メチルチオニニウム
LMTM (TauRx Therapeutics)臨床トライアルにおいて研究対象における治療的ベネフィット認めず。しかし、一部では認知・機能的アウトカムに統計学的ベネフィット示され、若干の希望の光が・・・
https://www.alz.org/aaic/releases_2016/wed_300_ET.asp
Alzheimer’s Association International Conference （トロント開催）
LMTM単独投与された15ヶ月を超える研究で50以上の患者で、認知・機能検査において改善効果とともに脳のScanにて減少効果が示された（コリンエステラーゼ阻害剤を含む治療群ではなく・・・）とのことが議論を呼びそう・・・
メーカーサイド：http://taurx.com/clinical-trials/
8月に論文報告
現時点で、重要な予防治療は？
http://www.usatoday.com/story/news/2016/07/27/best-way-combat-alzheimers-healthy-lifestyle-studies-show/87635332/
2016年7月28日木曜日
LEADER研究：GLP-1アナログ ビクトーザ ；心血管高リスク群への重大イベント減少効果
２型糖尿病・心血管疾患高リスク群へのビクトーザ（liraglutide)ランダム割り付け
プライマリアウトカムは、ITT解析：心血管死亡・非致死性心筋梗塞・非致死性卒中の初回発症までのイベント
Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes
Steven P. Marso,et. al., for the LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators
N Engl J Med 2016; 375:311-322July 28, 2016
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1603827
9340名のランダム化、フォローアップ中央期間3.8年間
プライマリアウトカムは、
プライマリアウトカムは、ITT解析：心血管死亡・非致死性心筋梗塞・非致死性卒中の初回発症までのイベント
Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes
Steven P. Marso,et. al., for the LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators
N Engl J Med 2016; 375:311-322July 28, 2016
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1603827
9340名のランダム化、フォローアップ中央期間3.8年間
プライマリアウトカムは、
リラグルチド 群：608/4668 (13.0%) vs プラシーボ対照 (694/4672 [14.9%])
(ハザード比, 0.87; 95% 信頼区間 [CI], 0.78 to 0.97; P<0 .001="" blockquote="" for="" nbsp="" noninferiority="" p="0.01" superiority="">
心血管原因死亡
リラグルチド 群：219(4.7%) vs プラシーボ対照 278 (6.0%) (hazard ratio, 0.78; 95% CI, 0.66 to 0.93; P=0.007)
全原因死亡
リラグルチド群：381 [8.2%]) vs プラシーボ対照群 (447 [9.6%]) (hazard ratio, 0.85; 95% CI, 0.74 to 0.97; P=0.02)
非致死性心筋梗塞・非致死性卒中・心不全死亡組み合わせではプラシーボ群比較でリラグルチド群で低下有意差無し
リラグルチドによる最頻副事象は胃腸イベント
膵炎発生率はリラグルチド群でプラシーボ群より低下有意差なし
too-lateだが・・・
2016年7月22日金曜日
ELITE研究：ホルモン補充療法の認知機能；閉経後直後でも10年超えても効果認めず
閉経後すぐでも、経過した後でも、エストラジオール補充療法は、効果・副作用とも影響認めず
認知機能効果を期待して、エストロゲン補充療法を行ってはならないと専門家(Medscape Medical News)
Cognitive effects of estradiol after menopause
A randomized trial of the timing hypothesis
Victor W. Henderson, et. al.
Published online before print July 15, 2016, doi: http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000002980
目的：エストロゲンを含むホルモン療法による認知能力への効果は、閉経後直後と、しばらく経過した状況では異なるのではないかとの仮説検証
方法：ランダム化二重盲検プラシーボ対照トライアル：閉経後６年内もしくは閉経後１０年超の健康女性 ： １７βエストラジオールもしくはプラシーボ
周期的micronized progesterone vaginal gel もしくは プラシーボ
プライマリアウトカム：2.5年、5年め評価、標準化組み合わせ神経心理試験：言語エピソード記憶評価
セカンダリアウトカム：遂行機能・全般認知
結果：平均57ヶ月治療期間後修正ITT解析
言語記憶に関して、複合スコア平均標準差＜（エストラジオール）ー（プラシーボ）＞は有意にあらず (−0.06, 95% 信頼区間 −0.22 to 0.09) (2-tailed p = 0.33)
閉経後早期、後期群とも同様の差 (2-tailed interaction p = 0.88)
閉経後群群、治療群差相互作用は遂行機能、全般認知とも有意でない
結論： エストラジオール閉経後6年内治療開始は、閉経後10年超での治療開始群に比べ、言語記憶、遂行機能、全般認知機能に関して差を認めなかった。
エストラジオールは、閉経後からの期間関係なく、認知機能へのベネフィット・有害性なし
こういうエビデンスを無視して効果あると、アンチエイジングのアホどもが・・・
認知機能効果を期待して、エストロゲン補充療法を行ってはならないと専門家(Medscape Medical News)
Cognitive effects of estradiol after menopause
A randomized trial of the timing hypothesis
Victor W. Henderson, et. al.
Published online before print July 15, 2016, doi: http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000002980
目的：エストロゲンを含むホルモン療法による認知能力への効果は、閉経後直後と、しばらく経過した状況では異なるのではないかとの仮説検証
方法：ランダム化二重盲検プラシーボ対照トライアル：閉経後６年内もしくは閉経後１０年超の健康女性 ： １７βエストラジオールもしくはプラシーボ
周期的micronized progesterone vaginal gel もしくは プラシーボ
プライマリアウトカム：2.5年、5年め評価、標準化組み合わせ神経心理試験：言語エピソード記憶評価
セカンダリアウトカム：遂行機能・全般認知
結果：平均57ヶ月治療期間後修正ITT解析
言語記憶に関して、複合スコア平均標準差＜（エストラジオール）ー（プラシーボ）＞は有意にあらず (−0.06, 95% 信頼区間 −0.22 to 0.09) (2-tailed p = 0.33)
閉経後早期、後期群とも同様の差 (2-tailed interaction p = 0.88)
閉経後群群、治療群差相互作用は遂行機能、全般認知とも有意でない
結論： エストラジオール閉経後6年内治療開始は、閉経後10年超での治療開始群に比べ、言語記憶、遂行機能、全般認知機能に関して差を認めなかった。
エストラジオールは、閉経後からの期間関係なく、認知機能へのベネフィット・有害性なし
こういうエビデンスを無視して効果あると、アンチエイジングのアホどもが・・・
2016年7月21日木曜日
日本人のスパイログラム基準値に関するステートメント
日本人のスパイログラム基準値に関するステートメント
2016年7月
日本呼吸器学会肺生理専門委員会
2014年に日本呼吸器学会肺生理専門委員会が中心となり、日本人の新しい肺活量および努力肺活量、1秒量、1秒率の基準値を報告しました。
新しい基準値は、直近の日本人の体格の変化に適応することと、コンピュータの計算能力の向上によるLMS法による基準値計算が生物における基準値として使われることが一般化したために、LMS法による基準値の提示を目的としたものであります。
LMS法は、人間の各種臓器の大きさのように平均値を中心とした正規分布を取らない計測値を集計して、正常値を非線形曲線で得る方法です。このため、得られる理論正常値はより実態に沿うことになりますが、一方で非線形曲線を記述するために数値表を参照する必要があります。ホームページ上のExcelファイルもそのようになっています。
加えて平成22年じん肺法改定に伴う肺機能障害認定基準に、呼吸器機能基準値として2001年の基準値予測式の使用が提示され、本年平成28年改訂の身体障害者手帳における呼吸器機能障害の認定でも2001年の予測式の使用が提示されました。
以上の事柄を勘案し、日本呼吸器学会肺生理専門委員会は、日本人のスパイログラムの基準値に関し、以下の見解を示します。
1）障害認定等の混乱を防ぐため、当面2001年の予測式の使用を推奨します。
3）学術雑誌に論文を投稿する際には、じん肺の肺機能障害や呼吸機能障害の障害認定に関する論文を除き、2014年のLMS法による基準値を使用する事を推奨します。
これじゃ、新しい基準の現時点存在意義、一般医家ひはないのでは？
2016年7月
日本呼吸器学会肺生理専門委員会
2014年に日本呼吸器学会肺生理専門委員会が中心となり、日本人の新しい肺活量および努力肺活量、1秒量、1秒率の基準値を報告しました。
新しい基準値は、直近の日本人の体格の変化に適応することと、コンピュータの計算能力の向上によるLMS法による基準値計算が生物における基準値として使われることが一般化したために、LMS法による基準値の提示を目的としたものであります。
LMS法は、人間の各種臓器の大きさのように平均値を中心とした正規分布を取らない計測値を集計して、正常値を非線形曲線で得る方法です。このため、得られる理論正常値はより実態に沿うことになりますが、一方で非線形曲線を記述するために数値表を参照する必要があります。ホームページ上のExcelファイルもそのようになっています。
加えて平成22年じん肺法改定に伴う肺機能障害認定基準に、呼吸器機能基準値として2001年の基準値予測式の使用が提示され、本年平成28年改訂の身体障害者手帳における呼吸器機能障害の認定でも2001年の予測式の使用が提示されました。
以上の事柄を勘案し、日本呼吸器学会肺生理専門委員会は、日本人のスパイログラムの基準値に関し、以下の見解を示します。
1）障害認定等の混乱を防ぐため、当面2001年の予測式の使用を推奨します。
日本人のスパイログラムと動脈血液ガス分圧基準値、日本呼吸器学会肺生理専門委員会、日本呼吸器学会雑誌 VOL.39 No.5 MAY／2001 巻末14ページ
http://www.jrs.or.jp/quicklink/guidelines/guideline/nopass_pdf/spirogram.pdf2）2014年のLMS法による基準値に関しては、今後普及を図るとともに医療機器の対応へ向けて取り組んでいきます。
LMS法による日本人のスパイロメトリー新基準値
http://www.jrs.or.jp/modules/guidelines/index.php?content_id=72
3）学術雑誌に論文を投稿する際には、じん肺の肺機能障害や呼吸機能障害の障害認定に関する論文を除き、2014年のLMS法による基準値を使用する事を推奨します。
これじゃ、新しい基準の現時点存在意義、一般医家ひはないのでは？
2016年7月20日水曜日
２型糖尿病：血糖降下薬剤クラス比較 メトホルミンが第１選択である妥当性確認
成人２型糖尿病において、現在使用可能な９種類の血糖降下薬剤を単独あるいはその組み合わせで心血管疾患・全原因死亡率リスクを検討したところその差を認めなかった
メトホルミンは薬剤クラス毎のHbA1ｃレベルにおいてひけをとらず、同等もしくは低下有意であった。
あらゆる薬剤がメトホルミン追加時にその有効性を増す。
これら知見から、ADA推奨のメトホルミン単独使用を初期治療として推奨し、その上で患者特異的に追加薬剤を選択することは妥当と考えられた
Comparison of Clinical Outcomes and Adverse Events Associated With Glucose-Lowering Drugs in Patients With Type 2 Diabetes
A Meta-analysis
Suetonia C.
Palmer, et. al.
JAMA. 2016;316(3):313-324. doi:10.1001/jama.2016.9400.
https://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2533506
301の臨床トライアル(1,417,367患者・月);単剤投与 177トライアル(56,598名);メトホルミンに追加薬剤(dual therapy)109トライアル(53,030名);メトホルミン+SU剤への追加 29トライアル(10,598名)
心血管および全死亡率に関して、monotherapyとして、dual therapyとして、triple therapyとしてのdrug class間の有意差認めず
メトホルミンに比べ、SU剤 (standardized mean difference [SMD], 0.18 [95% CI, 0.01 to 0.34])、チアゾリジン系(SMD, 0.16 [95% CI, 0.00 to 0.31])、DPP-4阻害 (SMD, 0.33 [95% CI, 0.13 to 0.52])、α-glucosidase inhibitor (SMD, 0.35 [95% CI, 0.12 to 0.58]) monotherapyはHbA1ｃより高値
SU剤 (odds ratio [OR], 3.13 [95% CI, 2.39 to 4.12]; risk difference [RD], 10% [95% CI, 7% to 13%]) と basal insulin (OR, 17.9 [95% CI, 1.97 to 162]; RD, 10% [95% CI, 0.08% to 20%]) は低血糖オッズ比大きく増加
メトホルミン追加時、薬剤はHbA1c値同様の時、SGLT-2阻害剤は低血糖オッズ比最小 (OR, 0.12 [95% CI, 0.08 to 0.18]; RD, −22% [−27% to −18%])
メトホルミンやSU剤追加時においては、GLP-1受容体アゴニストは、低血糖オッズ最小 (OR, 0.60 [95% CI, 0.39 to 0.94]; RD, −10% [95% CI, −18% to −2%])
某国の糖尿病学会はいつまでもメトホルミンを第１選択として認めない。
あの学会は最初のスタンスとは異なり、ことある度、糖質制限を節操もなく推奨し始めてきている。反省という言葉をしらないのは、この国の官僚や政治家と共通したなにかがあるのだろう・・・
2016年7月19日火曜日
慢性疲労症候群（CFS）：下肢進展挙上による症状誘発現象
慢性疲労症候群（CFS）では、四肢筋の長軸方向strain、具体的には、SLR（Straight Leg Raising 、下肢伸展拳上）で、CFS症状を悪化させ、２４時間影響継続する
CFSメカニズム解明にもヒントを与える検討かもしれない
・脊髄内のメカニカルなストレインは、区域性・姿勢制御障害をもたらし、tetheringあるいはdefromative stressを与える
・坐骨神経のepineuriumから硬膜マスト細胞、そしてヒスタミン、PGなど生物学的影響をもたらす・・・など
Neuromuscular Strain Increases Symptom Intensity in Chronic Fatigue Syndrome
Peter C. Rowe , et. al.
PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0159386 July 18, 2016
Published: July 18, 2016
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0159386
Chronic fatigue syndrome (CFS)は複雑な、多系統疾患で、障害を生じる。
CFS症状は身体、認知活動、起立ストレスにより症状誘発
予備実験で、CFS症状は、四肢や脊柱の長軸神経・軟部組織strainにより誘発可能
この研究では、 straight leg raise neuromuscular strain maneuverによる反応ををCFSと健康対照者で検討。CFS 60名と健康対照 20名
15分間のpassive supine straight leg raise (true neuromuscular strain) と、sham straight leg raise施行
プライマリアウトカムは、研究maneuver間と24時間での症状強度差ベースライン比較
疲労、体の痛み、ふらふら感(lightheadedness)、集中困難(concentration difficulties)、頭痛スコアを0-10スケールで測定、これらを組み合わせスコアとしても評価
CFS患者へのsham負荷群に比べ、true負荷群のCFS患者は有意に、maneuver中
体の痛み増加 (P = 0.04)
集中困難 増強(P = 0.02)
症状組み合わせスコア増加 (all P = 0.03)
24時間後、CFSでのtrue負荷群で症状強度増加
個別症状:ふらふら感 (P = 0.001)
症状組み合わせスコア増加 (P = 0.005)
true負荷maneuver暴露期間、24時間で、CFSでのtrue負荷群では健康対照に比べ
個別症状および組み合わせ症状強度変化は有意増加
結論として、下肢の神経・軟部組織への長軸方向のstrainを与えることで、CFS患者での症状強度は24時間増加する。これら知見は、メカニカルな感受性増加が、慢性疲労症候群での症状のprovocationに寄与するのだろうと示唆
CFSメカニズム解明にもヒントを与える検討かもしれない
・脊髄内のメカニカルなストレインは、区域性・姿勢制御障害をもたらし、tetheringあるいはdefromative stressを与える
・坐骨神経のepineuriumから硬膜マスト細胞、そしてヒスタミン、PGなど生物学的影響をもたらす・・・など
Neuromuscular Strain Increases Symptom Intensity in Chronic Fatigue Syndrome
Peter C. Rowe , et. al.
PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0159386 July 18, 2016
Published: July 18, 2016
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0159386
Chronic fatigue syndrome (CFS)は複雑な、多系統疾患で、障害を生じる。
CFS症状は身体、認知活動、起立ストレスにより症状誘発
予備実験で、CFS症状は、四肢や脊柱の長軸神経・軟部組織strainにより誘発可能
この研究では、 straight leg raise neuromuscular strain maneuverによる反応ををCFSと健康対照者で検討。CFS 60名と健康対照 20名
15分間のpassive supine straight leg raise (true neuromuscular strain) と、sham straight leg raise施行
プライマリアウトカムは、研究maneuver間と24時間での症状強度差ベースライン比較
疲労、体の痛み、ふらふら感(lightheadedness)、集中困難(concentration difficulties)、頭痛スコアを0-10スケールで測定、これらを組み合わせスコアとしても評価
CFS患者へのsham負荷群に比べ、true負荷群のCFS患者は有意に、maneuver中
体の痛み増加 (P = 0.04)
集中困難 増強(P = 0.02)
症状組み合わせスコア増加 (all P = 0.03)
24時間後、CFSでのtrue負荷群で症状強度増加
個別症状:ふらふら感 (P = 0.001)
症状組み合わせスコア増加 (P = 0.005)
true負荷maneuver暴露期間、24時間で、CFSでのtrue負荷群では健康対照に比べ
個別症状および組み合わせ症状強度変化は有意増加
結論として、下肢の神経・軟部組織への長軸方向のstrainを与えることで、CFS患者での症状強度は24時間増加する。これら知見は、メカニカルな感受性増加が、慢性疲労症候群での症状のprovocationに寄与するのだろうと示唆
Perspective review :運動は健康的加齢に繋がる
physical activityを「身体活動性」と翻訳することが多いが、これって誤解の元になりやすいと思う。本来は身体活動にともなうベクトルは様々で、そのスカラー量と考えた方が良さそう。
daily physical acitivityこそが、身体活動量と主張されてる方もいるがそれはそれで誤解を広げそう・・・
「アンチエイジング」関連団体から言えば、「healthy ag(e)ing」なんて表現も嫌うだろうなぁ
中途半端な紹介で申し訳ないが・・・ちょっとだけ翻訳
Perspective Switch to Standard View
Exercise Promotes Healthy Aging of Skeletal Muscle
Gregory D. Cartee, Russell T. Hepple, Marcas M. Bamman, Juleen R. Zierathcorrespondenceemail
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.007
「身体活動」と「運動」の違い
・運動は、現状より改善を意図し、計画・構造化された反復身体運動
・身体活動は、座位以上任意の骨格筋活性化・運動増加・エネルギー消費
(Caspersen et. al. 1985)
身体不活発性は喫煙に相当する有害性で、老化プロセス加速、早期死亡に関与（Booth , et. al. 2012）
骨格筋減少は、ヒト老化において、広範、破壊性、進行性変化で、個別ばらつきが大きいが、程度は別にして全てが影響を受ける。「サルコペニア」(1988, アルバカーキ、I.H.Rosenberg記載）し、その後分類が提案され全身もしくは四肢筋力量にもとづくものであった。
最近、筋パフォーマンス（e.go. 筋力）や移動機能(e.g. 歩行速度）、臨床所見や診断クリアテリア確立のための試みがなされているが、機能要素を取り込んだため、診断に混乱が生じている (Beaudart et al., 2014a, Beaudart et al., 2015)。
ここでは筋肉量減少のみ定義の「サルコペニア」だが、ミトコンドリアのenergeticsへの加齢影響ヺ示し、ミトコンドリア自体の合成・破壊、筋繊維の構造的変化、ブドウ糖・脂質代謝の酵素machineryの変化、ミトコンドリアの減少は、permeability transition感受性増加し、アポトーシスをもたらす (Hepple, 2016)
間接的に肥満と関連し、「sarcopenic obesity」を生じる、骨格筋インスリン抵抗性、加齢による脂肪代謝障害、脂肪蓄積、筋萎縮を生じる。
ライフスタイル修正は、これら影響減弱目的で、そして、2型糖尿病回避・発症遷延化のため推奨。endurance trainingは週3-5回、反復・低レジスタンス負荷、数週間でインスリン感受性改善、体脂肪減少をもたらす。レジスタンス運動は、短時間・最大/高運動強度・レジスタンス高度で週3-5回で骨格筋量・筋力減少を改善する。
・・・・
ミトコンドリア機能障害・加齢変化
ミトコンドリア内部・形態： fissioned mitochondriaは脱神経影響
ミトコンドリア機能：不活発の場合機能低下：ATP産生・ROSシグナリング、アポトーシス
ミトコンドリア可塑性：加齢にともなうミトコンドリアの可塑性低下はミトコンドリアbiogenesis調整のためのsignal transducing machinery減弱による
運動のインパクト
オリジナルな筋繊維の30％〜50%を加齢限界は
(1) translationを生むはずのmechanosensitive signaling pathway経由の、様々な細胞蛋白成分の蓄積（e.g. myofibrillar pool)
(2) fusion-competent myoblast分化するresident muscle stem (satellite)細胞の活性化・回復fusion processによるmyofiber増殖への核をdonatingする
daily physical acitivityこそが、身体活動量と主張されてる方もいるがそれはそれで誤解を広げそう・・・
「アンチエイジング」関連団体から言えば、「healthy ag(e)ing」なんて表現も嫌うだろうなぁ
中途半端な紹介で申し訳ないが・・・ちょっとだけ翻訳
Perspective Switch to Standard View
Exercise Promotes Healthy Aging of Skeletal Muscle
Gregory D. Cartee, Russell T. Hepple, Marcas M. Bamman, Juleen R. Zierathcorrespondenceemail
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.007
「身体活動」と「運動」の違い
・運動は、現状より改善を意図し、計画・構造化された反復身体運動
・身体活動は、座位以上任意の骨格筋活性化・運動増加・エネルギー消費
(Caspersen et. al. 1985)
身体不活発性は喫煙に相当する有害性で、老化プロセス加速、早期死亡に関与（Booth , et. al. 2012）
骨格筋減少は、ヒト老化において、広範、破壊性、進行性変化で、個別ばらつきが大きいが、程度は別にして全てが影響を受ける。「サルコペニア」(1988, アルバカーキ、I.H.Rosenberg記載）し、その後分類が提案され全身もしくは四肢筋力量にもとづくものであった。
最近、筋パフォーマンス（e.go. 筋力）や移動機能(e.g. 歩行速度）、臨床所見や診断クリアテリア確立のための試みがなされているが、機能要素を取り込んだため、診断に混乱が生じている (Beaudart et al., 2014a, Beaudart et al., 2015)。
ここでは筋肉量減少のみ定義の「サルコペニア」だが、ミトコンドリアのenergeticsへの加齢影響ヺ示し、ミトコンドリア自体の合成・破壊、筋繊維の構造的変化、ブドウ糖・脂質代謝の酵素machineryの変化、ミトコンドリアの減少は、permeability transition感受性増加し、アポトーシスをもたらす (Hepple, 2016)
間接的に肥満と関連し、「sarcopenic obesity」を生じる、骨格筋インスリン抵抗性、加齢による脂肪代謝障害、脂肪蓄積、筋萎縮を生じる。
ライフスタイル修正は、これら影響減弱目的で、そして、2型糖尿病回避・発症遷延化のため推奨。endurance trainingは週3-5回、反復・低レジスタンス負荷、数週間でインスリン感受性改善、体脂肪減少をもたらす。レジスタンス運動は、短時間・最大/高運動強度・レジスタンス高度で週3-5回で骨格筋量・筋力減少を改善する。
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ミトコンドリア機能障害・加齢変化
ミトコンドリア内部・形態： fissioned mitochondriaは脱神経影響
ミトコンドリア機能：不活発の場合機能低下：ATP産生・ROSシグナリング、アポトーシス
ミトコンドリア可塑性：加齢にともなうミトコンドリアの可塑性低下はミトコンドリアbiogenesis調整のためのsignal transducing machinery減弱による
運動のインパクト
オリジナルな筋繊維の30％〜50%を加齢限界は
(1) translationを生むはずのmechanosensitive signaling pathway経由の、様々な細胞蛋白成分の蓄積（e.g. myofibrillar pool)
(2) fusion-competent myoblast分化するresident muscle stem (satellite)細胞の活性化・回復fusion processによるmyofiber増殖への核をdonatingする
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