Positive Phase 3 Results for Novel Schizophrenia Drug (medscape.com)
ムスカリン受容体作動薬と抗コリン剤を組み合わせた治験薬xanomeline-trospium（KarXT、Karuna Therapeutics社）は、成人の統合失調症患者において精神病症状の改善に役立ち、体重増加や鎮静を伴わないことが、新しい研究により明らかに
EMERGENT-2試験（第3相試験）の主要評価項目であるPANSS（Positive and Negative Syndrome Scale）スコアは、本薬投与群ではプラセボ投与群と比較してベースラインから有意に減少がみられた。
この結果は、「新規かつユニークな作用機序を持つKarXTが、世界中で2100万人の統合失調症患者の治療成功のあり方を再定義し、これらの患者のために50年以上ぶりに新しいクラスの医薬品を生み出す可能性を強調しています」と、カルナ・セラピューティクス社のCEO、社長兼会長であるスティーブ・ポール医学博士はプレスリリースで述べています。
主要評価項目を達成：同社は、統合失調症患者の約20〜33％は従来の治療法に反応しないと述べている。その多くは、現行の抗精神病薬による生涯にわたる治療にもかかわらず、機能的状態やQOL（生活の質）が低下しています。
KarXTは、現在の治療法とは異なり、ドーパミン作動性経路やセロトニン作動性経路に依存するものではなく、ムスカリン作動薬であるxanomelineとムスカリン拮抗薬であるtrospiumからなり、中枢神経系のムスカリン受容体を優先的に刺激するよう設計されています。
先行報告
Medscape Medical Newsが当時報じたように、約200名の統合失調症患者を対象とした第2相試験の結果が、昨年New England Journal of Medicine誌に掲載されました。その結果、xanomeline-trospiumを投与された患者さんは、プラセボを投与された患者さんに比べて、精神病症状の軽減が有意に大きいことが示されました。
Xanomeline–Trospium for Schizophrenia
N. Engl. J. Med. February 25, 2021
DOI: 10.1056/NEJMdo005976
今回の第3相EMERGENT-2試験では、精神分裂病と診断され、精神病の症状を有する18〜65歳の成人252名が対象となりました。患者は、1日2回、xanomeline-trospiumのフレキシブル用量またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられました。
主要評価項目は、5週目におけるPANSS総スコアのベースラインからの変化としました。その結果、プラセボ群に比べ、実薬群ではPANSS総スコアが9.6ポイント低下し、統計的に有意かつ臨床的に意義のある結果が得られた（それぞれ-21.2 vs -11.6; P < .0001; Cohenのd効果量、0.61）。さらに、PANSS総合得点で評価した統合失調症の症状が、2週目から早期かつ持続的に有意に減少しました。この減少は、試験のすべてのタイムポイントにおいて維持されました。
安全性プロファイル
本薬は、主要な副次的評価項目も満たしました。積極的治療群では、幻覚や妄想などの統合失調症の陽性症状と、生活を楽しむことができない、他人から離れるなどの陰性症状の両方において、PANSSサブスケールで有意な減少が認められました。
全体として、本薬剤の忍容性は良好でした。xanomeline-trospiumとプラセボの治療上緊急の有害事象（TEAE）発生率は、それぞれ75％ vs 58％でした。主な有害事象は、便秘、消化不良、悪心、嘔吐、頭痛、血圧上昇、めまい、胃食道逆流症、腹部不快感、下痢などで、いずれも重症度は軽度から中等度でした。また、先行試験と同様に、心拍数の増加が積極的な治療に関連し、今回の試験終了までにその大きさは減少しました。自殺念慮、統合失調症症状の悪化、虫垂炎などの重篤な有害事象の発生率（各群2%）と同様に、有害事象による投薬中止率はxanomeline-trospium（7%）とプラセボ（6%）でほぼ同じでした。また、体重増加、鎮静、運動障害など、現在の治療で一般的に問題となる有害事象は認められませんでした。
2023年半ばにKarXTの新薬承認申請を米国食品医薬品局（FDA）に提出する予定。また、統合失調症以外にも、アルツハイマー病など他の精神・神経疾患の治療薬として開発を進めている
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