特発性肺線維症:経口ホスホジエステラーゼ4B（PDE4B）阻害剤

FDA、BI 1015550を特発性肺線維症の治療薬としてブレークスルーセラピーに指定

https://www.boehringer-ingelheim.jp/press-release/20220316_01

現在、ニンテダニブとピルフェニドンという2つの抗線維化剤が承認されていますが、これらは線維化の進行を遅らせることはできますが、止めることはできない。ホスホジエステラーゼ4（PDE4）阻害は、抗炎症および抗線維化特性と関連。PDE4Bサブタイプの優先的な阻害は、これらの特性を利用することができ、また非選択的PDE4阻害剤よりも許容できる安全性プロファイルと関連しているので、IPFの治療において有用である可能性がある。

IPFは希少疾患であるため、初期段階の臨床試験で多数の患者を募集することは困難で、本試験では、ベイズ解析を用いて、ニンテダニブの第 2-4 相臨床試験で得られた有益な過去のデータを対照群に取り入れた。

これらの試験のプラセボ群で観察された強制換気量（FVC）の一貫した減少は、IPF治療のための新薬候補の概念実証試験にこの方法が適している。

この多施設共同無作為化二重盲検第 2 相試験では、経口 PDE4B 優先阻害剤17 である BI 1015550 の有効性と安全性を、IPF 患者のバックグラウンドとして、抗線維化剤の非使用または使用に応じて検討。

Trial of a Preferential Phosphodiesterase 4B Inhibitor for Idiopathic Pulmonary Fibrosis

Luca Richeldi, et al. for the 1305-0013 Trial Investigators

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2201737

【背景】

Phosphodiesterase 4（PDE4）阻害は、特発性肺線維症患者に有益と考えられる抗炎症および抗線維化作用と関連している。

【方法】

この第 2 相二重盲検プラセボ対照試験では、特発性肺線維症患者における PDE4B サブタイプの経口優先的阻害剤である BI 1015550 の有効性と安全性を検討した。患者を，BI 1015550 を 18 mg 1 日 2 回投与する群とプラセボを投与する群に 2:1 の割合で無作為に割り付けた．主要評価項目は，12 週間後の強制換気量（FVC）のベースラインからの変化とし，抗線維化剤のバックグラウンドでの非使用と使用によって分けてベイズ法で解析した．

【結果】

合計147名の患者がBI 1015550またはプラセボの投与に無作為に割り付けられた。抗線維化剤をバックグラウンドで使用していない患者において，FVC の変化の中央値は BI 1015550 群で 5.7ml（95% 信頼区間，- 39.1～50.5）， プラセボ群で -81.7ml（95% 信頼区間，- 133.5～44.8）（ 差中央値 88.4ml，95% 信頼区間 29.5～154.2，BI 1015550 がプラセボに対して優れているという確率， 0.998 ）であった．

抗線維化薬の使用が背景にある患者では，FVC の変化の中央値は，BI 1015550 群で 2.7ml（95% 信頼区間，- 32.8～38.2）， プラセボ群で -59.2ml（95% 信頼区間，- 111.8～17.9）（ 中央値，差 62.4ml，95% 信頼区間，6.3 ～ 125.5，BI 1015550 がプラセボに対して優れている確率 0.986 ）とされた．

 

反復測定による混合モデル解析では、ベイズ解析の結果と一致する結果が得られた。最も頻度の高い有害事象は下痢であった。合計 13 名の患者が、有害事象のために BI 1015550 の投与を中止しました。重篤な有害事象や重篤な有害事象を発症した患者の割合は、2 つの試験群で同程度であった。

【結論】

このプラセボ対照試験では、BI 1015550 の単独投与または抗線維化剤のバックグラウンド使用により、特発性肺線維症患者における肺機能の低下が抑制された。(ベーリンガーインゲルハイムの助成)

BI 1015550 の安全性プロファイルは全体的に許容範囲と思われたが、治療中止に至った有害事象はすべて BI 1015550 で治療した患者で報告され、これらの 13 例中、10 例がバックグラウンドで抗線維化療法を受けていた。最も一般的な有害事象は胃腸障害で、このような事象により5人の患者が治療を中止しました。承認されている抗線維化剤との併用は、胃腸の副作用プロファイルに重複があるにもかかわらず、実行可能であると思われますが、より多くの患者集団において、より長い期間、第3相試験でBI 1015550の単剤または併用療法としての安全プロファイルを包括的に特徴付けることが正当化されるだろう。 重篤な有害事象または重度有害事象を示した患者の割合は、BI 1015550群とプラセボ群で同程度でした。前臨床毒性試験において、PDE4阻害剤は血管炎と関連しています。 この試験では、「IPF増悪の疑いおよび血管炎の疑い」として報告された未確認の症例が1件ありました。BI 1015550の第3相試験において、特に注目すべき有害事象として、血管炎を評価することが重要でしょう。

スタンダード薬剤がある場合、なかなか単独治療トライアルは困難。故に、ベイズ解析を用いたということは倫理的。

治療がうまくいってるのに、くじ引きをさせて薬剤変更させるトライアルがあるが、あれってホントに倫理的？倫理委員会が腐ってんじゃないの？