遺伝要素は慢性疾患の主要原因ではない

方法論よく理解できてないが、図譜にインパクトがあった





Genetic Factors Are Not the Major Causes of Chronic Diseases
Stephen M. Rappaport
PLOS　    Published: April 22, 2016
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0154387

個人の遺伝的要素(Genetics: G)と人生に於ける外的暴露（Exposure: E)と、その相互作用（Ｇ×Ｅ）により、慢性疾患発病リスクは影響される

ＧＷＡＳ(ゲノムワイド関連研究）はＧ特性のみ検討し、Ｅの分類は自己報告情報にのみ依存

西欧州一卵性双生児　 (MZ) 研究

Ｇ（＋　shared E)寄与疾患リスク推定比率を28慢性疾患に関する人口寄与リスク比(population attributable fraction : PAF)で推定

遺伝的PAFは median value 18.5%を用いると

白血病　3.4％と最小
喘息　48.6％が最大

癌 8.26%、神経疾患　26.1％、肺疾患 33.6%でPAF高い

これらPAFを Western European mortality statisticsとリンクし、心疾患と9つのがん種でＧ寄与死亡推定を行った
 
2000年、153万の西欧州のうち、25万名(16.4％)がgenetics plus shared exposures寄与

MZ双生児において、慢性疾患リスクに於けるＧ−関連要素は比較的緩いとして、GとＥの疫学研究上のカバー率の格差は問題
 
疾患原因追及のため、GWASは、Exposome-wide association study(EWAS)で補完されるべきで、症例と対照のbiospecimenの化学特性化を目指すべき

変形性膝関節症では心血管疾患死亡増加

変形性膝関節症：Osteoarthritis(OA)は、関節の硝子軟骨の局所・進行性の減少を主とする、関節腔の減少、骨化、骨硬化のレントゲン的特徴を示す変化で、疼痛、腫脹・硬化を示す。 

Osteoarthritis and Mortality: A Prospective Cohort Study and Systematic Review with Meta-analysis
Nicola Veronese, et. al. Seminars in Arthritis & Rheumatism
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.semarthrit.2016.04.002

 電子的文献データベース+Progetto Veneto Anziani (PRO.V.A.) studyの新規データ

 PRO.V.A. study (N=2,927)では、いずれかの関節OAの存在(N=1,858) において、非OA比較では、CVD死亡率リスク有意増加せず　(all-cause, HR=0.95; 95% CI: 0.77–1.15; CVD, HR=1.12; 95% CI: 0.82–1.54)



メタアナリシス、7研究、 OA: 10,018/non-OA: 18,541、12年間フォローアップにてOAの全原因死亡率リスク増加認めず　 (HR=1.10; 95% CI: 0.97–1.25) 手


OAのデータ除くと、OAと死亡率に有意相関見られる　 (HR=1.18; 95% CI: 1.08–1.28)



全原因死亡率高めるリスクは1)ヨーロッパでの研究、2)多関節OA、3 )OAレントゲン診断で見られる OAはCVD死亡率増加と関連　 (HR=1.21; 95% CI: 1.10–1.34)

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http://www.rheumatology.org/Portals/pdf
The classic criteria method for OA of the knee is based upon the presence of knee pain plus at least three of the following six clinical characteristics :

●Greater than 50 years of age
●Morning stiffness for less than 30 minutes
●Crepitus on active motion of the knee
●Bony tenderness
●Bony enlargement
●No palpable warmth

These criteria result in a sensitivity and specificity for OA of 95 and 69 percent, respectively.

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日本でもガイドラインがあるのだが、この領域のいつものことで「診断の標準化がなされてない」・・・故に、診断は言ったもの勝ち

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我が町：若年心臓突然死心配のための検診は意味があるのか？

ある地域で「保護者の希望があり、持久走前臨時健康診査を、校医に依頼」することが長年行われてきた。「　学校年間行事なのに、"臨時健康診査”とはいかに？」と食い下がったところ、やっと今年から行わないこととなったらしい。変な文面の通知が届いた。

学校保健安全法施行規則 （昭和三十三年六月十三日文部省令第十八号）
http://law.e-gov.go.jp/htmldata/S33/S33F03501000018.html
（臨時の健康診断）
第十条 　法第十三条第二項 の健康診断は、次に掲げるような場合で必要があるときに、必要な検査の項目について行うものとする。 一 　感染症又は食中毒の発生したとき。
二 　風水害等により感染症の発生のおそれのあるとき。
三 　夏季における休業日の直前又は直後
四 　結核、寄生虫病その他の疾病の有無について検査を行う必要のあるとき。
五 　卒業のとき。

こういう文面すら読んでない、教育委員会・各学校長・担当職員たちが存在する我が町
・・・で、検診内容は心電図やら心エコーやらではなく単に身体診察と問診のみというあきれるお話で、「教育関係者の目的はアリバイ的に診療をさせ医者に補償および責任転嫁のみを要求」するアホ役人発想


ところで、この学校関係者たちが心配する、若年者の心臓突然死を予測することの意義に関するエビデンスは存在するのだろうか？しかも、医師の直感や身体所見などというプリミティブな技法ではなく、科学的手法によるスクリーン（検診）技術でエビデンスは確立しているのであろうか？




Harms and benefits of screening young people to prevent sudden cardiac death
BMJ 2016; 353 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i1156 (Published 20 April 2016) Cite this as: BMJ 2016;353:i1156



キーメッセージ

・若年アスリート年次死亡率は、推定0.001％、スクリーニング目的はリスク状態にある心臓疾患発見のため 

・スクリーンされたうち30％までが、不要なはずの不安を生じ、過剰診断、過剰治療、スポーツ回避措置に繋がった 

・スクリーンは心臓突然死リスク約25％程度は検知できず、スクリーンのためのランダムトライアルもなされてない。 

・若年アスリートにおける心血管検診バランスにおいて、ベネフィットより有害性が多いと思われる

↑
金と手間をかけた検診でさえ上記状況

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表題は若年者とあるが、若年健康アスリートであり、より負荷の高い運動が想定される。学校行事程度の低リスクにおいて、あえて心臓突然死リスクのための検診を強要するとは鬼畜。校医なんてやめようかとおもってるが今年は一応引き受けた。全国ではさすがにこういうことはないのでしょうねぇ？

駆出率低下心不全：年齢・性別問わずβ遮断剤使用すべき

β遮断剤は心不全・左室駆出率低下症例では合併症・死亡率を減少させるが、年齢、性別というバイアスでの個別要素検討は十分ではなかったとのことでの検討



Effect of age and sex on efficacy and tolerability of β blockers in patients with heart failure with reduced ejection fraction: individual patient data meta-analysis
BMJ 2016; 353 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i1855 (Published 20 April 2016)

前向き、４０−８５歳個別データ、前向きデザイン・メタ解析、13833名、11トライアル、女性　24％

プラシーボ比較、β遮断剤は全年齢横断的に死亡率減少　
: ハザード比　年齢分布第１・４分位(年齢中央値　50歳)　0.66 (95% 信頼区間 0.53 to 0.83) 、第２・４分位（年齢中央値　６０歳） 0.71 (0.58 to 0.87、第３・４分位（年齢中央値　６８歳）　0.65 (0.53 to 0.78)、第４・４分位（年齢中央値　７５歳） 0.77 (0.64 to 0.92)

年齢を連続変数とした場合有意相関無く(P=0.1)、死亡絶対的減少はフォローアップ中央値1.3年間で、4.3％(NNT 23)

心不全入院はβ遮断剤で有意減少するも、この効果は加齢と共に減少　(interaction P=0.05)


治療効果と性別の相関はどの年齢群でも認めない

薬剤中止は治療割り付け、年齢、性別と無縁に同様　(β遮断剤　14.4% 　, プラシーボ　15.6%　)

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ＩＳＡ＋、非選択性β遮断剤使用症例を最近見たのだが・・・　喘息合併だったので特に他β遮断剤へ変更願いたいと・・・　依頼した

成功初体験年齢に関わる遺伝子

Physical and neurobehavioral determinants of reproductive onset and success

Felix R Day , et. al.
Nature Genetics , Received 17 November 2015; accepted 24 March 2016; published online 18 April 2016; doi:10.1038/ng.3551
http://www.nature.com/articles/ng.3551.epdf


二次性徴、初回性行為：初体験 first sex (AFS)、初出産first birth (AFB)年齢とゲノム・ワイド関連
アイスランド男女24万1910名男女、Women's Genome Health Study 2万187名女性からの知見


Nature Genetics誌で解説

初体験年齢を支配する、ヒトゲノム　38 spot同定

二次性徴年齢が初体験年齢に影響を与え、早熟なほどAFS早期
同様に健康への脅威を高め、2型糖尿病、心血管疾患発症尤度を高めるとの発見も

早熟なため若年でのストレス尤度高く、かつ、タバコなど有害性嗜好尤度も高めることも関係するのかもしれない

子宮けいがんワクチン 学会が接種勧める見解・・・

子宮けいがんワクチン 学会が接種勧める見解　4月21日
（パナマ文書で有名なNHK）


ヒトパピローマウイルス(HPV)ワクチン（子宮頸がん予防ワクチン）接種推進に向けた関連学術団体の見解（予防接種推進専門協議会）について
https://www.jpeds.or.jp/modules/news/index.php?content_id=211

http://www.jrs.or.jp/uploads/uploads/files/information/20160421_HPV.pdf

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既知のこととは思うが、以下の新聞記事・・・

Rにて計算

binom.test(11,12)
data:  11 and 12
number of successes = 11, number of trials = 12, p-value = 0.006348
alternative hypothesis: true probability of success is not equal to 0.5
95 percent confidence interval:  0.6152038 0.9978924
sample estimates: probability of success       0.9166667

あまりにtinyなn数・・・これは反ワクチングループにとっての格好の材料とされるだろうと想像できる

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イデオロギーとしての「反ワクチン」の存在

これがあるから、（今はだんまりの）自民・公明の女性議員たちのごり押し「義務化」に眉をひそめていた・・・というか、直感的にも反感を覚えていた


結果は、国際的に希有な「HPVワクチン不在国」と成り下がった日本

議員たちは責任をいまこそとるべき・・・

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そもそも、

日本では「子宮頚癌ワクチン」なんて名称をつけてるから、「米国内では11−12歳の男女児に対して子宮頚癌ワクチン推奨」なんてへんな記載になる

せめて、HPVワクチンと呼ぶべきだろう


米国内医師たちの4名に1人はHPVワクチンを強く推奨することはしない。リスクの方が高いと


Many U.S. Physicians Communicate With Parents in Ways That May Discourage HPV Vaccination
10/22/2015
http://www.aacr.org/Newsroom/Pages/News-Release-Detail.aspx?ItemID=774#.VikTHvmrS00



Quality of Physician Communication about Human Papillomavirus Vaccine: Findings from a National Survey
Melissa B. Gilkey1, et. al.
Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention
Published OnlineFirst October 22, 2015; doi: 10.1158/1055-9965.EPI-15-0326


ごく少数というわけではない相当、報告医師の２７％で、HPVワクチンを強力に推奨しない。タイムリー推奨に関しては、女児対するワクチン推奨　26％、男児に対するワクチン推奨　39％の報告。

【薬害】抗コリン剤と脳構造・代謝的変化、症候的変化

抗コリン剤は、かぜ薬、アレルギー薬、うつ薬剤、降圧剤、心臓系薬剤として広範に使用されるが、認知機能障害や認知症と関連性が知られている。

抗コリン剤使用累積量に応じて認知症リスク増大
kaigyoi.blogspot.com/2015/01/blog-post_89.html
2015/01/26
抗コリン作用薬は認知機能を低下し、寿命を短縮する
intmed.exblog.jp/13019444/
抗コリン作動性薬剤での認知機能低下
intmed.exblog.jp/8715406/
2009/07/28

あらたなるエビデンス追加

Association Between Anticholinergic Medication Use and Cognition, Brain Metabolism, and Brain Atrophy in Cognitively Normal Older Adults

Shannon L. Risacher,　et. al.  ; for the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative
JAMA Neurol. Published online April 18, 2016. doi:10.1001/jamaneurol.2016.0580

Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) 及び I Indiana Memory and Aging Study (IMAS) という縦軸研究

ANDIはベースライン受診後3，6，12ヶ月その後年次繰り返し
IMASはベースライン受診後18ヶ月


抗コリン作動製薬剤：AC服用、非服用

認知スコア、平均FF-18-FDG取り込み率(ANDI研究のみ）、MRI脳萎縮評価を比較
ACバーデンスコアを計算
AC使用と長軸臨床的減衰率（平均[SD]フォローアップ期間 32.1 [24.7]ヶ月（レンジ, 6-108ヶ月）をCox回帰で検討


52名の抗コリン作動製薬剤服用：AC+、AND被検者（平均 [SD] 歳, 73.3 [6.6] 歳)では、AC-350名( (平均 [SD] 歳 73.3 [5.8] 歳) に比べ、
Weschler Memory Scale–Revised Logical Memory Immediate Recall 低値　(raw mean score: 13.27 for AC+ participants and 14.16 for AC− participants; P =0.04)
Trail Making Test Part B 低値(raw mean scores: 97.85 seconds for AC+ participants and 82.61 seconds for AC− participants; P =0.04)
lower executive function composite score 低値(raw mean scores: 0.58 for AC+ participants and 0.78 for AC− participants; P =0.04)


AC+ではACｰ比較して 総皮質容積と側頭葉皮質厚減少、側脳室増大、下方側脳室容積増大

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過活動性膀胱に於ける抗コリン剤が頻用される日本

また、吸入薬剤とはいえ、COPD薬剤も安全性担保必要と思う