喘息患者の尿中メタボロームから、喘息をコントロールするための新たな介入のターゲットとなりうるエネルギー代謝の根本的な違いを特定とのこと、具体的には、カルニチンらしいが・・・
Urinary metabotype of severe asthma evidences decreased carnitine metabolism independent of oral corticosteroid treatment in the U-BIOPRED study,
Stacey N. Reinke et al,
European Respiratory Journal (2021). DOI: 10.1183/13993003.01733-2021
https://erj.ersjournals.com/content/59/6/2101733
【序文】 喘息は、表現型の定義が曖昧な異質な疾患である。重症の喘息患者は、経口コルチコステロイド（OCS）を含む複数の治療を受けていることが多い。治療により、観察される代謝型が変化する可能性があり、疾患の基礎的なメカニズムを調査することは困難である。ここでは、喘息の重症度と投薬との関連で調節された代謝過程を同定することを目的とした。
【方法】 U-BIOPREDの横断的コホートにおいて、健常者（n=100）、軽度から中等度の喘息患者（n=87）、重度の喘息患者（n=418）からベースラインの尿を前向きに収集し、重度の喘息患者（n=305）から12-18ヶ月の縦断的サンプルを収集した。メタボロミクスデータは高分解能質量分析計を用いて取得し、単変量および多変量解析法を用いて分析した。
【結果】 合計90種類の代謝物が同定され、40種類が重症喘息で、23種類がOCS使用で有意に変化した（p<0.05、偽発見率<0.05）。
多変量解析の結果、健常者と軽度から中等度の喘息患者で観察された metabotypeは、重度の喘息患者の metabotypeと有意に異なる（p=2.6×10-20）。OCS治療喘息患者は非治療の患者と有意に異なる（p=9.5×10-4）。
metabotypeは経時的に安定であることが示された。
カルニチンレベルは、重症喘息において、OCSに独立した、最も強い減少を示した。
喀痰・気道ブラッシングにおいて、カルニチン値減少は、脂肪酸代謝のpathway enrichment scoreの減少、 carnitine transporter SLC22A5の発現減少を介し、ミトコンドリア機能障害と相関した。
代謝物量の階層的クラスター分析（HCA）。HCA は多変量 Spearman 相関距離法と Ward のグループ連結法を用いて行った。黒文字：一変量解析でも多変量解析でも有意でない代謝物、赤文字：一変量解析および/または多変量解析で有意な代謝物。*b) 結果として得られたクラスタの対数変換およびzスケールデータの平均値（95％CI）を臨床群に対してプロットしたもの。HC：健康な対照群、MMA：軽度から中等度の喘息、SAns：重度の喘息非喫煙者、SAs：重度の喘息元喫煙者、L：縦断的データ。
【結論】 これは、喘息における疾患とOCSに関連した代謝の違いを明らかにした最初の大規模研究である。観察された代謝型に異なる治療法が広く関連していることから、治療および代謝に特異的な潜在的調節効果を評価する必要性があることが示された。カルニチン代謝の変化は、OCS治療に依存しない潜在的な治療標的であり、重症喘息におけるミトコンドリア機能不全の役割を強調するものである。
質量分析に基づく血液と尿のメタボロミクスにより、成人喘息と小児喘息の両方に関連する分子シグネチャーが同定されています。メタボロミクスにより、アスピリン増悪性呼吸器疾患、疾患の重症度、気管支拡張薬反応、肺機能、増悪、副腎皮質ホルモン耐性に関連する代謝シグネチャーを検出されている。OCSなどの全身治療および疾患の重症度が尿中メタボロームに反映されると仮定。
重症喘息患者の尿中代謝型は、少なくとも12-18カ月にわたって時間的に安定していることが確認されたが、代謝型は一般的な治療法に対して感受性があった。
カルニチンのクラスターCは、重症喘息と関連して最も大きな変化を示し、治療によって影響を受けない唯一の代謝物クラスターであった。喀痰と気管支ブラッシングの両方で得られた所見は、観察されたカルニチン代謝の全身的な調節障害を裏付けるものであった。重症喘息患者における脂肪酸代謝、β酸化（喀痰中）、カルニチントランスポーターSLC22A5レベルの低下は、喘息におけるカルニチンおよび中枢性エネルギー代謝異常の関与をさらに示唆するものであった。SLC22A5の一塩基多型は、喘息リスクに影響することが以前に報告されておりrs2522051が、SLC22A5発現を減少させながら喘息リスクを増加させる、以前の研究と一致するSLC22A5発現量形質座位であると同定された。検出力が限られているため、導き出された結論には注意が必要であるが、これらの知見は、重度の喘息で観察されるカルニチン調節障害に遺伝的要素があることを示唆し、遺伝的決定要因と全身のカルニチンレベルとの関連を支持するものであった。
カルニチンは小さな水溶性分子で、脂肪酸をミトコンドリアマトリックスに輸送してβ酸化する一方で、短鎖アシルカルニチン（主にアセチルカルニチン）は有機酸をミトコンドリアおよびペルオキシソームから輸送するなど、重要な生理的役割を担っている。カルニチンはβ酸化における役割を超えて、フリーラジカルスカベンジャーとしても作用し 、酸化ストレス誘発性アポトーシスを減少させることができる 。カルニチンの欠乏は、病的な症状を引き起こすことが報告されている。例えば、カルニチンレベルの低下は、ミトコンドリアの遊離コエンザイムA（CoA）の減少とアシル-CoAの増加を併発し、肺気腫の進行と関連している。また、小児喘息増悪時および増悪後の全身カルニチン減少を示す研究 や、モルモットのアレルギー性喘息モデルで血漿レベルが減少などの報告があります。循環カルニチンレベルの性差は以前から確立されており、女性では構成的レベルが低いことが知られている。このパターンも観察されたが、重症喘息に関連する減少の大きさは男女とも同様であった。女性におけるカルニチンレベルの低下は性ホルモンと関連しており、閉経後のホルモン補充療法の使用により循環カルニチンレベルがさらに低下することが示されており、女性ホルモンと肺疾患の間の既知の関連にカルニチン代謝が関与している可能性を示唆している。カルニチン代謝が実用的な治療標的である可能性を示唆している。例えば、実験的なアレルギー性喘息モデルでは、抗IL-4モノクローナル抗体によって回復するミトコンドリア機能変化が見られる。逆に、ミトコンドリアでのβ酸化の律速酵素であるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1を阻害するためにエトモキシルを使用すると、脂肪酸代謝が減少し、多発性硬化症のマウスモデルでIL-4の発現が増強された。カルニチンの補給は、いくつかの疾患において有益な効果を示し 、無作為化対照試験においてC反応性タンパク質、IL-6、腫瘍壊死因子-αの減少およびスーパーオキシドジスムターゼの増加が報告されている 。カルニチンの補給は、豚の膵臓エラスターゼ誘発性肺気腫の発症を減衰させた。この研究は、喘息におけるカルニチンおよび中枢エネルギー生化学の重要性を強調しており、特に、これらのプロセスがOCS治療に非反応であることを考えると、その重要性は明らかである。中枢エネルギー代謝は、解糖およびペントースリン酸経路が炎症性反応を促進し、β酸化、および酸化的リン酸化が抗炎症性反応を促進することから、免疫細胞の活性化を駆動することが知られている。代謝反応のシフトの決定的な原因は、特に観察されたミトコンドリア機能の変化が、喘息における慢性組織低酸素症の結果であるか、ミトコンドリアのレベルでの機能不全であるかについては、依然として不明である。喘息においてカルニチンが果たす病因的な役割について、決定的なメカニズム上の洞察はないため、喘息におけるカルニチン補給の潜在的な治療効果と同様に、これを解明するための今後の研究が必要である。
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