ACS後：抗血小板治療に経口抗凝固薬上乗せ ・・・ 出血リスク劇的増加 、血栓イベント軽減効果はさほどない オフセット判断可能か？

“経口抗凝固薬rivaroxabanと抗血小板療法の併用はACS患者の心血管イベント2次予防に有効”などと第84回米国心臓協会・学術会議（AHA2011）で報告されていたが、以下のシステマティック・レビュー＆メタアナリシスをみるとちょっと違和感。

Use of New-Generation Oral Anticoagulant Agents in Patients Receiving Antiplatelet Therapy After an Acute Coronary Syndrome:  Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials  
András Komócsi, et. al.
Arch Intern Med. Published online September 24, 2012. doi:10.1001/archinternmed.2012.4026

【背景】  dual antiplatelet therapyに関わらず、急性冠症候群（ACS)後も血栓症イベントリスクが問題になる。経口activated Xa antagonist (anti-Xa)（e.g. エドキサバン（リクシアナ）、リバーロキサバン（イグザレルト）など）と、direct thrombin inhibitor（ダビガトラン（プラザキサ）など）がこの状況で検討されている。
ACS後の抗血小板患者でのプラシーボ比較との新規あるいはすべての抗凝固剤の有効性安全性比較評価。


【方法】  Electronic database（ACS後の抗血小板療法を受けた患者での、抗Xaあるいは直接トロンビン阻害剤の効果評価前向きプラシーボ対照化臨床トライアルで検索された）ステント血栓を、包括死亡率、重大虚血性イベント組み合わせを含む有効性測定を安全性エンドポイントとする。ネットの臨床的ベネフィットは、虚血性イベント・重大出血イベントの組み合わせ合計


【結果】  2000年1月1日から2011年12月31日まで、研究クライテリアに合致した、31286名の患者を含む7つの前向きランダム化プラシーボ対照化臨床トライアル同定
プールした結果分析に基づき、ACS後の抗血小板治療に、新世代抗凝固薬を使用することで、重大出血イベントの劇的増加と相関　(オッズ比, 3.03; 95% CI, 2.20-4.16; P ＜ .001)
ステント血栓・複合虚血イベントリスク減少は、有意であるが、効果としては中等度で、包括的死亡率への有意な影響認めなかった。
ネットの臨床的ベネフィットに対し、新世代抗凝固剤治療はプラシーボを上回るアドバンテージ認めず　(オッズ比, 0.98; 95% CI, 0.90-1.06; P = .57).

【結論】  ACS後の抗血小板剤投与患者に対し、抗Xaもしくは直接トロンビン凝固阻害剤使用をくわえることは重大出血性イベントを劇的に増加させる。オフセットとしての虚血性イベントへのベネフィットがあるかもしれない。

JACCのState of the art（ J Am Coll Cardiol. 2012;59(16):1413-1425. doi:10.1016/j.jacc.2012.02.008　）に、dual抗血小板治療トライアル、 RE-DEEM、ATLAS、APPRAISE、RUBY-1のまとめが書かれている

米国甲状腺学会：成人甲状腺機能低下臨床ガイドライン

Clinical Practice Guidelines for Hypothyroidism in Adults: Co-sponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association
http://online.liebertpub.com/doi/pdfplus/10.1089/thy.2012.0205


Medscapeの要約
http://www.medscape.com/viewarticle/771001

Of particular note for primary care clinicians:

• 臨床医は、以下の甲状腺機能低下症例の場合、専門医への受診助言しなければならない
• 新生児・小児患者の甲状腺機能低下例
• 妊娠・妊娠予定
• 心疾患患者
• 副腎・下垂体疾患などの他内分泌疾患合併
• “euthyroid state”導入・維持困難例
• 甲状腺腫、結節性、甲状腺構造変化有る場合
• 甲状腺機能異常集積
• TSHが甲状腺機能低下スクリーニングの初期ベスト法だが、臨床医は、入院患者評価あるいは、中枢性甲状腺機能異常を疑う場合の評価では不充分という認識が必要。
• 甲状腺機能低下症標準治療は、レボサイロキシン（チラージンS）による個別テーラー化である；　“甲状腺補助”・“甲状腺の健康促進”などといったOTC製品の臨床的評価を指示するデータはない
• レボサイロキシンとlevotriiodothyronineの併用は、乾燥甲状腺を含め、妊娠中、妊娠予定女性では使用すべきではない
• 高齢者の軽度TSH増加は正常加齢現象であり、甲状腺機能低下を必ずしも意味しない。

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高齢者のところ・・・

 AITD (i.e. Hashimoto’s thyroiditis, chronic autoimmune thyroiditis)の血清学的証拠のない対象者で、８０歳を越える高齢者の場合、TSH＞3.0 mIU/L超過例は多く、2.5-4.5は23.9％、4.5超過は12％。極軽度TSH増加は必ずしも、 subclinical thyroid dysfunctionを意味せず、むしろ加齢にともなう正常な減少であり、特定の対象者への正常参照値変更が考慮されている。

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ビタミンB12と同様に、TSH高値を認知症と結びつける主張を聞くことがあるが、潜在性甲状腺機能低下症過剰診断・過剰治療につながるリスク可能性がある。高齢者への補充療法には心血管リスクが高まるため、、高齢者のTSHの意義付け、注意が必要だろう。

eGFR評価前提： メトホルミンは他経口血糖降下剤に比べさほど有害性リスク高くない

eGFR確認後、処方するのは当然として、 日本では、メトホルミンに対し、リスクが過大に心配されてる。

 糖尿病専門医委員会，ビグアナイド薬の適正使用に関する勧告
 http://www.jds.or.jp/jds_or_jp0/uploads/photos/830.pdf


メトホルミンが他の薬剤に比べてホントに有害なのだろうか？

メトホルミンは、他経口血糖降下剤に比べさほど有害性リスク増加認めず、インスリンの方が明らかにリスクが高いという報告。

Diabetes and endocrinology

Effectiveness and safety of metformin in 51 675 patients with type 2 diabetes and different levels of renal function: a cohort study from the Swedish National Diabetes Register
BMJ Open 2012;2:e001076 doi:10.1136/bmjopen-2012-001076

スウェーデンの病院外来・プライマリケア施設での調査

経口血糖降下剤もしくはインスリン投与2型糖尿病・51675名男女（Swedish National Diabetes Register）

主要アウトカム測定：各治療レジメンに伴う、心血管疾患、全原因死亡率、アシドーシス/重度感染リスクで、全患者、eGFR間隔毎の推定

propensity score補正後、

単剤治療メトホルミンに比較した場合、メトホルミン外のすべての経口血糖降下剤 (OHAs)の 致死性/非致死性CVDハザード比は、 1.02 (95% CI 0.93 ～ 1.12)、全原因死亡率ハザード比は 1.13 (1.01～1.27)。

一方、インスリン単剤では、　1.18 (1.07～1.29) 、1.34 (1.19 ～ 1.50)

 eGFR 45–60 ml/min/1.73 m2の場合、他治療法と比較して、メトホルミンは、アシドーシス/重度感染リスク減少を示した（補正ハザード比　 0.85, 95% CI 0.74～0.97)、全原因死亡リスク (HR 0.87, 95% CI 0.77～0.99)

eGFR  30–45 ml/min/1.73 m2.で、全原因死亡率、アシドーシス/重度感染、CVDでリスク増加認めず

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厚労省のジェネリックでの言い分、「主成分同じなら同じ効果」のはずなのに、「メトグルコ」なる薬剤をピカ新扱いにしている厚労省の矛盾。「メトグルコ」を後発 と勘違いされ、高齢者に、メトホルミン・ジェネリックが手渡しされそうになった事例もある。


糖尿病学会は東大のあの方が牛耳ってから変なことが多い・・・

HPR２０１２ ： ヨーグルト、クランベリー降圧作用

HPR２０１２
http://my.americanheart.org/professional/Sessions/HBPR/HBPR_UCM_316905_SubHomePage.jsp




Wang H, et al "Yogurt consumption, blood pressure, and incident hypertension: A longitudinal study in the Framingham Heart Study" HBPR 2012; Abstract 188.

解説：　http://www.medpagetoday.com/Cardiology/Hypertension/34859

Framingham Heart Study Offspring Cohortからの報告

2197名の成人、　４４％が月1回はヨーグルト摂取
14年間フォローアップ、高血圧発症　913名
ヨーグルトの全カロリーへの影響は最大で2％程度
ヨーグルト非摂取に比べ、人口動態・ライフスタイル補正・コレステロール低下治療補正高血圧発症オッズ比は0.69（0.54-0.87）
収縮期血圧は非摂取者に比べ0.19ｍｍHg低下

Novotny JA, et al "Low calorie cranberry juice lowers blood pressure in healthy adults" HBPR 2012; Abstract 299.

解説：　http://www.medpagetoday.com/Cardiology/Hypertension/34886

 56名健康正常血圧成人（平均51歳、BMI28.4）・二重盲検

低カロリークランベリージュース　ｖｓ　着色・香りづけ・カロリーマッチ対照

治療期間終了後、平均拡張期血圧　６９　ｍｍHg　ｖｓ　７２　ｍｍHg　（P=0.029)
拡張期血圧　７４　→　７１　ｍｍHg（P=0.049)
収縮期血圧　１２２　→　１１９　ｍｍHg（P=0.12)

プラシーボに変化なし

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ヨーグルトの検討の方だが、 住民ベースの検討の特徴だそうで、個別に見るとその差は小さいが、降圧効果少なくても全体から見ることで、高血圧発症リスク低減効果が見られる。クランベリージュースに関して住民ベースで検討したらどうなるのだろう。

外傷後3時間内のトラネキサム酸投与は低リスク対象でも死亡リスク減少

CRASH-2トライアルでは、成人外傷後３時間内のトラネキサム酸の短期投与は、血栓性イベントリスク増加させること無く、死亡率減少させることが示された。
（CRASH-2 Collaborators. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet2010;376:23-32）



現在世界中にトラネキサム酸投与我広まっているが、多くは、重度な症例に限られている。
低リスクの人にも死亡リスク減少効果があるか？


13 273 名の外傷患者で、ベースライン死亡リスク (<6 21-50="21-50" 6-20="6-20">50%)層別化
（Predicting early death in patients with traumatic bleeding: development and validation of prognostic model　；　BMJ 2012; 345 doi: 10.1136/bmj.e5166 (Published 15 August 2012)Cite this as: BMJ 2012;345:e5166 ）

トラネキサム酸は有意に全原因死亡率減少、出血原因死亡減少と有意に相関。
ベースライン層別化において、トラネキサム酸治療で死亡減少。
全原因死亡率、出血原因死亡のベースライン死亡リスクによる影響のheterogeneityのエビデンス認めず
トラネキサム酸治療患者で、有意な致死的・非致死的血栓症イベントオッズ減少あり　(オッズ比 0.69, 95% 信頼区か 0.53 ～ 0.89; P=0.005)、有意な動脈血栓性イベントオッズ減少有り(0.58, 0.40 ～ 0.83; P=0.003)
しかし、静脈血栓性イベントの有意減少認めず　(0.83, 0.59 ～ 1.17; P=0.295)
トラネキサム酸の血栓性イベントリスクへの影響にheterogeneityのエビデンスはない　(P=0.74)
トラネキサム酸の影響はすべてのリスク層別群でも同様と仮定される　(＜6%, 6-20%, 21-50%, >50% risk of death at baseline)なら、受傷後3時間内の投与にて回避出来る死亡率は　17%、 36%、 30%、　17%。

AANガイドライン：ｓCJD診断に於ける脳脊髄液中protein 14-3-3の役割

AANガイドラインにて、稀ながら致死的疾患である、sporadic Creutzfeldt-Jakob 病 (sCJD)を示唆する蛋白検査に関して新しいガイダンスを示した。
 
解説：　Guideline Examines Diagnostic Accuracy of CSF 14-3-3 Protein in sCJD
http://www.aan.com/news/?event=read&article_id=10800

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 脳脊髄液中protein 14-3-3はaccuracy中等度；感度92％（95％信頼区間　89.8-93.6）、特異度　80％（95％CI　77.4-83.0）　尤度比　4.7、陰性尤度比　0.10
　急激な進行性認知症患者、ｓCJD強く疑う場合、診断確率20％-90％程度なら、この検査は診断不確実性を減少させることが出来る。（エビデンスレベル　B）

Evidence-based guideline: Diagnostic accuracy of CSF 14-3-3 protein in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease : Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology
This information is current as of September 20, 2012
 http://www.neurology.org/content/early/2012/09/19/WNL.0b013e31826d5fc3.full.pdf+html

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脳脊髄液中protein 14-3-3欠乏はCJDを示唆、除外出来る可能性を　Taim Muayqil, MBBS　）King Saud University in Riyadh, Saudi Arabia）ら。

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狂牛病の全頭検査の非科学性に対して誰も何も言わなくなったが、臨床疫学から考えればおかしいことは自明。感度・特異度無限大が前提の検査なのだから・・・
科学的エビデンスに従えば、専門家の意思表明程度が国の施策に成っている我が国・・・あらゆる分野で・・・

NICE-SUGAR研究：重症患者血糖強化コントロールは低血糖エピソード量依存的に死亡リスクと関連

 重症患者での血糖強化コントロールは中等度・重度低血糖を生じ死亡リスクを増加させる。
この関連性は量依存的で有り、 血液分布異常性ショックによる死亡との関連が深い。
ただ、因果関係に関して判明しているわけではない。

Hypoglycemia and Risk of Death in Critically Ill Patients
The NICE-SUGAR Study Investigators
＜a href="http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1204942?query=featured_home">N Engl J Med 2012; 367:1108-1118September 20, 2012＜/a>

強化群：目標血糖を 81-108 mg/dL
通常群：目標血糖を 180mg/dL

プライマリアウトカムは90日内死亡率

6026名でフォローアップデータ利用可能
中等度低血糖　2714（45.0 ％）で、うち2237名が強化コントロール群(i.e. 強化群 3013名中82.4%、重度低血糖は223名(3.7%)で、93.3%の208名が強化群（i.e. 強化群の6.9％）
低血糖のない3089名の内、726(23.5%)が死亡
中等度低血糖2714名の内、774名(28.5%)死亡
重度低血糖223名の内、79(34.4%)死亡

低血糖無し群との比較、中等度・重度低血糖患者の死亡補正ハザード比は、　1.41 (95% 信頼区間 [CI], 1.21 ～ 1.62; P＜0.001) 、 2.10 (95% CI, 1.59 ～ 2.77; P＜0.001)

死亡との相関は、２日間以上の中等度低血糖患者で増加　(>1 day vs. 1 day, P=0.01)
血液分布異常性ショック（ distributive shock ）、血管拡張性ショック、インスリン治療無しの重度低血糖で増加(ハザード比, 3.84; 95% CI, 2.37 ～ 6.23; P＜0.001)で増加

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集中治療管理テーマの一つ、血糖コントロール
重症患者では、低血糖という事態が、生命予後に関わるほど、生体に悪影響を与えていることは確かなようだ。

ただ、低血糖という事象がホメオスターシス維持不能状態の現れの一つという可能性はないのだろうか？終末期に向かうほどホメオスターシス維持困難で、血糖だけというより、ナトリウム、カリウムなどの電解質異常、 自由水の異常、アルブミン血管内保持異常など生じる異常は多い。

低血糖を生じているから、血液分布異常性ショックが生じると結論づけるにはまだ早いという考察も本文中になされている。