新しいクラスの降圧剤:アルドステロン合成選択的阻害剤 Baxdrostat

Selective inhibition of aldosterone synthase、抵抗性高血圧の治療薬として長い間待ち望まれていた新しいクラスの薬剤を開発し、試験に成功した最初の例

このような薬の開発には、薬の標的であるアルドステロンを作る酵素と、必須ステロイドホルモンであるコルチゾールを作る別の酵素を一致させることが障害となっていた

Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension

Mason W. Freeman, M.D.,et al. for the BrigHTN Investigators

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2213169

背景 アルドステロン合成酵素はアルドステロンの合成を制御しており、数十年にわたり高血圧治療の薬理学的標的となっている。コルチゾール合成はアルドステロン合成酵素と 93％の配列類似性を持つ別の酵素によって触媒されるため、アルドステロン合成酵素の選択的 阻害が不可欠であるが、その達成は困難である。前臨床試験および第1相試験において、バクストロスタットは100：1の酵素阻害選択性を示し、バクストロスタットはいくつかの用量で血漿アルドステロン濃度を低下させるが、コルチゾール濃度は低下させない。

方法 この多施設共同プラセボ対照試験では、血圧130/80mmHg以上の治療抵抗性高血圧症で、利尿剤を含む少なくとも3種類の降圧剤の安定投与を受けている患者を、バクストロスタット（0.5mg、1mg、2mg）1日1回12週間投与またはプラセボ投与に無作為に割り付けた。主要評価項目は、プラセボ群と比較した各バクスドロスタット群のベースラインから12週目までの収縮期血圧の変化であった。

結果 合計248名の患者が試験を完了した。 

収縮期血圧の用量依存的な変化は、2mg群、1mg群、0.5mg群、プラセボ群でそれぞれ-20.3mmHg、-17.5mmHg、-12.1mmHg、-9.4mmHgが観察された。 

2-mg群とプラセボ群の収縮期血圧の変化の差は-11.0mmHg（95％信頼区間［CI］、-16.4～-5.5；P＜0.001）、1-mg群とプラセボ群のこの変化の差は-8.1mmHg（95％CI、-13.5～-2.8；P＜0.003） 

試験中に死亡はなく，治験責任医師によりバクストロスタットに起因するとされた重篤な有害事象はなく，副腎皮質機能不全の例もなかった． 

バクスドロスタットに関連した6.0mmol/L以上のカリウム値の上昇が2人の患者で発生したが、これらの上昇は、薬剤の中止と再投与の後に再発することはなかった。

結論 バクストロスタットを投与された治療抵抗性高血圧患者は、用量に関連した血圧の減少を示した。 (Funded by CinCor Pharma; BrigHTN ClinicalTrials.gov number, NCT04519658. opens in new tab.)