喪失が認められる凝固過程の著しい活性化-血栓炎症過程-となる。このような急性の内皮機能障害と凝固異常の環境では、血小板は活性化刺激に対する反応性が高まり、遺伝子発現プロファイルが変化し、血小板-白血球相互作用の異常を示す表現型の変化を示す。この状況を踏まえ、パンデミックの初期に、COVID-19の血小板を介した結果に取り組むために複数のランダム化試験が開始された。しかし、抗凝固療法に抗血小板療法を追加する根拠は説得力があったが、COVID-19入院患者のアスピリンまたはP2Y12阻害剤の有用性を検討した最近の3つの臨床試験、およびCOVID-19外来患者の1つの臨床試験では、このアプローチは支持されていない。

１）イギリス、インドネシア、ネパールで実施されたRECOVERY非盲検プラットフォーム試験7では、COVID-19の入院患者14 892人が、アスピリンと通常のケアの併用、または通常のケアのみの投与に無作為に割り付けられた。RECOVERYの入院患者のほとんどは重症ではなく、無作為化時点でほぼ全員が抗凝固療法を受けていた（高用量低分子ヘパリン34％、標準用量低分子ヘパリン60％）。28日後の死亡率は，アスピリン群，通常ケア群ともに17％（率比，0.96；95％CI，0.89-1.04；P = .38）であり，補助的な抗血小板療法に無作為化した患者では出血のリスクが増加した（1.6％ vs 1.0％）．

２）米国、ブラジル、イタリア、スペインで実施されたACTIV-4a試験では、COVID-19で入院した非重症患者562人が、治療用ヘパリン単独投与または治療用ヘパリンとP2Y12阻害剤（63％がチカグレロル、37％がclopidogrel）を併用する治療にランダムに割り付けられました。ベイジアン分析構造を用いて、事前に指定した主要評価項目である臓器支持なし日数が両治療群であったため、試験は無益であるとして終了した（無益の事後確率96％、オッズ比1.2未満と定義）。大出血は、P2Y12阻害剤＋ヘパリン投与群では6名、ヘパリン単独投与群では2名で発生。

３）JAMA March 22,2022で報告されているように、REMAP-CAP試験チームは、複雑なベイジアンプラットフォーム適応設計試験を行った。この試験では、抗凝固療法を受けているCOVID-19の重症患者が、アスピリン投与（75mg〜100mgの用量）にランダムに割り付けられた。抗凝固療法を受けているCOVID-19の重症患者を対象に、アスピリン投与（75mg～100mg）、3種類のP2Y12阻害剤（クロピドグレル75mg、チカグレロル60mg、プラスグレル60mg）、オープンコントロール（n=529）のいずれかに無作為に割り付けられた。主要エンドポイントは21日目までの臓器支持なし日数で、14日目以降の抗血小板療法に関する決定は担当臨床医の裁量に委ねられた。この試験でaspirin群とP2Y12阻害剤群の間に同等性が認められたため（オッズ比、1.00；95％信頼区間、0.8-1.27；同等性の事後確率90％以上）、2つの抗血小板治療群をプールしてオープンコントロールと比較検討された。この後の適応プール解析では、臓器支持なし日数の中央値は、抗血小板療法群、対照群ともに7日だった（対照群に対する抗血小板療法の効果の調整オッズ比、1.02；95％信頼区間、0.86-1.23；同等性の95.7％の事後確率）。著者らは、副次的エンドポイントである院内死亡率にわずかな効果があったことを報告しているが、臓器支持なし日数の中央値は、両試験群の生存者で再び同じ（14日）であった。しかし、RECOVERY試験の重症度の低い患者のデータと同様に、重症のREMAP-CAP参加者における抗血小板療法は、わずかではあるが大出血のリスクを確実に増加させた（2.1%対0.4%、調整オッズ比、2.97、95%信頼区間、1.23-8.28、有害性の事後確率は99%以上であった）。

４）COVID-19の症候性外来患者657例を対象とした米国のACTIV-4B試験は、アスピリン81mgとプラセボの比較において、予期せぬ低イベント率および有効性のエビデンスが得られなかったため、早期に中止された。また、ACTIV-4Bでは、プラセボと予防用量および治療用量のアピキサバンを比較した結果、アピキサバンは出血を増加させるものの、有効性を示すエビデンスは得られなかった。

抗凝固療法に抗血小板療法を追加した場合の純ハザードが示された、よく実施されたこれら4つの試験を臨床医はどのように考えればよいのだろうか。何よりもまず、蓄積されたデータは、抗凝固療法においても明らかであるように、医師がより多くの治療を行うよりもむしろより少ない治療を行うという稀な自信を与えてくれるはずである。例えば，COVID-19の重症患者を対象としたいくつかの試験では，COVID-19の進行を評価するエンドポイントを用いて，治療量または中用量の抗凝固療法は標準的な予防的ヘパリン単独療法と比較して正味の効果はないことが報告されている。 中等症患者において、2219人の患者を対象とした1つの試験では、治療的投与と予防的投与の抗凝固療法は、死亡率に差はなく、3%の臨床的純益をもたらしたが14、465人の患者を対象とした別の試験では15、28日までに死亡、人工呼吸、集中治療室への入院という主要複合エンドポイントで標準用量の抗凝固療法と比較して治療用量の抗凝固療法の利益はみられなかった。現在、治療用量のヘパリンが有効であると考えられる中等症患者の特徴を明らかにする研究が行われている。一方，COVID-19の進行ではなく，静脈血栓塞栓症予防のエンドポイントで評価した場合，253人を対象とした1つの試験では，特定の入院患者において標準量の抗凝固療法と比較して治療量の方が有益であることが示され16，318人を対象とした2番目の試験では，退院後の特定の患者において無治療と比較して予防的抗凝固療法の方が有効であることが示され，いずれも有効であった．また，現在進行中の抗凝固薬投与と抗血小板薬投与の併用試験（目標750例）は，入院患者を対象に実施されており，COVID-19の進行よりも血栓性イベントと全死亡に焦点が当てられています（COVID-PACT; NCT04409834）。

Bernard Lown が述べるように、"Do as much for the patient, and as little as possible to the patient"（患者のためにできる限りのことをし、患者のためにできる限りのことをしない）。世界的なパンデミックの現時点では、COVID-19で出血リスクの低いすべての入院患者は、少なくともヘパリン系抗凝固薬による予防的用量の抗凝固療法を受けるべきで、場合によっては治療用量のヘパリンも検討されるが、COVID-19の進行性の血栓性炎症合併症を防ぐために従来の抗血小板療法を追加しても、有効性が証明されているわけではない。P-セレクチン阻害剤クリザンリズマブ（NCT04435184）や血小板糖蛋白VI阻害剤グレンゾシマブ（NCT04659109）などの薬剤による代替血小板機能経路の非従来型標的化が現在検討されている。しかし、臨床的な目標は、そもそも血栓性炎症と入院を回避することであり、その目的は積極的なワクチン接種によってほぼ達成可能である。