BEAMトライアル：救命救急室での気管内挿管ブジーの有用性

気管内挿管ブジー
https://www.smiths-medical.com/ja-jp/resources/portex-single-use-bougies

初回挿管時間、低酸素発生などは全体では変わらないが、挿管困難症例群内、全体でも諸階層間成功率は高い　・・・　今後の検討必要とのこと

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Effect of Use of a Bougie vs Endotracheal Tube and Stylet on First-Attempt Intubation Success Among Patients With Difficult Airways Undergoing Emergency Intubation
A Randomized Clinical Trial
Brian E. Driver, et al.
JAMA. Published online May 16, 2018. doi:10.1001/jama.2018.6496
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2681717

Bougie Use in Emergency Airway Management (BEAM) trial

2016年9月から2017年8月まで、ED内の気管内挿管施行症例

プライマリアウトカムは、気道困難特性(喉頭観察不能な体液貯留、気道閉塞・浮腫、肥満、短頸、小顎、巨大舌、顔面骨折、頸椎不動必要症例）
セカンダリアウトカムは全患者初回性交、低酸素無しでの初回挿管成功、初回挿管時間、食道挿管、低酸素



平均年齢46歳、女性30％、757名をランダム化、全員トライアル完遂


1つ以上の気道困難特性を有する380名のうちで、初回挿管成功率は、ブジー群 96% 、気管内挿管＋スタイレット群 82%（絶対的群間差  14% [95% CI, 8% to 20%])

全患者対象では、ブジー群 98%　vs 気管内挿管＋スタイレット群 87%   (絶対的群間差  11% [95% CI, 7% to 14%])

初回挿管手技時間中央値は 38秒 vs 36秒、低酸素発生 13% vs 14%で群間差認めず

結論：EDにおいて、ブジー使用は、従来の気管内挿管＋スタイレット施行に比べ有意に初回挿管施行成功率高いが、これらの知見は一般化評価が他の施設・状況での評価がなされるまで保留としたい。

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SYGMA1/2：軽症喘息でも、シムビコート as-needed使用を勧めるような報告

軽症喘息でも、シムビコート　as-needed使用を勧めるような報告


解説記事：http://www.mdmag.com/conference-coverage/ats-2018/budesonideformoterol-considered-for-asneeded-asthma-therapy-in-phase-3-studies

O'Byrneがらみ


中等症・重症喘息で確立したSMART療法に基づき軽症喘息でも抗炎症性relieverとして価値があると結論づけ

Researchers at AstraZeneca, Symbicort’s developer, noted the data shows the therapy’s potential as an anti-inflammatory reliever in mild asthma — building on its established benefits in moderate-to-severe forms of the condition.

｢喘息コントロールが 若干不良｣となるより、ステロイド必要量を減少することを最大のベネフィットと考えるロジックらしい

論理的議論が生じることを望みたい！

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発作時に限らず、必要ならシムビコート吸入すれば、コントロールは劣るものの、パルミコート持続使用より結果的にはステロイド必要量少なくなるという趣旨の報告


下手すれば、医療コントロールが効かなくなる可能性がある、今でさえ、SMART療法といいながら、患者に一存させている医療機関が多いというのに・・・

O'Bryneも、Wescheslerも、そういうことには関心が無いようで、ことさらにステロイド吸入の副作用を誇大化しようとしているようにしか見えないのだが・・・


MedPage Todayの解説

Michael Wechsler, MD, of National Jewish Health in Denver, who was not involved with the studies, told MedPage Today that as-needed therapy has many potential advantages over daily maintenance treatment for patients with mild asthma. "The downside of as-needed treatment appears to be somewhat less asthma control, but that has to be balanced against the potential benefits, including not having to take maintenance medication every day, the lower costs, and the potentially lower side effects from steroids,"（喘息コントロールが 若干不良になるように思えるが、対するベネフィット、連日メンテナンス治療必要でない、コスト削減、そしてステロイド副作用軽減の可能性などとバランス化される？） he explained. 

The lead researcher of one of the new studies, Paul O'Bryne, MD, of McMaster University in Ontario, said that taking treatment adherence out of the equation is a major benefit. (治療アドヒアランスへの心配が不要となることが最大利点)   "If all patients used their inhaled steroids as prescribed we wouldn't really need this," he told MedPage Today. "But we know that they don't. Due to concerns about side effects -- which I think are largely misplaced -- as well as other reasons people don't adhere to regular medications, the maintenance option is never going to be truly viable."

Inhaled Combined Budesonide–Formoterol as Needed in Mild Asthma
Paul M. O’Byrne,  et al.
N Engl J Med 2018; 378:1865-1876
DOI: 10.1056/NEJMoa1715274
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1715274


52週間2重盲検、12歳以上軽症喘息
3つのレジメン

• twice- daily placebo plus terbutaline (0.5 mg) used as needed (テルブタリン群)
• twice-daily placebo plus budesonide–formoterol (200 μg of budesonide and 6 μg of formoterol) used as needed (ブデソニド・ホルメテロール群)
• twice-daily budesonide (200 μg) plus terbutaline used as needed (ブデソニド維持療法群)

プライマリ目的は、ブデソニド・ホルメテロールas-neededの優越性（テルブタリン as-needed使用比較）で well-controlled 喘息の電子記録による評価

3849名の患者をランダム化　全検討解析、安全性セット比較

• テルブタリン群 1277
• ブデソニド・ホルメテロール群 1277
• ブデソニド維持療法群 1282

well-controlled asthmaの1患者あたりの週数平均パーセンテージ
ブデソニド・ホルメテロール群はテルブタリン群より優越性あり　 (34.4% vs. 31.1% of weeks; オッズ比, 1.14; 95% 信頼区間 [CI], 1.00 to 1.30; P=0.046)
しかし、ブデソニド維持療法群よりは劣性　(34.4% and 44.4%, オッズ比, 0.64; 95% CI, 0.57 to 0.73)

重症急性増悪の年次発生率は、テルブタリン群 0.20、ブデソニド・ホルメテロール群 0.07、ブデソニド維持療法群 0.09
比較としては、ブデソニド・ホルメテロール群 vs テルブタリン群  0.36 (95% CI, 0.27 to 0.49)、ブデソニド・ホルメテロール群 vs ブデソニド維持療法群 0.83 (95% CI, 0.59 to 1.16)

ブデソニド維持療法群 アドヒアランス率は 78.9%

吸入ステロイドmetered daily dose中央値は、ブデソニド・ホルメテロール群  (57 μg) で、ブデソニド維持治療群の340μgの 17% 相当

【結論】喘息患者において、as-needed使用ブデソニド・ホルメテロール使用は、as-needed使用テルブタリンに比べ、電子記録による評価にて優越性認めた。
しかし、ブデソニド維持療法に比べ劣性あり
2つのブデソニドを含むレジメンでは、急性増悪率は同等で、テルブタリン群より低い。
ブデソニド・ホルメテロールのas-needed使用は、ブデソニド維持療法よりステロイド暴露を減弱する(Funded by AstraZeneca; SYGMA 1 ClinicalTrials.gov number, NCT02149199.)

DOAC高アドヒアランス＞ワーファリン高アドヒアランス＞ワーファリン低アドヒアランス≧DOAC低アドヒアランス？

NOAC(DOAC)の宣伝攻勢にうんざり　。　ワンパターンの“リアルワールド”なんちゃら

これもリアルワールドという不遜でふざけた見出しになっている（そもそも母集団を無視して、恣意的なグループの特定コホートなんだからリアルっておかしい！　住民統計指標や医療資源など周辺状況が母集団と類似という担保は、リアルワールドというなら必須）

といいながら、アドヒアランスと、ワーファリン・DOACの組み合わせでアウトカム評価

DOAC高アドヒアランス＞ワーファリン高アドヒアランス＞ワーファリン低アドヒアランス≧DOAC低アドヒアランス？


"Lower adherence direct oral anticoagulants use is associated with increased risk of thromboembolic events than warfarin - Understanding the real-world performance of systemic anticoagulation in atrial fibrillation"
Lakkireddy DR, et al
HRS 2018; Abstract B-LBCT02-03.
http://abstractsonline.com/pp8/#!/4554/presentation/7923

IBM Watson Health Market Scan database、観察コホート研究
CHA2DS2-VASc 0-1、transient AF、 抗凝固剤多目的利用、血小板減少・貧血は指標処方（ワーファリン、DOAC)ベースに層別化
2016年12月まで御アウトカムとしてTE（虚血性卒中あるいは全身性塞栓）、出血性卒中、大出血イベント。イベント発生率はワーファリン、DOACに対し、高アドヒアランス（日数カバー率80％超）、低アドヒアランス（日数カバー率40−80％）

Cox比例ハザードモデルを基礎的特性、合併症、抗凝固剤時間依存共役要素をアウトカムへのアドヒアランスの相関性検討のため組み入れ
ワーファリン 52,365名、4つのDOACs 67,6861


低アドヒアランス：ワーファリン 47% vs DOACs 31%
高アドヒアランス・ワーファリン症例に比べ高アドヒアランス・DOACは、血栓塞栓イベント　14％減少 ( p ＜ 0.001)、低アドヒアランス・ワーファリンでは48％増加、低アドヒアランス・DOACでは69％増加 (p ＜0.001)


以下のグラフは生存率とっているのだが・・・

COPD急性増悪頻回phenotype、ESODスコア

近年、COPD患者に於ける急性増悪繰り返しの特異的phenotype特性化の試みがあり、その後の健康状態、合併症、死亡率、入院リスクなど

ECLIPSE研究では、“急性増悪1年内2回以上の急性増悪”は60％
GOLDガイドラインにも定義採用

重症度：定義は医療ソース使用により分類

• mild in case of self-management
• moderate if the patient was not hospitalized but received a prescription of systemic corticosteroids and/or antibiotics 
• severe if the patient has been hospitalized

中等度・重度のみ解析するのが通常

結果、医療資源へのアクセス性などにより影響される宿命！


COPD急性増悪を繰り返す表現型、COPD “frequent exacerbator” phenotypeの定義　“年2回以上の急性増悪”は健康アウトカムにかなりの影響を与える

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特定の演繹的仮説無く、急性増悪特性を分析することで、phenotypeと呼応する閾値の明確化する逼迫した課題の検討




Defining the “Frequent Exacerbator” Phenotype in COPD
A Hypothesis-Free Approach
Olivier Le Rouzic, et al.
CHEST May 2018Volume 153, Issue 5, Pages 1106–1115
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(17)32903-3/fulltext

French cohort in Exacerbations of COPD Patients (EXACO)

Kmlメソッド：

1. Genolini C, Alacoque X, Sentenac M, Arnaud C. kml and kml3d: R Packages to Cluster Longitudinal Data. J Stat Softw 2015;65(4):1–34. 
   

クラスター区分最適閾値は、“1年間の2回の中等度・重度急性増悪”

ESODスコア（Exacerbation history、 chronic Sputum production、 GOLDステージ：Obstruction and mMRC Dyspnoea stage)

• Exacerbation history(2年内入院） :　無し 0、有り 1
• Sputum production(慢性連日喀痰） ： 無し 0、有り 1
• Obstruction (%FEV1)  : 50％以上 0、 50％未満 1
• Dyspnoea (mMRC) ： 0-1-2 0、 3-4 1

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Time to Understand the Infrequency of the Frequent Exacerbator Phenotype in COPD
Wassim W. Labaki,  et al.
Chest, Volume 153, Issue 5, May 2018, Pages 1106-1115
https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.01.056

プレセデックス ICU せん妄予防効果

ICU入室中の妄想

dexmedetomidine iv 0.2 μg/kg/h every 15 min (Richmond Agitation and Sedation Scale score of −1 もしくは 最大投与 0.7 μg/kg/h まで)

RCTにてせん妄予防効果確認

Low-Dose Nocturnal Dexmedetomidine Prevents ICU Delirium. A Randomized, Placebo-controlled Trial
Yoanna Skrobik , et. al.
AJRCCM Vol. 197, No. 9 | May 01, 2018
https://doi.org/10.1164/rccm.201710-1995OC

• 夜間：プレセデックス（dexmedetomidine)投与にて、ICU滞在中のせん妄無し維持患者比率相関（投与群 40(89%) vs プラシーボ 27 (54%)) 相対リスク 0.44; 95%信頼区間 , 0.23 - 0.892 ; p=0.006
• Leeds Sleep Evaluation Questionnaire 平均スコアは同等 (平均差 0.02; 95% 信頼区間 0.42-1.92) 

Incidence of hypotension, bradycardia, or both did not differ significantly between groups.


プレセデックス
http://www.maruishi-pharm.co.jp/med2/files/anesth/support/92/sup.pdf?1483664997

CT上気腫所見：5年後の気流制限を予測

CTやレントゲン上の気腫所見があるからと、スパイロメトリ評価無く、長時間作用性気管支拡張剤使用されているのを見ることがある。欧米の臨床でもそんなもの・・・と宣う先生方もいるので一概には否定できないのだろうが・・・やはり基本は大事にしてほしい。
確かに、気腫合併肺線維症などはFEV1/FVCなど当然ながら大となり、従来のFEV/FVC比ではカバーしきれないなど色々考察すべきことは多いのだろうが・・・


下記で気になるのは、｢喫煙歴に関連せず｣の記載
どのようなethiologyが関与しているのだろう、本文では分からなかった


Associations between emphysema-like lung on CT and incident airflow limitation: a general population-based cohort study
Elizabeth C Oelsner , et. al.
Thorax Vol. 73 No. 5 
http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl-2017-210842


CT上の肺気腫は重度喫煙者・COPD患者の肺機能減少加速と関連するも、一般住民においては、気腫様CT所見増加はCOPD発生と関連するかどうか不明

初期気管支拡張前気流制限を認めない2045名の成人、Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis

ベースライン心臓CTにおける気腫様肺、<-950 hu="">正常上限：低attenuation area のパーセントを定義として、5年間フォローアップ時の拡張剤前、拡張剤後の気流制限オッズ比（各々、 補正 OR 2.62, 95% CI 1.47 〜 4.67、　4.38, 95% CI 1.63 to 11.74）増加と関連するも喫煙歴とは独立した関連
これらの結果は、気腫様肺がCOPDリスク層別として1informativeであることを示唆

DPP-4阻害剤：高齢者糖尿病低血糖リスクのセーフガードとしての役割

MACE臨床的アウトカムにおいては劣性のDPP-4阻害剤だが、メトホルミンとの併用で、低血糖リスク軽減効果、原理的にもRCT上も確認され、安全性担保された形

高齢者2型糖尿病において、メトホルミン治療2型糖尿病患者では、3.5 mmol/L (63.2 mg/dL)低血糖でのグルカゴン値低下するが、DPP-4阻害剤投与下では 3.1 mmol/L(56 mg/dL)での低血糖へのグルカゴン反応は維持される
故に、DPP-4阻害剤は、低血糖リスク減少し、セーフガードとしての役割を果たす

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単施設二重盲検ランダム化プラシーボ対照交叉研究 (28名、メトホルミン治療、17名男性、11名女性、平均年齢 74歳 レンジ　65-86歳、平均HbA1ｃ 6.9%、シタグリプチン 100mg/日を4週間add-onとしてプラシーボと比較、wash-out後、交差試験

朝食後、昼食後、2時間後高インスリン血症性低血糖clamp (target 3.5 mmol/L)でのグルカゴン値はプラシーボ後よりシタグリプチン投与群で低い
しかし、3.1 mmol/L時点での低血糖へのグルカゴン反応は両群間に有意差を認めない
同様、非アドレナリン、アドレナリン、コルチゾールの反応はシタグリプチン投与時でプラシーボ投与時より低値
膵polypeptideの反応は両群で差を認めず

Effects on the glucagon response to hypoglycaemia during DPP‐4 inhibition in elderly subjects with type 2 diabetes: A randomized, placebo‐controlled study
Johan Farngren et al.
Diabetes Obes Metab. 2018;1– 10.
First published: 12 April 2018 https://doi.org/10.1111/dom.13316

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/dom.13316

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日本でのDPP-4阻害剤のマーケット、諸外国から見たら異常だが、高齢化と安全性を考えれば、日本人臨床家のセンス　捨てがたいものがある　（専門医ほど馬鹿という話もあるが・・・）