The role of different SIRT1-mediated signaling pathways in toxic injury
The ZIP8/SIRT1 axis regulates alveolar progenitor cell renewal in aging and idiopathic pulmonary fibrosis.
Liang, J., et al. (2022)
The Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI157338.
https://www.jci.org/articles/view/157338
IPF肺と老齢マウスの肺の両方から、特定の亜鉛トランスポーターであるSLC39A8（ZIP8）の欠損を同定した。ZIP8の発現喪失は、AEC2の再生能力の低下と肺線維化の亢進に関連していた。ZIP8によるAEC2前駆細胞の機能制御は、SIRT1に依存していた。外因性亜鉛の補充とSIRT1の活性化により、IPF患者および老齢マウスの肺組織からAEC2の自己再生と分化が促進された。マウスのAEC2におけるZip8を欠損させると、AEC2の更新が損なわれ、ブレオマイシン傷害に対する感受性が上昇し、自然発症の肺線維症が発生した。亜鉛代謝と適切なSIRT1シグナルを回復させる治療戦略は、AEC2前駆細胞の機能を改善し、IPF AEC2における進行中の線維化を緩和する可能性がある8（ZIP8）。さらに、IPF AEC2においてZIP8を欠損させると、前駆細胞の機能が損なわれ、サーチュインSIRT1に依存することが明らかになった。亜鉛を投与すると、ZIP8とSIRT1の発現が増加し、AEC2sの再生能力が促進された。老化モデルマウスを用いて、ブレオマイシン傷害を受けた老齢マウス肺由来のAEC2とIPF AEC2には、同様のゲノム変化と表現型があることを見いだした。老齢マウスの肺のAEC2は、若齢マウスの肺のAEC2に比べてZip8の発現が低下し、再生能力が低下していた。外因性亜鉛はマウスAEC2の再生と分化を促進することができたが、亜鉛処理に対する応答は加齢とともに鈍化することがわかった。さらに遺伝子改変マウスを用いて、成体AEC2コンパートメントで選択的にZIP8を欠失させると、AEC2の回復が損なわれ、老化マウスでは自然線維化が起こり、ブレオマイシン傷害後の肺線維化が増加することを明らかにした。これは、ZIP8、亜鉛代謝、SIRT1がAEC2前駆細胞の再生と肺線維化を制御する役割を果たすことを示す最初の証拠である
肺胞上皮細胞（AEC2）は、肺の前駆細胞として機能している。筆者らはこれまでに、AEC2の再生不全がマウスの肺線維化を進行させ、特発性肺線維症（IPF）の主要な特徴であることを明らかにしてきた。本研究では、IPF肺と老齢マウスの肺の両方から、特定の亜鉛トランスポーターであるSLC39A8（ZIP8）の欠損を同定した。ZIP8の発現喪失は、AEC2の再生能力の低下と肺線維化の亢進に関連していた。ZIP8によるAEC2前駆細胞の機能制御は、SIRT1に依存していた。外因性亜鉛の補充とSIRT1の活性化により、IPF患者および老齢マウスの肺組織からAEC2の自己再生と分化が促進された。マウスのAEC2におけるZip8を欠損させると、AEC2の更新が損なわれ、ブレオマイシン傷害に対する感受性が上昇し、自然発症の肺線維症が発生した。亜鉛代謝と適切なSIRT1シグナルを回復させる治療戦略は、AEC2前駆細胞の機能を改善し、進行中の線維形成を緩和する可能性がある。
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IPFの発症および進行に寄与する特定の加齢関連メカニズムに焦点を当てた研究は少ない。加齢に伴い、複数の代謝異常が発生し代謝の変化と幹細胞の運命の関連付け行われている。
亜鉛は必須元素であり、複数の代謝機能の維持に関与。亜鉛の欠乏が人工呼吸器誘発肺傷害の悪化に関与しているとの報告がある。亜鉛の欠乏は、敗血症の動物モデルにおいて、肺と脾臓の損傷を増加させた。これらのデータは、肺の生物学、特に組織傷害への反応における亜鉛代謝の重要性を示唆している。亜鉛のホメオスタシスは、亜鉛トランスポーター（ZnT）とZrt-, Irt-related proteins（ZIP）という2つの亜鉛トランスポーターファミリーによって、生体膜を介した亜鉛の移動とコンパートメントの維持が制御されている。亜鉛と亜鉛トランスポーターは、腸管上皮のホメオスタシスと前駆機能の維持に重要な役割を果たすことが研究により明らかにされています。亜鉛は、主要な細胞エネルギー代謝経路であるサーチュインシグナルに必要。研究により、サーチュインは幹細胞の維持と分化に関与していることが示されている。肺幹細胞の再生と上皮の修復における亜鉛代謝とサーチュインシグナル伝達の役割は、ほとんど知られていなかった。再生不能なIPF AEC2における主要なシグナル伝達経路の欠損を明らかにする目的で、不偏の単一細胞RNAシーケンス（scRNA-Seq）を用いて、いくつかの代謝経路の調節不全を同定した。IPF AEC2において、亜鉛トランスポーターSLC39A8（ZIP8）のレベルが予想外に大きく低下していることを発見した。さらに、IPF AEC2においてZIP8を欠損させると、前駆細胞の機能が損なわれ、サーチュインSIRT1に依存することが明らかになった。亜鉛を投与すると、ZIP8とSIRT1の発現が増加し、AEC2sの再生能力が促進された。老化モデルマウスを用いて、ブレオマイシン傷害を受けた老齢マウス肺由来のAEC2とIPF AEC2には、同様のゲノム変化と表現型があることを見いだした。老齢マウスの肺のAEC2は、若齢マウスの肺のAEC2に比べてZip8の発現が低下し、再生能力が低下していた。外因性亜鉛はマウスAEC2の再生と分化を促進することができたが、亜鉛処理に対する応答は加齢とともに鈍化することがわかった。さらに遺伝子改変マウスを用いて、成体AEC2コンパートメントで選択的にZIP8を欠失させると、AEC2の回復が損なわれ、老化マウスでは自然線維化が起こり、ブレオマイシン傷害後の肺線維化が増加することを明らかにした。これは、ZIP8、亜鉛代謝、SIRT1がAEC2前駆細胞の再生と肺線維化を制御する役割を果たすことを示す最初の証拠である。
Cedars-SinaiのWomen'sGuildLung Instituteの研究者は、一般的なミネラルである亜鉛が、特発性肺線維症（IPF）として知られる致命的な加齢に伴う状態の患者の肺損傷を逆転させ、生存率を改善する可能性があることを発見しました。
The Journal of ClinicalInvestigationに掲載された彼らの発見は、この病気の患者の治療の展望を変える可能性があり、それは50歳以上の患者に最も頻繁に影響を及ぼします。
「この研究は、ゲームチェンジャーになる可能性があります」と、医学部の議長であり、女性ギルド肺研究所の所長であり、研究の共同主執筆者であるポール・ノーブル医学博士は述べています。「私たちは、IPF関連の肺損傷の根本的な原因と、肺の自己治癒能力を回復させる可能性のある潜在的な治療標的を特定しました。」
特発性肺線維症（IPF）は、米国の100,000人に影響を及ぼしており、原因はわかっていません。線維症と呼ばれる肺の瘢痕化および進行性の呼吸困難につながる状態は治癒せず、ほとんどの患者は診断から3〜5年以内に死亡または肺移植を必要とします。IPFの発生率は年齢とともに劇的に上昇し、女性よりも男性に多く影響を及ぼします。
この研究を通じて、Cedars-Sinaiの研究者は、IPF患者の肺の気嚢を裏打ちする幹細胞が、細胞の成長と損傷した組織の治癒に役割を果たすことが知られている亜鉛を処理する能力を失うことを発見しました。
亜鉛が不足すると、2型肺胞上皮細胞（AEC2）と呼ばれる細胞の再生能力が損なわれます。研究者が実験で追跡した分子経路を介してこの能力を回復させると、IPF関連の肺損傷を逆転させる治療法につながる可能性があります。研究チームはまた、新しい治療法を開発するために使用できる実験用マウスのIPFのモデルを生成しました。
研究者らは、最初に健康な肺とIPF患者の肺からのAEC2を分析しました。彼らは、IPF肺の細胞に、亜鉛を細胞内に引き込む亜鉛トランスポーター8（ZIP8）と呼ばれるタンパク質が欠落していることを発見しました。
オルガノイド（患者の組織から皿の中で成長した臓器の小型化された単純化されたバージョン）を使った実験では、ZIP8タンパク質を欠く細胞が、健康な細胞のように再生してコロニーを形成できないことも観察されました。
「ZIP8トランスポーターを備えたAEC2細胞を持つオルガノイドは、亜鉛を細胞に引き込むことができ、その後、再生してより多くのコロニーを形成することができました」と、医学博士で研究の筆頭著者であるキャロル・リャン医学博士は述べています。 。「ZIP8のない細胞には亜鉛を引き込む方法がなかったので、形成されるコロニーは少なくなりました。このようにして、細胞が亜鉛を使用できるのはZIP8であると判断しました。」
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