CHEST 咳嗽専門委員会 ： Somatic Cough Syndrome とTic Cough

Somatic Cough Syndrome とTic Coughとこれからは言わないといけないようだ・・・


Somatic Cough Syndrome (Previously Referred to as Psychogenic Cough) and Tic Cough (Previously Referred to as Habit Cough) in Adults and Children: CHEST Guideline and Expert Panel Report
Anne E. Vertigan, et. al. ; on behalf of the CHEST Expert Cough Panel
Chest. 2015;148(1):24-31. doi:10.1378/chest.15-0423

１．　慢性咳嗽成人小児において、夜間咳嗽の存在有無、犬が吠えるような(barking)や雁の鳴き声様(honking)の有無を心因性および習慣性咳嗽の診断に用いてはならない（Grade 2C）

２．　持続性対応困難慢性咳嗽成人において、うつ and/or 不安の存在を、心因性咳嗽診断クライテリアとして用いるな。咳嗽治療困難の場合、心理的症状発症するのが当たり前だから（Grade 2C）

３．　直近のエビデンスに基づく管理ガイドラインによる包括的評価によっても医学的解明しない慢性咳嗽成人小児において、tic咳嗽の診断を推奨する。コアな臨床症状は、｢suppressibility（抑制能）、 distractibility（非転導性：周囲の僅かな刺激でも影響される）、 suggestibility（被暗示性）、 variability（変化性）、  咳嗽が単独か、多くのticの一つなのか　remonitory sensation （前駆的感覚）が存在することで診断 (Grade 1C)

４．　慢性咳嗽成人小児において、習慣性咳嗽(habit cough)と心因性咳嗽(psychogenic cough)という診断用語使用に反対する　（Ungraded Consensus-Based Statement)

5．　慢性咳嗽成人小児において、DSM-5分類に一致する様、咳嗽の習慣性特性をとらえた定義であるので、習慣性咳嗽を、tic咳嗽とする　（Ungraded Consensus-Based Statement)

6. 　tic咳嗽の研究知見が広まれば、新しい用語に適合させるため、医学文献上の混乱を避けるため、文献データベース検索を促進するため、挿入句的用語である（習慣：habit）という用語を年内に加えることも考慮。　(Ungraded Consensus-Based Statement)

7．　成人・小児において、DSM-5分類に一致する様、診断用語として心理的咳嗽（psychogenic cough）を somatic cough disorderとして引き継ぐ　(Ungraded Consensus-Based Statement).

Remarks:
｢心理的｣ “psychogenic”という用語はDSM分類から消失された。機能的画像技術が開始され脳と以前純粋に心理現象特性と考えられていた疾患が関連性があるとされてきているため

8. 　somatic cough disorderに関する知見が広まれば、新しい用語に適合させるため、医学文献上の混乱を避けるため、文献データベース検索を促進するため、挿入句的用語である（心理的：psychogenic)という用語を3年以内に加えることも考慮。　(Ungraded Consensus-Based Statement)


９．　成人・小児において、somatic cough disorderの診断をtic咳嗽や稀な原因を除外し、somatic symptom disorder の　DSM-5クライテリアに合致するなど広汎な評価を行った後にのみ行われる　(Grade 2C).

DSM-5 Criteria for Somatic Symptom Disorder

Diagnostic Criteria
A. One or more somatic symptoms that are distressing or result in significant disruption of daily life.
B. Excessive thoughts, feelings, or behaviors related to the somatic symptoms or associated health concerns as manifested by at least one of the following:
1. Disproportionate and persistent thoughts about the seriousness of one’s symptoms.
2. Persistently high level of anxiety about health or symptoms.
3. Excessive time and energy devoted to these symptoms or health concerns.
C. Although any one somatic symptom may not be continuously present, the state of being symptomatic is persistent (typically more than 6 mo).
Specify if:
Persistent: A persistent course is characterized by severe symptoms, marked impairment, and long duration (more than 6 mo).
Specify current severity:
Mild: Only one of the symptoms specified in Criterion B is fulfilled.
Moderate: Two or more of the symptoms specified in Criterion B are fulfilled.
Severe: Two or more of the symptoms specified in Criterion B are fulfilled, plus there are multiple somatic complaints (or one very severe somatic symptom).

10. 　somatic cough disorderと診断された慢性咳嗽小児（以前の｢心因性咳嗽｣）では、非薬物的トライアル、すなわち、催眠、暗示療法、再保証・カウンセリング、心理学専門家/精神科専門家へ紹介が考えられる　(Grade 2C)

シフト労働乳がん発症促進動物モデル

シフト労働は、がん発症、特に乳がん発症リスク増加することが疫学的研究で明らかであったが、マウス実験で再現し、メカニズム示唆された。


"Chronically alternating light cycles increase breast cancer risk in mice"
Van Dycke KCG, et al
Current Biol 2015; 25: 1932-1937.


 breast cancer-prone p53R270H©/+ WAPCre conditional mutant mice (in a FVB genetic background) に、慢性 circadian rhythm disturbance (CRD)暴露実験し、週毎交代の明暗サイクル（明暗環境を24時間を超えて暴露　vs 12時間毎交代）を与えたところ、体重増加、乳がん発症増加を示した。

CRD暴露マウスは、睡眠時間多く、50％ほど増加し、多睡眠時間は体重増加要素となった。明暗転換と対照群とも、80％の乳腺腫瘍発症率だが、CRD暴露の方が腫瘍早期発生。
食事タイミングの問題という考察も・・・

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以下の論文を見ると、食事のタイミングに関わる高インスリン状態が関与しているという考察も成竜野かもしれない


Insulin-FOXO3 Signaling Modulates Circadian Rhythms via Regulation of Clock Transcription

http://www.cell.com/current-biology/abstract/S0960-9822(14)00456-4

Clock (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput)は、 basic helix-loop-helix-PAS transcription factor (CLOCK) をエンコードする遺伝子で、概日リズムを形成する上でクリティカルな経路に関わり、下流エレメントへの必須活性化因子である。

概日リズムは、光のような外的と代謝的要素といった内的要素により影響を受ける。
ほ乳類において、光線は網膜により刺激を受け、視交叉核（SCN)のマスターキーを通し、Clock GeneのTranscriptionを介し分子学的Oscillatorとしてインテグレートする。

光・代謝シグナルが存在しない相では、末梢Oscillatorとしてマスターキーが脱共役的に働く。すなわち、molecular clockへの代謝的共役シグナル化経路が急激に明らかになった。



ｘｘ

 insulin-phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-Forkhead box class O3 (FOXO3) signaling という長ったらしい名のシグナルは、肝におけるClock調整を介する概日リズムに必要。FoxO3は、Clock promotorエリアに存在する、２つのDaf-binding elements (DBEs) へ結合し、FOXO3の転写ターゲットとしてClockを形成。FOXO3欠損マウス肝臓では、core clockとoutput geneのtranscriptional oscillationとも影響される。これは、肝臓の概日リズムの混乱を示唆する。インスリンは、FOXO活性の重要な調節因子で、PI3K-あるいはFOXO3ｰ依存的方法でClockレベルを調整する。

発作性心房細動ADVICE trial ：アデノシン・ガイド肺静脈同定焼灼術

Adenosine-guided pulmonary vein isolation for the treatment of paroxysmal atrial fibrillation: an international, multicentre, randomised superiority trial
Laurent Macle, et. al. for the ADVICE trial investigators
The Lancet
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(15)60026-5/abstract

直近6ヶ月以内有症状心房細動エピソード3回以上18歳超を対象

Adenosine-guided PVI焼灼術


薬物療法より焼灼術が優れてはいるが、再発50％にのぼり、再発の殆どは,PVのreconnection。アデノシンはreconnectionのリスクとなるPVを検知するもの


unmaskの残存、すなわち、 ｢dormant｣ conductionは、認識されてない伝導路は、284/534（69.4％）。

付加的adenosine-guided ablationによる有症状心房頻拍無しは102/147（69.4％）で、ablation無しは58/137  (42.3%) 絶対的リスク減少比　27.1% (95% CI 15.9–38.2; p < 0.0001) 、ハザード比　 0.44 (95% CI 0.31–0.64; p < 0.0001)

dormant PV伝導路無し115名の患者のうち、有症状心房頻拍無しのままなのは64例(55.7%) （vs ablation追加せずのdormant conduction比較で有意差あり、P = 0.0191）

重篤な副事象発生率は、両群同等。

レジストリーに含まれる患者1名でablation関連広汎卒中死が見られた。

ヒト抗アミロイドβモノクローナル抗体第3相治験後軽症例に継続し進行緩徐化証明したと・・・イーライリリー社

イーライリリー社のsolanezumab drugで認知症速度1/3ゆるやかに・・・という報告がニュースとなっている


同社の　FBP18-PETスキャンによる評価も　同じannual Alzheimer's Association International Conferenceで報告されている

New Study Shows Florbetapir F 18 Injection Scans Led to Change in Diagnosis and Management of Patients Being Evaluated for Cognitive Decline
Study Results Presented at the Alzheimer's Association International Conference® 2015
https://investor.lilly.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=923296

軽症アルツハイマー病患者への18ヶ月臨床治験、2012年失敗下に終了（アルツハイマー型認知症：ヒト抗アミロイドβモノクローナル抗体第3相治験：プライマリアウトカム到達しなかったが・・・　http://kaigyoi.blogspot.jp/2014/01/3.html）。しかし、1000名ほどさらに2年間投与し、病状進行緩徐化有意性しめされた。


Data Using New Delayed-Start Methodology Suggested Benefit of Early Treatment with Solanezumab in Patients with Mild Alzheimer's Disease Results Presented at the Alzheimer's Association International Conference® 2015
https://investor.lilly.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=923179



1 Liu-Seifert H, Siemers E, Holdrige K, Andersen S, et al. Delayed-Start of up to 3.5 Years in the Phase 3 Solanezumab Expedition Program in Mild Alzheimer's Disease. Presented at Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2015, July 18-23, 2015.

2 Doody, R., Thomas, R.G., Farlow, M., Iwatsubo, T., et al. (2014). Phase 3 Trials of Solanezumab for Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease. The New England Journal of Medicine, 370, 311-321. doi: 10.1056/NEJMoa1312889

3 Alzheimer's Association. 2015 Alzheimer's Disease Facts and Figures. Alzheimer's & Dementia 2015;11(3)332+.

4 Alzheimer's Disease International and World Health Organization Dementia Statistics. Available at: http://www.alz.co.uk/research/statistics. Accessed May 27, 2015.

Early signs drug delays Alzheimer's
– BBC News

solanezumabは、蛋白変性、アミロイドをターゲットにした薬剤で、アリセプトのような死にゆく神経細胞の機能改善だけを目的とする薬剤と根本的に違う・・・ということで期待は大

終末期を迎えるがん患者さんに緩和的がん化学療法は是と言えるか？

がん患者でがん化学療法使用をやめるというのは胸を締め付けられるような決断。終末期を迎えるがん患者さんに緩和的がん化学療法は是と言えるか？その疑問に答える研究。




2002年から2008年登録の終末期癌患者の多施設・長軸コホートがん化学療法使用と患者パフォーマンス状態の機能評価：QOL near death (QOD) 研究で、パフォーマンスが保たれている状況においても、終末期をむかえる患者さんたちに、がん化学療法使用はQOLを悪化させる。そして、パフォーマンスが悪い状況の方々でも、改善させないという事実。



Chemotherapy Use, Performance Status, and Quality of Life at the End of Life
Holly G. Prigerson, et. al.
JAMA Oncol. Published online July 23, 2015.


がん化学療法使用は、臨床的状況補正・患者パフォーマンス補正後、患者生存率と相関せず



ベースラインのパフォーマンス状況良好な状況、ECOGスコア　１において、がん化学療法使用は、QOD悪化と相関 　(オッズ比　 [OR], 0.35; 95% CI, 0.17-0.75; P = .01)

 ベースラインのがん化学療法使用は、中等度のパフォーマンス状態、ECOGスコア　２では、QODと相関せず (OR, 1.06; 95% CI, 0.51-2.21; P = .87)、より悪いパフォーマンス状態でも同様　(OR, 1.34; 95% CI, 0.46-3.89; P = .59)

アクトス：膀胱癌との関連性は除外できず、前立腺癌・膵癌との関連可能性あり

メーカー側の視点になれば、いくら売れた医薬品でも、特許切れ後はお荷物となる
巨額慰謝料請求事案を持つものであればなおさら


今更感があるが、アクトスに関する癌、特に膀胱がんに関するリスクに関する報告

1997−2002年開始、40歳以上19万3099名、2012年12月までの膀胱癌cohort
症例464名、付加寄与要素調査マッチ化対照464名

Pioglitazone Use and Risk of Bladder Cancer and Other Common Cancers in Persons With Diabetes

James D. Lewis, et. al.

JAMA. 2015;314(3):265-277. doi:10.1001/jama.2015.7996.

膀胱癌の粗発生率　ピオグリタゾン使用者と非使用者は、それぞれ、10万人年あたり　 89.8 、 75.9

ピオグリタゾン使用と膀胱癌との関連性認めず　 (補正ハザード比 [HR], 1.06; 95% CI, 0.89-1.26)

症例対照でも同様の結果　 (ピオグリタゾン使用: 症例　19.6% vs 対照17.5% 　; 補正オッズ比, 1.18; 95% CI, 0.78-1.80)

補正解析にて、10の癌について８つ癌で相関を認めない；ピオグリタゾン使用は前立腺癌のリスク増加と関連　(HR, 1.13; 95% CI, 1.02-1.26) and pancreatic cancer (HR, 1.41; 95% CI, 1.16-1.71). 

前立腺癌と膵癌の粗発生頻度は、ピオグリタゾン使用と無使用で、　453.3 vs 449.3 及び81.1 vs 48.4 per 100 000 人年

どの癌でも、開始時期、期間、投与量に置いてあきらかなパターン認めず

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事実上の世界的第一選択薬であるメトホルミンを差し置いて、こういう薬剤を日本の国家プロジェクトにしようとしたアホな糖尿病指導者たち

「J-DOIT-３」はヘルシンキ宣言違反？2009年 02月 18日


糖尿病学会って、根っから腐ってる

習慣的甘味飲料大量摂取と２型糖尿病発症；人工甘味飲料や果汁は健康的代替品ではない

習慣的甘味飲料大量摂取は２型糖尿病発症を導く、当たり前なのかもしれないが、システマティックレビューであらためて報告。さらに人工甘味飲料や果汁も決して無罪ではない。

論文の要約は

人工甘味飲料と果汁ジュースは２型糖尿病発症に悪影響はあるが、バイアスを含む可能性あり。大なり小なり、人工甘味飲料、果汁ジュースとも、２型糖尿病発症予防として健康的な代替品とは認めがたい。
原因仮説として、年単位の糖添加飲料習慣摂取は、新規糖尿病発症数増加と関連している。

となっている。


Consumption of sugar sweetened beverages, artificially sweetened beverages, and fruit juice and incidence of type 2 diabetes: systematic review, meta-analysis, and estimation of population attributable fraction
Fumiaki Imamura,  et. al.5, Nita G Forouhi, group leader
BMJ 2015; 351 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h3576 (Published 21 July 2015)

糖添加飲料摂取量との相関に関する人口寄与リスク(population attributable risk, PAR )のRandom effects meta-analysis 及び survey analysis

事前特異化情報を１７コホート（38,253症例/10,126,754人年）から抽出
糖添加１サービング/日摂取増加毎　肥満症補正前後で、18%増加 (95% 信頼区間 9% 〜 28%, I² for heterogeneity=89%)、13% (6% 〜 21%, I²=79%)
人工甘味添加１サービング/日摂取増加毎　 肥満症補正前後で、25%増加 (18% 〜 33%, I²=70%) 、 8% (2% 〜 15%, I²=64%)
フルーツジュース１サービング/日摂取増加毎　肥満症補正前後で、　5% (−1% 〜 11%, I²=58%) 、 7% (1% 〜 14%, I²=51%)

不均一性（heterogeneity）、バイアスの潜在因子は糖添加飲料の影響は明確でない。
人工甘味飲料では、出版バイアスと潜在共役要素が示唆された。
フルーツジュースでは、２型糖尿病を対象とした研究では有意差認めず　 (P for heterogeneity=0.008)

特異的項目あたりの摂取量の人口寄与リスクへの影響は、USAで１０年間で、２型糖尿病2090万人 (絶対的イベント発生率 11.0%)、人工甘味飲料に関しては、180万人(絶対的イベント発生率  8.7%, 95% 信頼区間 3.9% 〜12.9%); UKでは 260万イベント(絶対的イベント発生率  5.8%)、人工甘味飲料に関して 79 000　(人工寄与区分　3.6%, 1.7% 〜 5.6%)