ケトン食:急性炎症反応に有害だが、病原体除去には有益

ポートランド州立大学の研究者による新しい研究は、飽和脂肪のみを多く含む食事を食べると、マウスの免疫系を再プログラムし、感染と戦うことができるが、敗血症を含む全身性炎症状態の影響を受けやすくなるということを報告。ケトジェニックまたは「ケト」ダイエットは、減量やてんかん発作の制御に使用される人気のある高脂肪ダイエットです。この研究は、マウスが飽和脂肪を多く含むケトン食療法を食べると、免疫系に大きな影響を与える可能性があることを示している。炎症性サイトカインの存在は、パルミチン酸が炎症を引き起こすことによって免疫系に影響を与えている可能性があることを示唆していましたが、それよりも複雑で興味深い。オリーブオイルを含む多くの植物ベースの油に含まれる多価不飽和脂肪であるオレイン酸は、細胞内でストレス応答を開始し、敗血症を引き起こす過炎症反応に関与する可能性のある脂肪物質であるセラミドの合成をブロックする可能性がある。

解説：https://medicalxpress.com/news/2022-11-diet-high-saturated-fat-reprogram.html

Enriched dietary saturated fatty acids induce trained immunity via ceramide production that enhances severity of endotoxemia and clearance of infection

Amy L Seufert, et al.　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

https://elifesciences.org/articles/76744　Oct 20, 2022　 https://doi.org/10.7554/eLife.76744

trained immunityとは、一次的な微生物または無菌刺激によって誘導される自然免疫記憶反応で、単球やマクロファージを二次的な病原性暴露に対して感作し、感染や炎症疾患に対する宿主応答を再プログラミングする。食餌性脂肪酸などの栄養成分は炎症刺激として働くことができるが、自然免疫記憶の文脈で一次刺激として働くことができるかどうかは不明である。

飽和脂肪酸（SFA）のみを濃縮した飼料（ケトジェニックダイエット：KD）を与えたマウスでは、食事によるマイクロバイオームや血糖の調節とは無関係に、全身性リポ多糖（LPS）に対する炎症反応が亢進し、死亡率が上昇することを見いだした。

KDが造血幹細胞（HSC）コンパートメントの組成を媒介し、KDを与えたマウスの骨髄由来のマクロファージは、ベースラインの炎症に変化はなかったが、二次炎症チャレンジに対する反応が亢進していることを見出した。リピドミクスにより、KDマウス血清中の遊離パルミチン酸（PA）およびPA関連脂質の増加が確認された。

生理的に適切な濃度のパルミチン酸で前処理すると、マクロファージが再プログラムされ、LPSによる二次的なチャレンジに対して高炎症性応答を引き起こすことを見出した。この反応はセラミドの合成に依存し、セラミド合成酵素阻害剤で処理すると可逆的であることがわかった。In vivoでは、全身性LPSに対する急性炎症反応の間、全身性PAが炎症と死亡率を増加させ、この表現型はPA曝露後7日間まで可逆的でないことを見いだした。

PA処理はエンドトキシン血症の結果には有害であるが、PA曝露はRag1-/-マウスのCandida albicansのクリアランスを促進することを見いだした。さらに、細胞内セラミドを減少させる一価不飽和脂肪酸であるオレイン酸（OA）が、LPSで処理したマクロファージで示されたPA誘導性の高炎症反応を逆転させ、LPSエンドトキシン刺激の重症度と死亡率を減少させることを示し、SFA依存性の生体内での内毒素血症の重症化抑制の可塑性を強調した。

これらの結果は、食餌性SFA、特にPAが、急性炎症反応時には有害であるが、病原体の除去には有益な長寿命の自然免疫記憶の誘導に関与していることを示す初めてのデータである。