酸素投与：卒中後ルーチン使用も不用？

ESCで報告のあった、DETO2X-AMI研究

Oxygen Therapy in Suspected Acute Myocardial Infarction
Robin Hofmann,et al,., for the DETO2X–SWEDEHEART Investigators
N Engl J Med 2017; 377:1240-1249September 28, 2017

急性心筋梗塞後の酸素飽和度90％以上の症例に対し、酸素６L/分×（6時間〜12時間）投与にて1年後全原因死亡率、心筋梗塞再入院、心筋障害の範囲、他のアウトカム変化無し

故に、酸素低下してない急性心筋梗塞患者への酸素投与は積極的根拠ないことが明らかになった

さらに、脳卒中


Effect of Routine Low-Dose Oxygen Supplementation on Death and Disability in Adults With Acute StrokeThe Stroke Oxygen Study Randomized Clinical Trial
Christine Roffe,  et al. ; for the Stroke Oxygen Study Investigators and the Stroke OxygenStudy Collaborative Group
JAMA. 2017;318(12):1125-1135. doi:10.1001/jama.2017.11463 



卒中時ルーチンの予防的酸素投与は９０日目の死亡率軽減・機能障害に効果あるか？
単盲検ランダム化臨床トライアル、８００３名の急性卒中登録
持続酸素投与７２時間　n=2668、夜間酸素投与 21時から7時まで n=2667、対照 n=2668

酸素はもしベースラインの酸素飽和度93％以下なら経鼻３L/分、93％超なら２L/分とした

プライマリアウトカムは、修正Rankin Scale スコア（障害程度　０：無し〜６：死亡、MCID　1点）：90日めにアンケート票か（覚醒時、assessorは盲検下）


8003名(男性 4398 (55%)、平均[SD]年齢 62[13]歳； 中央値National Institutes of Health Stroke Scale score, 5、ベースライン酸素飽和度平均 96.6%)
プライマリアウトカム情報利用可能 7677 (96%)

良好アウトカム(順序ロジスティック回帰分析 ordinal logistic regression)は、
酸素投与 vs 対照 0.97 (95% CI, 0.89 to 1.05; P = .47)
持続酸素投与 vs 夜間酸素投与  1.03 (95% CI, 0.93 to 1.13; P = .61)

サブグループは酸素からの利益性同定できず

重大副事象1つ以上は、持続酸素投与 348 (13.0%)、夜間酸素投与 294 (11.0%)、　対照　322 (12.1%)

有意な有害性は同定されず

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 対象は軽症とは言えないようなので、以下のガイドラインの記述変わるか？

発症後24時間以内の脳卒中患者に100％酸素 3 L/分を入院後24時間投与しても、1 年間

の生存率は対照と差がなかった。また機能障害スコアなどの改善度にも差がなかった。しかし、有意ではないが、重症の脳卒中では酸素投与群のほうが生存率がやや良かった。重症の脳卒中患者に対する酸素投与について結論を出すには、さらに研究が必要である

http://www.jsts.gr.jp/guideline/006.pdf

酸素投与に関する議論も昔からあるなぁ・・・酸素飽和度を”サーチ”と呼ぶアホが多い地域に住む私

咽頭痛へのステロイド治療：効果あるようだが・・・

咽頭痛へのステロイド治療：有効性・安全性



Corticosteroids for treatment of sore throat: systematic review and meta-analysis of randomised trials
BMJ 2017; 358
doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j3887 (Published 20 September 2017)

1426名登録10トライアル検討
単回ステロイド最大量　経口デキソメサゾン 最大量10mg
24時間後疼痛軽減2倍( 相対リスク 2.2 , 95% 信頼区間 1.2 - 4.3 、　リスク差 12.4%; エビデンスの質：中等度)、　48時間後疼痛消失1.5倍 (1.5 ; 1.3 - 1.8 、　リスク差 18.3_% ;エビデンスの質：高度）

コルチコステロイド治療患者の疼痛緩和までの平均時間を4.8(95% 信頼区間 -1.9 〜 -7.8）時間早める　（エビデンスの質：中等）
さらに、疼痛完全消失までの時間平均 11.1( -0.4 〜 -21.8)時間早める（エビデンスの質：低）

24時間時点での絶対的疼痛改善スケール(VAS 0 - 10)ではステロイド群で高度 (差平均　1.3 , 0.7 - 1.9) (エビデンスの質：中等度）

10例中9例で副作用関連情報あり
6つの研究では副作用報告無し、3つの報告では副事象あり、疾患関連合併症が主で、両群ども差は認めなかった

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. 上気道炎で抗生剤使うな！・・・ってのが世の流れだが・・・医療介入しなくてよいのか？医療において症状緩和も重要な役割。なら、咽頭炎の保険適応はあるようだし、エビデンスのあるデキサメサゾン投与をとなるが・・・果たして？

すぐ考えつくのが耐糖能悪化、感染蓋然性増加などあるが、果たして、ステロイド投与の正当性あるか？トランサミンでごまかす治療で良いのか？

遅ればせながら・・・

胸腺間質性リンパ球新生因子（TSLP）は、環境および炎症誘発性刺激に応答して産生される上皮細胞由来のサイトカイン。TSLPは、樹状細胞、T細胞およびB細胞に対する活性および 自然免疫細胞を介したtype 2 免疫調整の中心で、抗原特異的Th2細胞によるサイトカインup-regulationに関わる

これに対するモノクローナル抗体治療

 thymic stromal lymphopoietin (TSLP)ヒトモノクローナル抗体pIIランダム化二重盲検治験
 tezepelumab (AMG 157/MEDI9929)：human monoclonal antibody specific for the epithelial-cell–derived cytokine thymic stromal lymphopoietin (TSLP)

中等・重症喘息のうち、特に非好酸球性でコントロール困難な症例
52週間治療

プライマリ・エンドポイントは、喘息急性増悪年間換算発生数(イベント/年）


Tezepelumab in Adults with Uncontrolled Asthma
Jonathan Corren, et al.
N Engl J Med 2017; 377:936-946September 7, 2017
DOI: 10.1056/NEJMoa1704064

 tezepelumab　４週毎 70mg(低用量：145名）、 210mg(中等量; 145名）、２週毎 280mg (高用量; 146名）
急性増悪年間換算回数はそれぞれ 0.26、 0.19、 0.22　vs プラシーボ(148名) 0.67
プラシーボ比較発生比率計算 61%、 71%、 66% p < 0.001)

同様の結果が末梢血好酸球数関連せず認められる


気管支拡張剤投与前FEV1 52週目はtezepelumab群全てでプラシーボ群に優る　(差, 低用量　0.12 liters [P=0.01], 中等量　0.11 liters [P=0.02], 高用量　0.15 liters [P=0.002])




 副事象による中止：中等量 2名、高用量 3名、 プラシーボ 1名

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アストラゼネカからのお達し
https://www.astrazeneca.co.jp/media/press-releases1/2017/2017091102.html


最近の喘息病態スキームには必ず出現するTSLP、かなり期待されてるはず

マラソン：乳清・ホエイにてマラソン損傷、運動パフォーマンス改善？

エリート・アスリートの話だが

乳清：wheyは　マラソン損傷と運動パフォーマンスを改善する



Whey Protein Improves Marathon-Induced Injury and Exercise Performance in Elite Track Runners
Wen-Ching Huang , et al.
Int J Med Sci 2017; 14(7):648-654. doi:10.7150/ijms.19584

12名の男性エリート・トラックランナーをランダムにwhey群とmaltodextrin群に割り付け5週間投与、生理学的adaptationと運動パフォーマンスを比較

マラソン後set 1 dayでマラソン後損傷、そしてendurance testから1週間後回復評価

whey群でAST、ALT、LDH、CK値低下
12分ウォーク、ランでのendurance perfomanceは、ともに改善
筋肉量増加、運動損傷改善のためか・・・

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簡単に摂取となると、カゼインか・・・

そういえば、フルマラソン3日後　職場検診強要され・・・AST、ALT増加してた。



それと、「グルテン・フリー」教から「カゼイン・フリー」教が日本でも広がっているようだが・・・

TOSCA.IT trial： メトホルミン＋ピオグリタゾン vs メトホルミン＋SU剤の比較 どちらが心血管アウトカム優れるか？

日本の糖尿病治療の特異性の一つは、メトホルミン軽視

メトホルミン第一選択であり、その後のadd-on治療にどれを選択すべきか・・・というのが臨床的課題となるのだが・・・


メトホルミン＋ピオグリタゾン vs メトホルミン＋SU剤の比較

最近は、SU剤処方したら悪者のような扱いされそうで怖い


Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial
Olga Vaccaro, et al.
Vaccaro O, et al
" Lancet Diabetes Endocrinol 2017;
DOI: 10.1016/S2213-8587(17)30317-0.


イタリアの糖尿病学会下のトライアル
Gabriele Riccardi, for the Thiazolidinediones Or Sulfonylureas Cardiovascular Accidents Intervention Trial (TOSCA.IT) study group


pragmatic randomized TOSCA.IT trial
2型糖尿病“メトホルミン”へのadd-on治療の心血管イベント減少面ベネフィットとして、ピオグリタゾン (Actos)はSU剤に対する優越性を認めなかった。
SU剤：グリメピリド（アマリール）、グリクラジド（グリミクロン：米国発売無し）は、ピオグリタゾン使用と同等のプライマリ構成エンドポイント（全死亡、非致死性心筋梗塞、緊急冠動脈再建術） (HR 0.96, 95% CI 0.74-1.26)。

また、虚血性イベントの二次エンドポイント（突然死、致死性/非致死性心筋梗塞（無症候性心筋梗塞を含む）、致死性/非致死性卒中、膝上下肢切断、冠動脈・下肢・頸動脈再建）
でも有意差無し

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アマリール 0.5mg錠のそのまた半分で効果ある症例が存在する。そういいながら北関東から来られた患者さん、アマリール６ｍｇ処方されていた

METREX/METREOトライアル：COPD 好酸球増加型phenotype：急性増悪頻度に関するメポリズマブ有効性

喘息に関しては、ヌーカラ（Mepolizumab）も臨床経験少ないながら累積しつつあるが、それなりに効果実感する。速効性事例もあり、役立つ薬だなぁと実感している。

喘息合併症例(ACO)を含めCOPDでの使用が検討されるphaseになってきたのだろうか？
（保険適用はまもりましょう）


以下のメポリズマブ（ヌーカラ）のCOPD治験報告に関して、mixed result　（METREX positive、 METREO negative)という論評(https://www.medpagetoday.com/mastery-of-medicine/pulmonology-mastery-in-copd/67854)有り、議論を待たねばならないようだ



Original Article Mepolizumab for Eosinophilic Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Ian D. Pavord, et. al.
September 12, 2017
DOI: 10.1056/NEJMoa1708208

２つの第3相ランダム化プラシーボ対照化二重盲検平行群トライアル

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• メポリズマブ 100mg in METREX (as Add-on Treatment for Frequently Exacerbating COPD Patients)
• メポリズマブ 100mg or 300mg in METREO ( as Add-on Treatment for Frequently Exacerbating COPD Patients Characterized by Eosinophil Level)
• プラシーボ

52週間、4週毎投与

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２つのトライアルを含有するためややこしい

METREXトライアルは、非選択的mITT研究　好酸球phenotypeを 事前年好酸球数150/μL以上、300以上で層別化
METREOトライアルは、 スクリーニングレベルで　150/μL以上、事前年間好酸球　300/μL以上

プライマリエンドポイントは、中等・重症急性増悪
安全性評価も



METREXでは
好酸球phenotype mITTにおいて、年間中等症・重症急性増悪発生率比較
メポリズマブ群  (462 名) 1.40 / 年　versus プラシーボ群 1.71 / 年(rate  ratio, 0.82; 95% 信頼区間 [CI], 0.68 to 0.98; 補正 P =  0.04)
; 全てのｍITT群 (836 名)では群間差認めず　(rate ratio, 0.98; 95% CI, 0.85 to 1.12; 補正 P>0.99).


METREOでは年間中等症・重症急性増悪発生率比較
 メポリズマブ 100mg群 1.27 / 年　versus メポリズマブ 300mg群 1.27 / 年 versus プラシーボ群 1.49 / 年 　；　急性増悪rate ratio比較としては、メトリズマブ 100mgと300mg vs プラシーボ群比較で、　 0.80  (95% CI, 0.65 to 0.98; 補正 P =  0.07) 、 0.86 (95% CI, 0.70 to 1.05; 補正 P =    0.14)


プラシーボ比較で、メトリズマブはスクリーニング時点での血中好酸球数高いほど、中等度・重度急性増悪に対する効果は高い。

安全性プロファイルは同等




500/μL以上で信頼区間広がるのは何故だろうか？

COPD早期病期の長時間作用型気管支拡張剤：tiotropiumの効果

テーマとは関係ないけど、中国からの報告が増えてきたなぁ



ところで、stage 2というのは最もFEV1年次減衰率の高い病期
このタイミングで拡張剤が効果あればその後の予後に大きく影響をあたえるのではないか？
どの病期から薬剤吸入介入すべきか議論があるが一石を投じる？


プライマリアウトカムがFEV1中心だけど、急性増悪有意に改善してる

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COPD GOLD stage 1あるいは2の軽症・中等症COPD
2年間、tiotropium 18 μg vs プラシーボの多施設ランダム化二重盲検プラシーボ対照トライアル

プライマリ・エンドポイントは、拡張剤使用前FEV1の群間差
セカンダリ・エンドポイントは、拡張剤後FEV!の群間差、拡張剤前後FEV1年次低下群間差(day 30-24ヶ月)

Tiotropium in Early-Stage Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Y. Zhou, et al.
N Engl J Med 2017; 377:923-935September 7, 2017
DOI: 10.1056/NEJMoa1700228


ランダム化　841名、tiotropium 388、プラシーボ 383をfull analysis setとした


トライアル期間中、FEV1は、tiotropium群がプラシーボ群より高値  (平均値差レンジ　拡張剤前 127 to 169 ml 、拡張剤使用後　71 to 133 ml ; P＜0.001 for all comparisons)

拡張剤使用前FEV1年次減少平均で有意差認めず：tiotropium群  38±6 ml /年 vs プラシーボ群 53±6 ml  (差, 15  ml /年; 95% 信頼区間 [CI], −1 to 31; P=0.06)

一方、拡張剤使用後FEV1年次減少はプラシーボ群に比べtiotropium群で有意に減少　： tiotropium群　29±5 ml /年　vs プラシーボ群 51±6 ml /年　差：　22 ml /年　[95% CI, 6 to 37]; P=0.006)

副作用発生率差は群間で概ね相似

<0 .001="" 15="" 22="" 31="" 37="" 38="" 51="" 53="" 6="" 95="" adverse="" after="" all="" amelioration="" and="" annual="" before="" br="" bronchodilator="" ci="" comparisons="" confidence="" contrast="" decline="" difference="" events="" fev1="" for="" generally="" group="" groups.="" in="" incidence="" interval="" less="" mean="" ml="" no="" of="" p="0.006)." per="" placebo="" significant="" significantly="" similar="" than="" the="" there="" tiotropium="" to="" two="" use:="" use="" vs.="" was="" year="">
<0 .001="" 15="" 22="" 31="" 37="" 38="" 51="" 53="" 6="" 95="" adverse="" after="" all="" amelioration="" and="" annual="" before="" br="" bronchodilator="" ci="" comparisons="" confidence="" contrast="" decline="" difference="" events="" fev1="" for="" generally="" group="" groups.="" in="" incidence="" interval="" less="" mean="" ml="" no="" of="" p="0.006)." per="" placebo="" significant="" significantly="" similar="" than="" the="" there="" tiotropium="" to="" two="" use:="" use="" vs.="" was="" year=""> 結論；GOLD stage 1 あるいは２のCOPDにおいて、tiotropiumは、24ヶ月時点でプラシーボに比較してFEV1高値で、拡張剤使用後FEV1年次減少も緩和
<0 .001="" 15="" 22="" 31="" 37="" 38="" 51="" 53="" 6="" 95="" adverse="" after="" all="" amelioration="" and="" annual="" before="" br="" bronchodilator="" ci="" comparisons="" confidence="" contrast="" decline="" difference="" events="" fev1="" for="" generally="" group="" groups.="" in="" incidence="" interval="" less="" mean="" ml="" no="" of="" p="0.006)." per="" placebo="" significant="" significantly="" similar="" than="" the="" there="" tiotropium="" to="" two="" use:="" use="" vs.="" was="" year="">(Funded by Boehringer Ingelheim and others; Tie-COPD ClinicalTrials.gov number, NCT01455129.)
<0 .001="" 15="" 22="" 31="" 37="" 38="" 51="" 53="" 6="" 95="" adverse="" after="" all="" amelioration="" and="" annual="" before="" br="" bronchodilator="" ci="" comparisons="" confidence="" contrast="" decline="" difference="" events="" fev1="" for="" generally="" group="" groups.="" in="" incidence="" interval="" less="" mean="" ml="" no="" of="" p="0.006)." per="" placebo="" significant="" significantly="" similar="" than="" the="" there="" tiotropium="" to="" two="" use:="" use="" vs.="" was="" year="">
<0 .001="" 15="" 22="" 31="" 37="" 38="" 51="" 53="" 6="" 95="" adverse="" after="" all="" amelioration="" and="" annual="" before="" br="" bronchodilator="" ci="" comparisons="" confidence="" contrast="" decline="" difference="" events="" fev1="" for="" generally="" group="" groups.="" in="" incidence="" interval="" less="" mean="" ml="" no="" of="" p="0.006)." per="" placebo="" significant="" significantly="" similar="" than="" the="" there="" tiotropium="" to="" two="" use:="" use="" vs.="" was="" year="">
<0 .001="" 15="" 22="" 31="" 37="" 38="" 51="" 53="" 6="" 95="" adverse="" after="" all="" amelioration="" and="" annual="" before="" br="" bronchodilator="" ci="" comparisons="" confidence="" contrast="" decline="" difference="" events="" fev1="" for="" generally="" group="" groups.="" in="" incidence="" interval="" less="" mean="" ml="" no="" of="" p="0.006)." per="" placebo="" significant="" significantly="" similar="" than="" the="" there="" tiotropium="" to="" two="" use:="" use="" vs.="" was="" year="">
<0 .001="" 15="" 22="" 31="" 37="" 38="" 51="" 53="" 6="" 95="" adverse="" after="" all="" amelioration="" and="" annual="" before="" br="" bronchodilator="" ci="" comparisons="" confidence="" contrast="" decline="" difference="" events="" fev1="" for="" generally="" group="" groups.="" in="" incidence="" interval="" less="" mean="" ml="" no="" of="" p="0.006)." per="" placebo="" significant="" significantly="" similar="" than="" the="" there="" tiotropium="" to="" two="" use:="" use="" vs.="" was="" year="">

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循環器系薬剤のアウトカム指標はMACEなど用いられる。呼吸器系なら本来は急性増悪や入院率・死亡率がアウトカムであるべきだと思うのだが、COPDでは未だにFEV1が指標。・・・　わだかまりが残る。
<0 .001="" 15="" 22="" 31="" 37="" 38="" 51="" 53="" 6="" 95="" adverse="" after="" all="" amelioration="" and="" annual="" before="" br="" bronchodilator="" ci="" comparisons="" confidence="" contrast="" decline="" difference="" events="" fev1="" for="" generally="" group="" groups.="" in="" incidence="" interval="" less="" mean="" ml="" no="" of="" p="0.006)." per="" placebo="" significant="" significantly="" similar="" than="" the="" there="" tiotropium="" to="" two="" use:="" use="" vs.="" was="" year="">
<0 .001="" 15="" 22="" 31="" 37="" 38="" 51="" 53="" 6="" 95="" adverse="" after="" all="" amelioration="" and="" annual="" before="" br="" bronchodilator="" ci="" comparisons="" confidence="" contrast="" decline="" difference="" events="" fev1="" for="" generally="" group="" groups.="" in="" incidence="" interval="" less="" mean="" ml="" no="" of="" p="0.006)." per="" placebo="" significant="" significantly="" similar="" than="" the="" there="" tiotropium="" to="" two="" use:="" use="" vs.="" was="" year="">
<0 .001="" 15="" 22="" 31="" 37="" 38="" 51="" 53="" 6="" 95="" adverse="" after="" all="" amelioration="" and="" annual="" before="" br="" bronchodilator="" ci="" comparisons="" confidence="" contrast="" decline="" difference="" events="" fev1="" for="" generally="" group="" groups.="" in="" incidence="" interval="" less="" mean="" ml="" no="" of="" p="0.006)." per="" placebo="" significant="" significantly="" similar="" than="" the="" there="" tiotropium="" to="" two="" use:="" use="" vs.="" was="" year="">
<0 .001="" 15="" 22="" 31="" 37="" 38="" 51="" 53="" 6="" 95="" adverse="" after="" all="" amelioration="" and="" annual="" before="" br="" bronchodilator="" ci="" comparisons="" confidence="" contrast="" decline="" difference="" events="" fev1="" for="" generally="" group="" groups.="" in="" incidence="" interval="" less="" mean="" ml="" no="" of="" p="0.006)." per="" placebo="" significant="" significantly="" similar="" than="" the="" there="" tiotropium="" to="" two="" use:="" use="" vs.="" was="" year="">