体重増加気味の成人：運動は脳とくに辺縁系のインスリン感受性保護的に働く

Exercise restores brain insulin sensitivity in sedentary adults who are overweight and obese. 

Kullmann, S., et al. (2022) 

JCI Insight. doi.org/10.1172/jci.insight.161498.

https://insight.jci.org/articles/view/161498

被験者：BMI　27.5〜45.5の21〜59歳の女性14名と男性7名。

8週間のモニター付き持久力トレーニングの前後で、機能的磁気共鳴画像法（MRI）を用いて、脳内のインスリン感受性測定

運動プログラムにより、脳内のインスリン作用が健康体重の人と同レベルまで改善。

運動介入により、特に空腹感や満腹感の感知、意欲や報酬、感情と運動行動の相互作用に関与する脳領域のインスリン刺激活性が向上

脳のインスリン感受性が改善されると、代謝に良い影響を与え、空腹感が減少し、不健康な内臓脂肪が減少

(A）運動介入前から介入後にかけて脳血流が増加した被殻のクラスターを示す画像。カラーマップはT値に対応する（P < 0.001表示補正なし）。(B-D）箱ひげ図は、インスリン点鼻前と後の右被殻の絶対脳血流の変化を示す（ΔCBF＝fMRI-2-fMRI-1）。(B）過体重および肥満者（n = 18、PFWE < 0.05）における8週間の運動介入前後。CとDは、比較群となる既発表のデータセットに基づく。運動介入を行わない8週間の前後、プラセボ経口摂取後（n = 19）（50）（C）、および健康体重（n = 17）および過体重/肥満（n = 17）の個人における1時点の断面図（13）（D）。プロット中，枠は第1，第3四分位値（25，75パーセンタイル），枠内の線は中央値，上下のひげは1.5×四分位範囲を示す。CBF、脳血流。*pfwe < 0.05 svc.

(A）画像は、運動介入前から介入後にかけて、デフォルトモードネットワークの前内側前頭前野（黄色の領域）への機能的結合が増加した右海馬のクラスター（青色）（PFWE < 0.05 SVC）。赤から黄色のカラーマップは、fMRI-1における群平均のデフォルトモードネットワークに対応する（t検定、PFWE < 0.05）。(B）箱ひげ図は、8週間の運動介入前後の右海馬と内側前頭前野の機能的結合性の変化（fMRI-2 - fMRI-1）を示す（n = 21; PFWE < 0.05）。(C）8週間の運動介入後の脳内インスリン作用の変化と認知機能との関連。y軸は運動介入前から介入後までのインスリン作用の変化（ΔFCpost-8week-ΔFCpre）、x軸はTMT B scoreを秒単位で表示したもの。

(A）y軸は、運動介入前から運動介入後までのインスリン経鼻剤に対する右被蓋血流量の変化（ΔCBFpost-8-week - ΔCBFpre）を表示する。x軸は、インスリン経鼻投与に対する空腹感評価の変化（ΔVASpost-8-week - ΔVASpre）を示す。(B）8週間の運動介入前と運動介入後における内臓脂肪組織のfold変化。(C）骨格筋線維の最大結合骨格筋ミトコンドリア呼吸の8週間の運動介入前から介入後までのfold変化。CBF, 脳血流; VAS, 視覚的アナログスケール。

脳以外では、骨格筋のミトコンドリア呼吸の増加と運動トレーニングに応じた脳のインスリン感受性の回復の間に有意な相関があることが示された。骨格筋のミトコンドリア呼吸が最も改善した人は、CBFで測定した線条体のインスリン作用が最も顕著に増加することがわかった。骨格筋のエネルギー代謝に対する運動効果は、脳に依存する複雑なプロセスの出発点であり、結果として全身の代謝が改善される可能性があることまで示唆された。つまり、線条体のインスリン応答性の向上は、骨格筋のミトコンドリア機能と空腹感や体脂肪分布の変化の間の重要なメディエーターとして機能する。骨格筋のミトコンドリア呼吸の増大は、ヒトにおける運動トレーニングの効果として繰り返し報告されている(60)。最近のネズミのデータでは、脳で運動後にミトコンドリア機能が改善することが示されている。これには、脳内インスリン作用の増強が伴っていた（61）。骨格筋のミトコンドリア呼吸の改善は、脳のミトコンドリア機能に対する運動効果を反映しており、脳のATP産生の増強が脳のインスリン感受性の回復に寄与していると推測される。さらに、

鍛えられた骨格筋からはペプチドなどの運動因子が放出され、運動効果が脳に伝達される可能性がある(62)。骨格筋の運動から脳のインスリン感受性に至る個々のステップのメカニズムや、末梢代謝や行動への影響を明らかにするためには、さらなる検討が必要である。また、最近の知見では、運動後に全身のインスリン感受性が著しく改善する人と、ほとんど改善しない人がいる(48, 49)と言われている。今後の研究において、運動への反応に対する脳の寄与を調査する根拠となる。また、運動による脳のインスリン作用への有益な効果はどの程度持続するのか、座りっぱなしの生活を再開した後に脳がインスリン抵抗性の状態に戻ってしまうのかについても、今後の研究にとって重要な未解決の問題である。さらに、我々は、視床下部のインスリン作用の変化を確認することなく、中脳辺縁系における脳のインスリン応答性の選択的な改善を確認した。これは、運動が特にドーパミン作動性（47、55）および海馬の機能を調節することが以前に報告されているので、介入の種類に起因する可能性がある（56）。減量や低カロリー食が脳のインスリン反応性を同等に改善するかどうかは、現在のところ不明である。この複雑な過程をより詳細に理解することは、脳の健康と代謝に最適な利益をもたらす包括的な介入プログラムの設計の指針となる。