グリチルリチン・甘草：少量でも高血圧、低カリウム血症

以下の報告の冒頭にも書かれているが、「漢方に副作用なし」という誤解が広まっているが、現実には、低カリウム血症など多くの副作用がある。

「医療用漢方製剤148品目のなかで，カンゾウを含有しているものは109処方あります。これらの製剤の基となるカンゾウの１日量は1.0～8.0gで，グリチルリチン酸40～320mgに相当します。特に，カンゾウの量が2.5g（グリチルリチン酸100mg）を超える製剤については，低カリウム血症を発現しやすくなるので注意が必要です。１日量としてカンゾウを2.5g以上含有する製剤は，低カリウム血症のある患者には禁忌となっています」

https://www.jshp.or.jp/banner/oldpdf/p43-9.pdf

グリチルリチン　100mg以上含有治療に関する検討

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The association between consistent licorice ingestion, hypertension and hypokalaemia: a systematic review and meta-analysis
R Penninkilampi, et al.
Journal of Human Hypertension , (29 June 2017) | doi:10.1038/jhh.2017.45


慢性利用後で統計学的有意増加なのは

• 収縮期血圧　(5.45 mm Hg, 95% CI 3.51–7.39) 
• 拡張期血圧　 (3.19 mm Hg, 95% CI 0.10–6.29) 

 以下は有意に減少

• 血中カリウム (−0.33 mmol l−1, 95% CI −0.42 to 0.23)
• 血中レニン活性 (−0.82 ngml−1 per hour, 95% CI −1.27 to −0.37) 
• 血中アルドステロン (−173.24 pmol l−1, 95% CI −231.65 to −114.83) 

グリチルリチンと収縮期血圧 (r2=0.55)、拡張期血圧(r2=0.65)は量依存的にも有意相関
他のアウトカム測定項目では有意相関性認めず

慢性的グリチルリチン服用は血圧増加、血中カリウム低下に、少量でも影響与える
 

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肝炎治療に於けるインターフェロン・柴胡剤併用による間質性肺炎の騒ぎは忘れ去られつつあるが生命に関わる副作用が多いのは事実。漢方擁護論客は「誤治　瞑眩など」と反論するが、これらの副事象を予見できない、対応できない医師たちに安易に処方できないようにする制度が必要。
パッケージ化漢方なんて歴史はせいぜい５０年程度
漢方数千年の歴史なんて「消防署の方から来た詐欺」と一緒

睡眠時無呼吸PAP療法：心血管アウトカム・死亡リスクのベネフィット認めず

陽圧呼吸(PAP)療法は睡眠時無呼吸治療として確立し、血圧軽減効果を若干認めてはいる。

GuoJ,SunY,XueLJ,etal.EffectofCPAP therapy on cardiovascular events and mortality in patients with obstructive sleep apnea. Sleep Breath. 2016;20(3):965-974.

BrattonDJ,GaislT,WonsAM,KohlerM.CPAPvs mandibular advancement devices and blood pressure in patients with obstructive sleep apnea. JAMA. 2015;314(21):2280-2293.

AHA/ASA２０１４年ガイドラインでは、急性虚血性卒中、TIAのかかる患者に対してPAP療法を考慮しなければならないとされた。しかし、トライアル個々ではまだアウトカム明確でなかった。


Association of Positive Airway Pressure With Cardiovascular Events and Death in Adults With Sleep Apnea
A Systematic Review and Meta-analysis
Jie Yu, et al.
JAMA. 2017;318(2):156-166. doi:10.1001/jama.2017.7967
http://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2643307


shamや無治療を対照比較した場合のPAP治療の有用性に関し、心血管アウトカムリスクや死亡リスク減少をアウトカムとしたベネフィットは認めない

A, Meta-regression of risk ratio (RR) for major adverse cardiovascular events17,18,20,22-25 according to length of follow-up with regression coefficient of −0.01 [95% CI, −0.04 to 0.02]; P = .52.
B, Meta-regression on RR of major adverse cardiovascular events according to adherence to intervention or control17,18,20,22-25 with regression coefficient of −0.11 [−0.41 to 0.19]; P =.40.
C, Meta-regression on RR of major adverse cardiovascular events according to apnea-hypopnea index at baseline17,20,22-25 with regression coefficient of −0.08 [−0.19 to 0.04]; P =.13.

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治療不応性高血圧治療で、nCPAP療法の効果事態がしょぼいので、アウトカムもさほどないだろうとは思ってたが・・・その通り


眠気無し閉塞型無呼吸患者：CPAP治療で高血圧・心血管イベント予防効果なし？
http://kaigyoi.blogspot.jp/2012/05/cpap.html


HeartBEAT研究：治療抵抗高血圧・OSA　：酸素投与では降圧効果認めず、CPAP治療で低下
http://kaigyoi.blogspot.jp/2013/06/heartbeatosacpap.html

COPDと殺虫剤、雑草剤、生物粉じんの職業的暴露：気道閉塞、気管支炎と関連

Tasmanian Longitudinal Health Study (TAHS):2002年から2008年の1335名
スパイロメトリ、生涯労働歴暦による職業歴調査

結論は「農薬・除草剤暴露は、固定的気道閉塞と慢性気管支炎と相関。生物的粉じんも非喘息での気流制限と関連。故に、COPDのひろがり減弱のためには職業的暴露を限りなく最小化することが必要」


Pesticides　→ insecticides, herbicides, fungicideの3つが主なので、pesticidesは農薬と訳す

Occupational exposure to pesticides are associated with fixed airflow obstruction in middle-age
Alif SM, et al. Thorax 2017;0:1–8. doi:10.1136/thoraxjnl-2016-209665
http://thorax.bmj.com/content/early/2017/07/06/thoraxjnl-2016-209665

以下の暴露既往は、固定的気道閉塞と相関
生物粉塵（相対リスク（RR）= 1.58,95％CI 1.01〜2.48）
殺虫剤（RR = 1.74,95％CI 1.00〜3.07）
除草剤（RR = 2.09,95％CI 1.18〜3.70）

cumulative exposure unit (EU)-yearsも、固定的気道閉塞と相関殺虫剤（RR = 1.11,95％CI 1.00〜1.25）
除草剤（RR = 1.15,95％CI 1.00〜1.32）


さらに、殺虫剤の曝露は、慢性気管支炎と気道閉塞に一致する症状とコンスタントに相関。
鉱物粉塵、ガス/ヒューム、蒸気、ガス、粉塵/ヒュームは、喘息以外でのみ、固定気流閉塞にのみ相関

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田舎で医業やってるが、農業での殺虫剤、除草剤、生物粉じん暴露など聞き取る習慣がなかった・・・

COPD：稀なる「繰り返す急性増悪」・・・主たる治療目標となりえるのか？

３年間で2回以上の急性増悪を毎年繰り返す COPD患者、いわゆる急性増悪慢性頻回phenotypeは稀で２％程度


GOLDガイドラインでは、急性増悪２回以上もしくは入院１回以上での評価となっている。

急性増悪回数減少が大きな治療目標となっているが、稀なる「繰り返す急性増悪」軽減を主要治療目標としてよいのか？

疑問を呈した報告


Frequency of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease: an analysis of the SPIROMICS cohort
Dr MeiLan K Han, et al.,  SPIROMICS investigators

www.thelancet.com/respiratory Published online June 28, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(17)30207-2


【背景】COPD患者の急性増悪リスク階層化治療戦略は現在、事前1年間の2回以上の急性増悪履歴によりなされている。急性増悪のyear to year variabilityと経過中の急性増悪継続に関する要素の理解のため検討研究

【研究方法】Subpopulations and Intermediate Outcome Measures in COPD Study (SPIROMICS) cohort急性増悪長軸的前向き解析
前向きデータ3年間入手可能のCOPD40−80歳患者解析
学術・非学術医療センター、口述、既存の患者レジストリを含む種々変数を同定
被検者は2010年11月12日から2015年7月31日
年次急性増悪回数で分類：急性増悪経験無し、3年フォローアップ期間中毎年１回の急性増悪、一致性無し（３年間フォローアップ中に急性増悪ありの年と無い年を併せ持つ被検者）
気管支拡張剤後FEV1 に基づくCOPDガイドライン GOLDのスパイロメトリ・カテゴリ　１−４により特徴づけ
ステップワイズ・ロジスティクス回帰にて、３年間毎年COPD急性増悪１回以上と、同年数間における急性増悪無しと比較関連する要素比較
加えて、利用可能データ内で、ステップワイズzero-inflated 負の 2 項回帰モデルで、フォローアップ中の急性増悪回数予測評価
ベースライン症状burdenをCOPD assessment testで評価
ClinicalTrials.gov, number NCT01969344.

【結果】研究中2981名登録、COPD 1843、３年間完全な前向きフォローアップデータ 1105名
フォローアップ中１回以上の急性増悪：538/1105(49%)
急性増悪無し 567 (51%)
毎年各年１回以上急性増悪 82/1105 (7%)　
毎年各年２回以上急性増悪 23 (2%)

急性増悪一致性なしパターン（３年間フォローアップ中に急性増悪ありの年と無い年を併せ持つ被検者）が多い 456(41%)、特に、GOLD stage 3-4で多く 256/456 (56%)

ロジスティクス回帰にて、一致性急性増悪パターン（３年間フォローアップ中毎年１回以上の急性増悪）は、急性増悪なしの症例に比べ、ベースラインの症状burden高度、急性増悪歴、CT上末梢気道異常所見高度、IL15濃度低値、IL-8濃度高値。



【結論】急性増悪そのものは多いが、多くの症例での急性増悪頻度は年毎の変動顕著
３年間の急性増悪経験症例において、年に２−３回以上の急性増悪を毎年繰り返す症例自体は非常に少ない
症状を有し、研究登録前の年に急性増悪既往ある症例においては、CT検出小気道病変、IL-15、IL-8濃度の変化など新しい所見が見いだされた


Funding National Institutes of Health, and National Heart, Lung, and Blood Institute.

高齢者一次予防のためのスタチンの意義なし；75歳以上は全原因死亡率増加リスク

75歳以上の一次予防のためのスタチンの意義づけ

ALLHAT-LLTのpost hoc二次解析　65−74歳と75歳以上でのスタチン治療

プラバスタチン40mg vs 通常ケア

プライマリ・アウトカム：全原因死亡率
セカンダリ・アウトカム：疾患特異的死亡率、非致死性MI、致死性冠動脈疾患の複合的アウトカム

Effect of Statin Treatment vs Usual Care on Primary Cardiovascular Prevention Among Older AdultsThe ALLHAT-LLT Randomized Clinical Trial
Benjamin H. Han, et al.
JAMA Intern Med. 2017;177(7):955-965. doi:10.1001/jamainternmed.2017.1442
http://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2628971
 【結果】
プラバスタチン群 1467 (平均[SD]年齢 71.3 [5.2]歳、女性 48.0% [n = 704]
通常ケア群 1400  (平均[SD]年齢 71.2 [5.2] 、女性 50.8% [n = 711]

ベースライン平均(SD)　LDL　それぞれ 147.7 (19.8) mg/dL、147.6 (19.4) mg/dL
year 6までで、　109.1 (35.4) mg/dL、128.8 (27.5) mg/dL




year 6時点で、プラバスタチン割り付け群でスタチン服用なし　42 / 253 (16.6%)、通常ケア群 71.0%




全死亡率ハザード比(プラバスタチン vs UC群)

• 65歳以上  1.18 (95% CI, 0.97-1.42; P = .09)
• 65-74歳　1.08 (95% CI, 0.85-1.37; P = .55)
• 75歳以上  1.34 (95% CI, 0.98-1.84; P = .07) 

冠動脈疾患イベントは両群で有意差認めず


多変量回帰でも結果は非有意性を維持、両治療群・年齢間に有意関連性認めず

【結論】 中等度高脂血症・高血圧の高齢者一次予防のためのプラバスタチン治療にベネフィット認めず、75歳以上では非有意ながらプラバスタチン治療にて全原因死亡率増加傾向が見られる

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一次予防に関してはNNT3桁が普通なので、やはり慎重であるべき・・・とは思う
 「何のため？」と根拠の見当たらないスタチン治療は中止考慮あるべき



吹田スコアだけでスタチン治療決定しそうな昨今のガイドライン

なんせ「は「旧GLでは、冠動脈疾患による死亡リスクを検討したコホート研究であるNIPPON DATA80をリスク分類ツールとして採用していた。しかし、近年はスタチン使用の普及により冠動脈疾患死が減少してきたため、死亡リスクよりも発症リスクを重視すべきと考えた」」 などと物騒な解説がなされている

上記ALLHAT研究の解析では、スタチンによる全死亡リスク増加が懸念されているのだが・・・

 

“ 「吹田スケール」冠動脈疾患発症リスク高い→即、スタチン投与”ってのは少なくとも高齢者では慎重であるべきと私は思う

COPD−心不全overlap 呼吸困難・運動不耐のメカニズム：過剰換気

 「高 V̇E/V̇CO2状態」は、換気効率が悪い状態で、COPD重症度のにとって鍵となる運動病態生理であるがこのばらつきが広範と言う認識が広まってきた。COPD-心不全では以下のごとき結論が示された

１）換気刺激の高まりは以下説明のためのインスツルメントである、即ち、運動による換気非効率性は、P_aCO₂低下患者が、（肺胞）過換気 による生理学的死腔にさらに打ち勝つため生じている
２）過剰換気は、動脈血酸素化には役立つが、動的過膨脹のつけがある状態で、早期にメカニカルな制限が換気にかかり、より呼吸困難が増強し、運動能力低下する

COPD−心不全overlap患者の運動中V̇ E/V̇ CO2高値メカニズムについての検討

Excess Ventilation in COPD-heart Failure Overlap: Implications for Dyspnea and Exercise Intolerance
Alcides Rocha ,et al.
AJRCCM in press.
https://doi.org/10.1164/rccm.201704-0675OC       PubMed: 28665692
Received: April 04, 2017 Accepted: June 29, 2017 Published Online: June 30, 2017
http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201704-0675OC

【背景】運動による代謝亢進に応じて換気応答増加すること(high ventilation (⩒E)-carbon dioxide output (⩒CO2) relationship　高換気-炭酸ガスアウトプット相関)はCOPD−心不全併発患者では多発する所見
この  high ⩒E-⩒CO2 下支えするメカニズム、肺容量、呼吸困難・運動耐用のoperatingへのインパクトを特定し明確にする目的

【研究方法】22名喫煙既往、COPDと心不全合併被検者、左室駆出率(LVEF)減少、十分な治療最適化後、毛細管(c)血液ガス採取を伴う漸増サイクル運動試験

【結果】選択メトリック (increased ⩒ E-⩒CO2 slope, ⩒E/⩒CO2 nadir or end-exercise ⩒E/⩒CO2)に関わらず、換気応答不応性はPcCO2と密に相関(r values from -0.80 to -0.84; p<0 .001="" p=""> ＜　0.001 )

<0 .001="" p="">(open non-hypocapnic , closed hypocapnic)
<0 .001="" p="">
10名の患者では 運動PcCO2 ≤35 mmHg (hypocapnia)維持。これらの患者は非hypocapnic患者より、特に有効換気乏しい　 (p<0 .05="" p=""> ＜ 0.05 )

<0 .001="" p=""><0 .05="" p="">スパイロメトリ・安静時肺容量、LVEFの群間差はないのだが、hypocapnic患者では安静時PaCO2低値・LVEF低値である　 (p<0 .01="" p=""> ＜　0.01 )
<0 .001="" p=""><0 .05="" p=""><0 .01="" p="">このグループの換気応答過剰性は、労作性PcO2高値と関連
<0 .001="" p=""><0 .05="" p=""><0 .01="" p="">
しかし、hypocapnic群ではメカニカルな吸気constarint悪化あり、一定負荷率に対する呼吸困難度高く、カウンターパートに比べて運動耐容能悪化をもたらす (p ＜ 0.05)

<0 .001="" p=""><0 .05="" p=""><0 .01="" p=""><0 .05="" p="">
【結論】COPD/心不全 overlapの場合、"wasted" ventilation増加を克服するために必要とされるべく、換気応答を促進するような神経drvieが高くなる。そうすると、hypocapniaが進み、運動換気応答悪化をもたらす。
過剰な換気は、動脈酸素化は改善するが、クリティカルなメカニカルなconstraintを早期に迎え、耐用不能な呼吸困難をもたらす。
<0 .001="" p=""><0 .05="" p=""><0 .01="" p=""><0 .05="" p="">
<0 .001="" p=""><0 .05="" p=""><0 .01="" p=""><0 .05="" p="">
<0 .001="" p=""><0 .05="" p=""><0 .01="" p=""><0 .05="" p="">
<0 .001="" p=""><0 .05="" p=""><0 .01="" p=""><0 .05="" p="">

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<0 .001="" p=""><0 .05="" p=""><0 .01="" p=""><0 .05="" p="">
<0 .001="" p=""><0 .05="" p=""><0 .01="" p=""><0 .05="" p="">序文から

<0 .001="" p=""><0 .05="" p=""><0 .01="" p=""><0 .05="" p=""> COPD-心不全 overlapにおいて、代謝亢進に伴う換気応答増加、すなわち、分時換気/CO2排出 ⩒E/⩒CO2 増加、換気効率悪化を示すことが知られている。FEV1、LVEF同程度の患者においてもこの換気高率はばらつきがあり、構造的・機能的要素がこの変動をもたらすと考えられるが、未だ不明であった。

COPD単独を想定した場合、死腔量の増加の影響を克服するに十分なメカニカル・換気予備能は十分な患者では分時換気/CO2排出 ⩒E/⩒CO2 増加と気腫重症度は相関する。換気応答増加に伴いgas trapping増加し、動的過膨脹、吸気constraintをもたらし、一回換気量(VT)減少となる。運動による生理学死腔率VD/VT増加は、肺血管の局所的過膨脹に基づくcompressive effectや換気不全悪化による一回換気低下により予測されるほどは減少しない。換気ドライブ増加及びneuromechanical dissociation増大の結果、分時換気/CO2排出 ⩒E/⩒CO2 増加患者では呼吸困難度、運動耐容能悪化を示す。疾患進展すれば、換気constraint増悪し、CO2セットポイント増加(hypercapnia)をもたらし、分時換気/CO2排出 ⩒E/⩒CO2減少する。
一方、心不全単独病態では、死腔率VD/VT増加による分時換気/CO2排出 ⩒E/⩒CO2増加、hypocapniaとなるほどの換気drive増加を示し、そのばらつきが高度となる。

COPD-心不全患者で換気効率悪い場合は、V̇ E/V̇ CO2低下のcounterpartに比べ、死腔率VD/VT増加、PaCO低下のさらなる有害性組み合わせとなるのではないかと仮説

COPD：オピオイド使用開始虚血性心疾患による救急受診・死亡率増加

非がん性疾患へのオピオイド使用爆発的といって良いほど増加している
もちろん、疼痛我慢しての生活はかなりその質を低下させることは重々承知だが、乱用といえる症例も存在する。ふらつきなどを訴えてくる症例で直近オピオイド使用開始例ってのを何度も経験する

COPD患者で重症例、特に、高炭酸ガス血症などへの配慮必要というのは当然。今回、NSAIDｓ＋オピオイド症例よりオピオイド単独症例の法がより虚血性心疾患関連合併症・死亡率増加に関与するという報告となっている・・・警告と考えたいと思う。

COPD高齢者でのインシデンタルなオピオイド使用と心臓イベントとの関連性　 Adverse cardiac events associated with incident opioid drug use among older adults with COPD Nicholas T. Vozoris ,  et al. First Online:  29 June 2017 European Journal of Clinica Pharmacology p 1-9; DOI: 10.1007/s00228-017-2278-3 https://link.springer.com/article/10.1007/s00228-017-2278-3 検証アルゴリズムにて、６６歳以上の非緩和治療COPD高齢者を洞停止、インシデンタルなオピオイド使用３０日以内の副事象的心血管イベントをpropensity scoreを用いた治療重み付け逆確率推定 住民 134,,408名、COPD長期ケアを受けている住民 14,685名 インシデンタルなオピオイド使用　67.0%、 60.6%　 高齢者住民での、オピオイドのインシデンタル使用は有意に、うっ血性心不全によるED受診、入院を軽減　(HR 0.84; 95% CI 0.73–0.97) しかし、長期ケアをうけてる住民では虚血性心疾患関連死亡率有意増加　(HR 2.15; 95% CI 1.50–3.09)  地域住民群中、アスピリン・アセトアミノフェン無使用でオピオイドのみ使用患者ではとくに虚血性心疾患によるER受診・入院増加　(HR 1.38; 95% CI 1.08–1.77) し、虚血性心疾患死亡率増加 (HR 1.83; 95% CI 1.32–2.53) Table 3 Hazard ratios (HR) and confidence intervals (CI) for adverse cardiac events for the propensity score weighted community-dwelling cohort, distinguishing by opioid type received
Opioid formulation received	Opioid use status	ER visit or hospital admission for IHD			ER visit or hospital admission for CHF			IHD-related mortality			CHF-related mortality
		N(%)	HR (95% CI)	p value	N(%)	HR (95% CI)	p value	N(%)	HR (95% CI)	p value	N(%)	HR (95% CI)	p value
Opioid-only formulation	New users	121 (0.9)	138 (1.08, 1.77)	0.01	165 (1.2)	1.05 (0.84,1.30)	0.69	68 (0.5)	1.83 (1.32, 2.53)	0.0003	10 (0.1)	1.49 (0.60,3.72)	0.39
	Non-users	288 (0.6)			518 (1.2)			122 (0.3)			23 (0.1)
Combination opioid/non-opioid formulation	New users	468 (0.6)	1.00 (0.85,1.18)	0.99	628 (0.8)	0.81 (0.71,0.94)	0.004	155 (0.2)	0.84 (0.63, 1.10)	0.2	21 (0.0)	0.65(0.26,1.59)	0.34
	Non-users	276 (0.6)			453 (1.0)			109 (0.2)			19 (0.0)
CHF congestive heart failure, ER emergency room, IHD ischemic heart disease