IPF急性増悪の候補的役割：Toll-like Receptor 3 L412F 多型

Toll-like receptor 3 Leu412Phe (TLR3 L412F) 多型は、細胞の抗ウイルス応答を減弱させ、特発性肺線維症（IPF）の疾患進行の加速と関連している。

エディトリアルから

特発性肺線維症（IPF）の臨床経過は予測不可能であり、かなりの患者さんで予後に大きな影響を与える急性増悪のエピソードが見られることが特徴。これらの事象は「急性増悪」と呼ばれ、特発性の場合もあれば、肺手術、化学療法、放射線療法、あるいは肺塞栓症、心不全、感染症などの既知の危険因子が認められる場合もある。しかし、IPFにおけるAEの発症機序はほとんど解明されておらず、有効な治療法がないのが現状。本号では、McElroyら（550-562頁）が、IPF患者のAEにおける細菌およびウイルス感染に対する反応の役割について詳細に検討している。この興味深い研究の出発点は、Toll様受容体3（TLR3）のSNPであるLeu412Phe（TLR3 L412F）がIPF患者の予後不良と関連することを示した同じ著者らによる過去の研究( O’Dwyer DN, Armstrong ME, Trujillo G, Cooke G, Keane MP, Fallon PG, et al. The Toll-like receptor 3 L412F polymorphism and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:1442–1450.)である。本研究では、この観察を拡張し、同じSNPが感染症に対する反応に影響を与え、それがIPFのAE関連死（AE-IPF）と関連するかどうかを確立した。228人のIPF患者を調査し、そのうち107人が412Fヘテロ接合体または412Fホモ接合体であった。興味深いことに、彼らは、412F変異型IPF患者では、野生型L412 IPF患者と比較して、AE関連死亡が有意に増加していることを報告している。

著者らは、412F変異型IPF患者におけるAE関連死亡のリスク上昇は、感染症に対応できないことがある程度関係していると仮定している。実際、彼らは、この多型を発現するIPF患者由来の初代ヒト肺線維芽細胞は、異なるTLR病原体関連分子パターンに対する宿主免疫反応の低下と、IFN刺激遺伝子の転写の減少を示し、したがって、細菌およびウイルス感染に対する反応が損なわれていることを示唆していることを実証している。

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Candidate Role for Toll-like Receptor 3 L412F Polymorphism and Infection in Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis

Aoife N. McElroy , et al.

AJRCCM Vol. 205 (5) 

https://doi.org/10.1164/rccm.202010-3880OC       PubMed: 34985402

https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202010-3880OC

理由：Toll様受容体3 Leu412Phe（TLR3 L412F）多型は細胞の抗ウイルス応答を減弱させ、特発性肺線維症（IPF）の疾患進行の加速と関連しています。IPFの細菌感染や急性増悪（AE）におけるTLR3 L412Fの役割は、これまで報告されていない。

目的 IPFにおけるTLR3 L412FとAE関連死亡の関連を明らかにすること。TLR3 L412Fが肺のマイクロバイオームおよびIPF患者の初代肺線維芽細胞の抗菌性TLR反応に及ぼす影響を明らかにすること。

方法は以下の通り。IPF 患者の L412F 野生型および 412F ヘテロ接合型初代肺線維芽細胞において、ELISA、ウェスタンブロット分析、定量的 PCR を用いて TLR による抗菌および抗ウイルス応答を定量化した。AE-IPF患者の鼻咽頭洗浄液サンプルにおける細菌およびウイルスのクラスタリングを確立するために、階層的ヒートマップ分析を採用した。16S リボソーム RNA 定量 PCR およびパイロシークエンスにより、IPF 肺微生物群に対する TLR3 L412F の影響を明らかにした。

測定方法と主な結果 412F変異型IPF患者におけるAE関連死亡の有意な増加が報告された。412Fヘテロ接合体IPF肺線維芽細胞は、LPS（TLR4）、Pam3CYSK4（TLR1/2）、フラジェリン（TLR5）、FSL-1（TLR6/1）に対する抗菌TLR反応が低下し、生きた緑膿菌感染に対する反応が低下することを確立した。16SリボソームRNA配列決定法を用いて、412Fヘテロ接合体IPF患者は、StreptococcusおよびStaphylococcus属の頻度が増加し、肺マイクロバイオームの調節異常があることを証明した。

結論 本研究により、TLR3 L412FはIPF肺のマイクロバイオームを制御し、細菌のTLRアゴニストや生きた細菌感染に対するIPF肺線維芽細胞の応答を低下させることが明らかとなった。これらの知見は、ウイルスおよび細菌が媒介するAE死におけるTLR3 L412Fの役割の候補を明らかにするものである。