オミクロン BQ.1.1の特性

抗ウィルス薬がBQ.1.1. とXBBに対しても有効というのが最近報告されている

Efficacy of Antiviral Agents against Omicron Subvariants BQ.1.1 and XBB

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2214302

Characterization of SARS-CoV-2 Omicron BQ.1.1

日本からの報告：未査読文献

著者らは、ハムスターモデルでBA.2.75およびBA.5サブバリアントの病原性がBA.2サブバリアントと比較して増加したことを報告し、サブバリアントが固有の病原性を高めるために進化したことを示唆

Convergent Evolution of the SARS-CoV-2 Omicron Subvariants Leading to the Emergence of BQ.1.1 Variant. 

Ito J, Suzuki R, Uriu K, et al. (2022). bioRxiv. doi: 10.1101/2022.12.05.519085 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.12.05.519085v1

2022年後半、SARS-CoV-2 Omicron亜種は高度に多様化したが、一部の系統はスパイクタンパク質の重要な5残基のアミノ酸置換を収束的に獲得している。ここでは、Omicron亜種の収束的進化を支える進化の法則と、最新の系統の1つであるBQ.1.1の特性を明らかにした。系統解析と流行ダイナミクス解析の結果、Omicron亜種は収束的な置換を獲得することで、独立してウイルス体力を向上させたことが示唆された。特に、5つの収束的置換をすべて持つBQ.1.1は、調査したウイルスの中で最も高い体力を示している。中和試験の結果，BQ.1.1はBA.5よりもBA.2/5感染血清に対してより強い抵抗性を示すことがわかった．BQ.1.1スパイクはBA.5スパイクに比べ，ヒトACE2受容体への結合親和性が高く，発火性も高いことがわかった．しかし，ハムスターにおけるBQ.1.1の病原性は，BA.5と同等かそれ以下であった．マルチスケールでの調査により、オミクロン亜種の進化の軌跡を知ることができました。

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本研究では、SARS-CoV-2 Omicron系統の収束的進化の基盤となる進化的特徴を探った。まず、Omicron亜種の系統樹を作成し、収束的な置換が起こった場所を特定した。その結果、BA.2系統ではL452残基が最も高い置換頻度を示した。さらに、BA.1/2よりも新しい系統で、置換イベントの頻度が比較的高かった。

次に著者らは、スパイクの置換とウイルスの流行ダイナミクスとの関係をモデル化し、置換がウイルスの適性に与える影響を評価した。彼らは、2022年3月1日から2022年10月15日の間に収集された30万以上のOmicron配列のデータセットを分析し、254のスパイクハプロタイプを含むことを明らかにした。5つの収束的な置換は、有効繁殖数（Re）に正の影響を与えた。

さらに、BQ.1.1亜種に対応するスパイクハプロタイプが最も高いReを有していた。さらに、BA.5の多様化の過程で、複数のオミクロン系統でウイルスの適応度が独立して上昇していることが示唆された。また、BQ.1.1はK444T、N460K、R346Tの置換を順次獲得することにより、そのviral fitness体力を増加させていることが示唆された。

SARS-CoV-2 オミクロン BQ.1.1 の免疫抵抗性を疑似ウイルスで調べたところ、BA.5 と BQ.1.1 はオミクロン BA.2 突破感染血清に対して顕著な中和抵抗性を示すことが確認された。特に、BQ.1.1はBA.5と比較して2.7倍も破過感染血清に対して抵抗性を示した。同様に、BQ.1.1はBA.5感染血清に対して、BA.5の5.6倍の耐性を示した。BA.2、BA.2.75、BA.5に感染したハムスターの血清は、感染した変異体に対して高い抗ウイルス活性を示したが、他の変異体に対しては交差反応性を欠くことが判明した。BQ.1.1スパイクの受容体結合ドメイン（RBD）とヒトangiotensin-converting enzyme 2（hACE2）の解離定数はBA.5スパイクのRBDより著しく小さく、BA.5スパイクよりhACE2への親和性が高いことがYSD（Yast Surface Display）で示された．

BQ.1.1スパイクのN460KとR346Tの置換が結合親和性の有意な上昇に関与していることが示唆された。さらに、BQ.1.1株はBA.2株やBA.5株よりも高い感染性を示した。BQ.1.1スパイクのR346TおよびN460Kの置換が感染力の上昇に寄与していることが示唆された。シリアンハムスターにDelta，BA.5，BQ.1.1の臨床分離株を感染させた．

ハムスターの肺機能は，全呼気時間に対する呼気ピーク流量までの時間の比（Rpef）および強化休止時間（Penh）に基づいて決定した．Deltaの感染はBA.5の感染よりもこれらのパラメータに大きな変化をもたらし，DeltaがBA.5よりも病原性が高いことが示唆された．BQ.1.1感染ハムスターの気道抵抗指標（PenH又はRL）は，BA.5感染個体よりもそれぞれ有意に高く，低くなっていた．このことから，BQ.1.1の病原性はBA.5と同程度かそれ以下であることがわかった．BA.5感染ハムスターの肺におけるウイルスRNA量は，DeltaまたはOmicron BQ.1.1感染ハムスターのそれと同程度であった．

最後に，SARS-CoV-2 Omicron BQ.1.1の内在性病原性について，感染ハムスターの右肺を分析し，5つの病理組織学的特徴／パラメータ-1）気管支炎／気管支炎，2）鬱血性浮腫を伴う出血，3）肺胞損傷，4）II型肺球の過形成，5）過形成領域-でスコアリングを行い検証した．Delta感染ハムスターは，BA.5感染動物に比べ，病理組織学的累積スコアが有意に高値であった．一方，BQ.1.1感染動物では，気管支炎/気管支の増強とII型肺細胞の増加が認められたが，BA.5感染とBQ.1.1感染ではaggregate score累積スコアは同等であった．

結論

要約すると、著者らはサブオミクロンバリアントの収束進化を明らかにし、ウイルスのスパイクタンパク質の5つの部位で頻繁に置換が起こり、ウイルスの体力とReを向上させていることを強調した。SARS-CoV-2 オミクロンBQ.1.1は、5つの置換基をすべて持ち、最も高いReを示した。また、BQ.1.1亜種はBA.2やBA.5の画期的感染血清による中和に強く、hACE2への高い結合親和性とBA.5より高い発育促進性を示した。

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