心筋梗塞心原性ショック：ノルアドレナリン vs アドレナリン投与

ボスミン（アドレナリン）の御用向きは、ACLS、アナフィラキシーショック・喘息など
ノルアドレナリンに冠して、日本のガイドラインでも心原性ショックでノルアドレナリン記載されていると思う。


意外なのは、“エピネフリン（アドレナリン）とノルエピネフリン（ノルアドレナリン）の共通点は多いが、心筋梗塞時心原性ショックでは互換性がない”と今更感があるが、実地的立証がなされてなかったよう・・・


57名の患者で2つの昇圧剤を使用し同様の昇圧、CI増加をもたらしたが、エピネフリンは不応性難治性ショック発生増加をもたらす。

意外だが・・・

心原性ショックを伴う心筋梗塞へ、種別毎昇圧剤には特異的作用があるのだろうが、比較トライアルなされて折らず、介入データ無かったとのこと
前向き二重盲検多施設ランダム化研究比較

Epinephrine Versus Norepinephrine for Cardiogenic Shock After Acute Myocardial Infarction
Journal of the American College of Cardiology
Volume 72, Issue 2, July 2018
DOI: 10.1016/j.jacc.2018.04.051
http://www.onlinejacc.org/content/72/2/173

プライマリ有効性アウトカム：cardiac index evolution
プライマリ安全性アウトカム：occurrence of refractory CS
Refractory CS ＜不応性心原性ショック＞定義：低血圧持続、終末臓器還流不全、高乳酸血症、 inotrope や vasopressor 高投与

結果：57名を2つの研究arm(エピネフリン、ノルエピネフリン）にランダム化
プライマリ有効性エンドポイントとして、心拍出量指標効果＜ベースライン0時間→72時間>で同様 (p = 0.43)
主要安全性エンドポイントにて、不応性ショック頻度エピネフリン群で多い　(10 of 27 [37%] vs. norepinephrine 2 of 30 [7%]; p = 0.008) 、そのため早期このトライアル中止となった
心拍(2時間後→24時間後)は有意にエピネフリン群で高いが、ノルエピネフリンでは変化無し (p ＜ 0.0001)

代謝変化のいくつかはノルエピネフリンに比べ、エピネフリンで好ましくない結果があり、2時間→24時間にて、心臓double product増加  (p = 0.0002)、乳酸アシドーシス増加 　 (p < 0.0001)



結論：急性心筋梗塞による心原性ショック患者において、エピネフリンは、ノルエピネフリンと同様の動脈圧や心拍出指数増加を示す昇圧効果があるが、治療不応性ショック頻度が多くなる
　 (Study Comparing the Efficacy and Tolerability of Epinephrine and Norepinephrine in Cardiogenic Shock [OptimaCC]; NCT01367743)

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ACLSでも以下注意書きが書かれている
https://acls-algorithms.com/acls-drugs/acls-and-epinephrine/

Epinephrine should be used with caution in patients suffering from myocardial infarction since epinephrine increases heart rate and raises blood pressure. This increase in HR and BP can increase myocardial oxygen demand and worsen ischemia.

低ナトリウムDASH食 で慢性腎臓病発症抑制

低ナトリウムDASH食

A DASH score based on 8 food and nutrient components (fruits, vegetables, whole grains, nuts and legumes, low-fat dairy, red and processed meats, sweetened beverages, and sodium) was calculated. Arch Intern Med. 2008;168(7):713-720. 

Adherence to low-sodium Dietary Approaches to Stop Hypertension-style diet may decrease the risk of incident chronic kidney disease among high-risk patients: a secondary prevention in prospective cohort study
Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 33, Issue 7, 1 July 2018, Pages 1159–1168, https://doi.org/10.1093/ndt/gfx352
https://academic.oup.com/ndt/article/33/7/1159/4817468


前向きコホート研究（3年間フォローアップ、2012−2015）： Tehran Lipid and Glucose Studyのサブグループ

血糖異常 1100、脂質異常 2715、高血圧 2089選別
いずれもベースラインでCKDなし（2009−11）

low-sodium DASH-style dietは8つの食品・栄養素をベースにデザイン

3年後、血糖異常、脂質異常、高血圧被検者では、CKD発症率 〜16%

DASH-style dietスコア多変量補正解析4分位比較

• 糖代謝異常群　0.58 [95% 信頼区間 (CI) 0.36–0.92
• 脂質異常群　 0.64 (95% CI 0.48–0.87) 
• 高血圧群　0.62 (95% CI 0.44–0.87) 

結論：高リスク成人において、減塩DASHスタイル食のアドヒアランス高いほど、CKD発症リスク軽減

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ナトリウム表示でしかもカロリーあたり表示なのでわかりにくいが、食塩比較なら 8g/日 vs 10g/日ということになるが・・

小児からCOPDリスクはじまっている;FEV1足跡調査研究

50歳代COPD発症というのは私の臨床レベルではかなり若年という気がするが、長期的コホート研究としては貴重

FEV₁の軌跡 trajectoryをパターン化し分析

3つのtrajectoryパターンで75％ものCOPDのburden説明できるという説得力のある話で小児期からCOPD発症関与するということで、現時点で修正しうる要素としては、両親、特に、母の喫煙が重要。その他、小児期アレルギー性疾患、気道感染歴も影響を及ぼす


Tasmanian Longitudinal Health Study (TAHS)：7歳、13歳、18歳、45歳、50歳、53歳時の肺機能trajectryデータ解析
気管支拡張剤前FEV1 z-スコアによるgroup-based trajectory modeling

Childhood predictors of lung function trajectories and future COPD risk: a prospective cohort study from the first to the sixth decade of life
www.thelancet.com/respiratory Published online April 5, 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30100-0 1
https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(18)30100-0


オリジナルコホート8583名のうち、7歳、53歳児の2波以上は2348

6つのtrajectory

• 減少加速：accelerated decline (97 [4%] )
• 低値維持：persistently low (136 [6%] )
• 早期低値、加速増加、正常低下：early low, accelerated growth ,normal decline (196 [8%] )
• 持続的高値：persistently high (293 [12%] )
• below average (772 [32%] )
• average (944 [39%] )

COPDリスク増加の3trajectory (early below average、accelerated decline、persistently low）の平均未満trajectory群では平均群より53歳時点COPDリスク高い
(early below average, accelerated decline: odds ratio 35·0, 95% CI 19·5–64·0; persistently low: 9·5, 4·5–20·6; and below average: 3·7, 1·9–6·9)

3つのtrajectoryの若年齢期予測要素は、小児期喘息、気管支炎、肺炎、アレルギー性鼻炎、湿疹、親の喘息、母喫煙


個別喫煙と活動性成人喘息は、early below average、accelerated decline trajectory群において母の喫煙や小児期喘息のインパクトを増加する

肥満：低糖負荷食の暫定的勝利？ 基本概念としては当面“Carbohydrate-Insulin Model”で行こう！

低炭水化物食、low-carb.食とか色々名称があるが、ここでは、"low glycemic load"食


criticismを含めた総説にてDavid Ludwigの論評で 、 carbohydrate-insulin model (CIM)モデルを当面推奨


The Carbohydrate-Insulin Model of Obesity Beyond “Calories In, Calories Out” JAMA Internal Medicine Published online July 2, 2018
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2686146


肥満エピデミックの原因は、研究集中しているが、十分解明されず、通常のカロリー制限ダイエットでは長期的有効性が得られない。

肥満の炭水化物・インスリンモデル： carbohydrate-insulin model (CIM)によると、processed、高glycemic-load炭水化物の摂取量増加がホルモン変化を生じ、脂肪細胞のカロリー蓄積を促進し、飢餓症状を増悪し、エネルギー消費量を低下させるという過程をとる

基礎研究・遺伝子研究により、CIMを支持するmechanistic evidenceを提示している。

動物では、CIM予測と一致した現象で、食物組成物はカロリー摂取量と独立して、代謝及び体組成に影響を及ぼすことが明らか

行動トライアルのメタアナリシスでは、低glyemic load vs 低脂肪食で、より効果のある体重減少報告がなされているが、これらの研究は長期コンプライアンス不良が特性上懸念される。

feeding studyはCIM検証するには厳格さと期間が不足するが、長期研究により低glyemic load vs 低脂肪食で代謝的advantage示される傾向にある。

摂取炭水化物の種類・量を超えて、CIMは、理解のための概念的frameworkを提供し、多くの食事性・非食事性の影響がホルモン、代謝、脂肪細胞biologyに影響を与え肥満へ進むことの説明となっている。

明確な研究が出現するまで、低-glycemic load食の基本理念がよりプラクティカルで、食脂肪やカロリー制限の肩代わりとなる

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肥満carbohydrate-insulin model (CIM) は、高炭水化物（精製デンプン食品、砂糖など）を大量摂取を含む高炭水化物食は、通常低脂肪食の時に生じることが多く、食後高インスリン血症を生じ、脂肪細胞のカロリー蓄積を促進し、lean tissue(除脂肪組織）の酸化を抑制し、空腹促進、代謝速度低下をもたらし、両者伴うこともある。

通常モデルと同様、CIMも熱力学第1法則である保存法則に従うが、過食が脂肪組織増加をもたらすと看做し、主な理由とはならない。すなわち、エネルギー貯蔵と脂肪蓄積とを関連づける因果経路は、従来の方向とは反対の方向に流れる（図B）。 この観点から、カロリー制限は、現代の食物環境で大部分の人々にとって失敗するようになっている対症療法と見ることができる。

低カロリー、低脂肪食は、大元となっている代謝の問題を実際上悪化指せているのかもしれない。血液中へのエネルギー利用を妨げ、空腹感増加、代謝率低下、ストレスホルモン増加などの飢餓を誘発することで体重減少どころが肥満促進となっている（意訳しました）

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日本糖尿病学会や肥満・栄養関連学会はまだカロリー制限principleを続ける？

官僚より頭の硬い集団だから・・・当面変更ないだろうなぁ
いろいろ突っ込みどころありそうだし・・・

米国FDA：医療医療用アプリケーションの開発に関わる規制

米国FDAはモバイル医療アプリケーションの開発に関わる最終案を提言

規制をしない推奨というのはアメリカの自由度の象徴であり、余裕なのかもしれない



FDA Lays Out Rules for Regulating Mobile Medical Apps
JAMA. 2013;310(17):1783-1784. doi:10.1001/jama.2013.281270



米国FDAは、医療器具として“モバイル・アプリケーション”に関して、市販前レビューや登録、リスト化をメーカーに要求するつもりはない

• Help users self-manage their disease or condition without providing specific treatment suggestions.；特異的治療示唆せず、疾患やコンディション自己管理のため用いるべきもの 

• Provide users simple tools to organize and track their health information.；健康情報の構築や健康情報追跡の単純ツールとしてユーザーへ提供されているもの 

• Provide easy access to information related to health conditions or treatments.；健康状況・治療関連情報へのアクセスを容易化させる手段 

• Help patients document, show, or communicate potential medical conditions to health care professionals.；可能性のある医療状況を患者が（主体的に）医療従事者へ文書、表示、コミュケーションするのを助ける 

• Automate simple tasks for health care professionals.；医療従事者へ簡単なタスクを自動化する 

• Enable patients or health care professionals to interact with personal health records or electronic health record systems. ；患者や医療従事者に個人健康器録や電子カルテとを介入することを可能とする

FDAのモバイル医療アプリケーション施策は、また、スマートフォーンやタブレットの使用を販売・一般使用を規制しようとするつもりもないし、モバイルプラットフォーム製作者（企業？）を医療デバイス作成業者（企業？）として看做すつもりもないのは、モバイルプラットフォームはFDAの規制するモバイルアプリケーションとして作動するからである。
将来米連邦政府は、2012年Food and Drug Administration Safety and Innovation Act (FDASIA) に基づき、 Department of Health and Human Services (HHS) Secretaryから要求され、アプリケーションや医療ITを規制する方法を、来年1月に明らかにする予定であることを明言。

要求は、モバイルアプリケーションを含む、イノベーション促進、患者安全性確保、重複規制を避ける、リスクに基づく規制フレームワークの戦略・推奨を含むもの

FDASIA特別委員会の9月4日レポート：　http://tinyurl.com/q7nhntr

委員会提言の一つは、健康IT事案作成をFDA市販前規制を作成しないよう推奨、ただし、高リスク臨床的意志決定に関わる医療デバイスアクセサリーや医療従事者のアシスト情報を含まない限りの条件付き
委員会はまた、健康関連ITの市販後サーベイランスの改善も推奨し、トランペアランシーとユーザー・ベンダーからの報告を含むべきとした

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また、日本の負けが見えてくる


重複規制を含め規制だらけにしたらこの種のアプリケーション開発は進まない。
日本は、自己規制を含む行政の規制だらけの自由のきかない、創造性のない社会に日本はなっているのでは？各メーカーからパソコン出現し、日本独自のOSも脚光を浴びていたあの頃、自由度は高かったと思う。


日本のソフトウェア・アプリケーション技術に概して魅力が無い原因の一つはこの辺の国民性のため？

H.ピロリ感染とアルツハイマー病発症の関連性

米国のH.ピロリ感染とアルツハイマー病発症の正相関関係


内容

1．システマティック・レビュー：Hピロリは胃病変と関連するが、他にも消化器外疾患、例えば、動脈硬化、高血圧、卒中を含め関連など。それ以外にアルツハイマー病も血液脳関門障害と関連する可能性がある 

2．今回の研究ではH.ピロリと、認知疾患アウトカムの関連性を綿密に検討し、アルツハイマー病関連死亡率、全病型認知症・アルツハイマー型認知症を含め検討。45歳以上の米国内データ（Medicare、National Death Index registry:死因統計）解析。H.ピロリ感染と、男性・経済社会的ステータスの高い場合にその関連性が認められた 

3．今後の方向、H.ピロリ感染・除菌のインパクトを様々な認知疾患で検討、性別、社会経済状態を層別化必要

Helicobacter pylori seropositivity and its association with incident all-cause and Alzheimer's disease dementia in large national surveys
Alzheimer's & Dementia , The Journal of the Alzhermer's association
https://www.alzheimersanddementia.com/article/S1552-5260(18)30131-6
DOI: https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.04.009

左：男性、右：女性

Hピロリ血清陽性とアルツハイマー型認知症死亡率の正相関
男性 (ハザード比 _{adj, pooled}  = 4.33, 95% 信頼関係: 1.51–12.41, P = .006)
アルツハイマー病発症、全ての認知症でも再現　（ハザード比_{adj, pooled}  = 1.45 (95% 信頼区間 1.03–2.04, P = .035、.44 (95% 信頼区間: 1.05–1.98, P = .022)


この関連性は社会経済的状態高い場合に特に関連

COPD:急性増悪後の心血管疾患イベント発生リスク1ヶ月ピーク、その後1年続く

トライアルの組み方の失敗だったのだろう・・・"FEV1（気管支拡張剤投与後）、中等度／重度の増悪の発現率、最初の中等度／重度の増悪までの期間、重度（入院を要する）の増悪までの期間、重度（入院を要する）の増悪の発現率、健康に関する生活の質（12カ月時点のSt George’s Respiratory Questionnaire-COPDの合計スコア）、12カ月時点のCOPDアセスメントテスト（CAT）による健康状態"をプライマリにすれば、以下のように攻められなかったものを・・・

SUMMIT失敗？:心血管疾患既往・リスク状態有りのCOPDへのレルベアｐIIIトライアル　主要測定効果しめされず
https://kaigyoi.blogspot.com/2015/09/summitcopdiii.html?q=COPD

で、なんとか post-hoc的解析でリカバリを図る

SUMMITセカンダリ解析：中等度気道閉塞・心血管高リスクでのフロ酸フルチカゾンレジメンによる肺機能減少速度緩徐化https://kaigyoi.blogspot.com/2017/08/summit.html?q=SUMMIT

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今回、このSUMMITトライアルPost Hocで、急性増悪の心血管疾患イベントへの時間的影響を解析



虚血性心疾患、卒中、COPDが世界的にも死亡率トップの方の疾患で、共通リスク要素である高齢と喫煙があり、COPDおよび低肺機能は従来のリスク要素補正後でも心血管疾患の独立したリスク要素であると確認 (Circulation 2003;107:1514.,   Chest 2013;144:1163-78. PLoS One 2013;8:e83725.)。COPD患者では全身性炎症性マーカー、hsCRP、IL-6、フィブリノゲンなど増加があり急性増悪時さらに増加が示される。COPD急性増悪と感染症の関係、一般には呼吸器系そして尿路系、消化器系感染も関与するもクリアカットなものではない。
SUMMIT研究は、国際的多施設トライアルで、COPD患者、CVD病歴/高リスクCVD患者を対象医したもので、COPD急性増悪後の期間を、そうではない期間を比較しCVDリスクが増加するか検討



Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Cardiac Events. A Post Hoc Cohort Analysis from the SUMMIT Randomized Clinical Trial
AJRCCM Vol. 198, No. 1 | Jul 01, 2018
https://doi.org/10.1164/rccm.201711-2239OC

SUMMIT研究、16,485名中 4,704名でCOPD急性増悪１回以上、688は最低１回以上の心血管疾患イベント発生
COPD急性増悪後心血管疾患イベントハザード比は、30日以内に特に多く (HR 3.8; 95%CI: 2.7 to 5.5)、COPD急性増悪1年後までそのリスク高の状態は続く

入院COPD急性増悪30日のハザード比は2倍(HR 9.9; 95%CI: 6.6 to 14.9)

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以下と類似した所見のようだ


Nested Case-controll研究：COPD患者へのLABA/LAMA併用による心血管リスクは既往に無関係
https://kaigyoi.blogspot.com/2018/02/nested-case-controllcopdlabalama.html

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SUMMIT研究の報告

Fluticasone furoate and vilanterol and survival in chronic obstructive pulmonary disease with heightened cardiovascular risk (SUMMIT): a double-blind randomised controlled trial
the SUMMIT Investigators
The Lancet Volume 387, No. 10030, p1817–1826, 30 April 2016
DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30069-1
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(16)30069-1/abstract

日本語早期発表解説

グラクソ・スミスクラインplc（本社：英国 以下GSK）とTheravance（本社：米国）は、「レルベア® 100エリプタ®」（フルチカゾンフランカルボン酸エステル(FF)／ビランテロール(VI)　又はFF/VI）に関する試験、The Study to Understand Mortality and MorbidITy in COPD（SUMMIT）の初期成績を発表しました。この試験は、中等度の気流閉塞（予測1秒量(FEV1)の50%から70%）があり、心血管系疾患（以下CVD）の既往歴を有する、あるいはそのリスクが高い慢性閉塞性肺疾患（以下COPD）患者、16,485名を対象に世界43カ国で行われました。 

この試験の主要評価項目である試験期間中の死亡のリスクは、FF/VI 100/25mcg 群でプラセボ*群に比べて12.2%低かったものの、統計学的に有意なものとは認められませんでした（p=0.137）。 

2つの副次的評価項目のうちの1つ、肺機能の低下率（FEV1で評価）は、FF/VI 100/25mcg群で、プラセボと比較して1年あたり8mL 減少しました（p=0.019）。この試験では主要評価項目での統計学的な有意差は認められなかったため、この結果について統計学的有意性を推論することはできません。もう1つの副次的評価項目、治療期間中の心血管系（以下CV）イベント（心血管系疾患による死亡、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症、一過性脳虚血発作［TIA］）の発現リスクは、FF/VI 100/25mcg 群で、プラセボ群と比較して7.4%低かったものの、統計学的な有意差は認められませんでした（p=0.475）。

また、この試験ではCOPDに関するその他の評価項目としてFEV1（気管支拡張剤投与後）、中等度／重度の増悪の発現率、最初の中等度／重度の増悪までの期間、重度（入院を要する）の増悪までの期間、重度（入院を要する）の増悪の発現率、健康に関する生活の質（12カ月時点のSt George’s Respiratory Questionnaire-COPDの合計スコア）、12カ月時点のCOPDアセスメントテスト（CAT）による健康状態などで、FF/VIの有効性をプラセボと比較検討し、分析しました。これらの評価項目に対し、FF/VI 群はプラセボ群よりも高い改善を示しました（それぞれの名目上のP値<0 .002="" font="">。この試験では主要評価項目での統計学的な有意差は認められなかったため、この結果について統計学的有意性を推論することはできません。 

有害事象で最も多かったもの（FF/VI 100/25mcg群での発現率が3%以上で、プラセボより高い頻度で認められたもの）は、鼻咽頭炎（FF/VI 100/25mcg群8.9%、プラセボ群7.5%）、上気道感染症（FF/VI 100/25mcg群6.3%、プラセボ群4.8%）、肺炎（FF/VI 100/25mcg群5.0%、プラセボ群4.6%）、背部痛（FF/VI 100/25mcg群4.3%、プラセボ群3.5%）、高血圧（FF/VI 100/25mcg群3.9%、プラセボ群3.3%）、インフルエンザ（FF/VI 100/25mcg群3.4%、プラセボ群2.9%）でした。 

治療期間中の重篤な有害事象の発現率は、FF/VI 100/25mcg群23.2%、プラセボ群22.2%でした。特に注目すべき有害事象としては心血管系有害事象と肺炎に関連するすべての事象が集計されました。心血管系有害事象の発現率はFF/VI 100/25mcg 群17.8%、プラセボ群16.8%で、重篤な心血管系有害事象の発現率はFF/VI100/25mcg 群8.5%、プラセボ群7.7%でした。注目すべき有害事象としての肺炎の発現率はFF/VI 100/25mcg 群5.7%、プラセボ群5.2%で、うち重篤な有害事象に該当する事象はFF/VI 100/25mcg群3.4%、プラセボ群3.1%でした。

https://jp.gsk.com/jp/media/press-releases/2015/20150924_summit_1/

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もう一つ・・・冠動脈性心疾患との関連

Coronary lesions in patients with COPD (Global Initiative for Obstructive Lung Disease stages I–III) and suspected or confirmed coronary arterial disease
International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease  Volume 13
Published 26 June 2018 Volume 2018:13 Pages 1999—2006
DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S162713




横断研究

COPD患者,n=101は、50％以上冠動脈閉塞 72%、多血管 28.7%、左冠動脈多肢 17.8%
石灰化動脈硬化プラーク 、 Agatston coronary calcium scoreが、非COPDより高率
COPD重症度高いほど、CAD重症度高く、石灰化冠動脈プラークあり
しかし、主要CADリスク要素においては群間差みとめず
単因子解析にて、COPDは独立した閉塞性冠動脈疾患の予測要素 (オッズ比 [OR] 4.78; 95% 信頼区間: 2.21–10.34; P < 0.001)
The more severe the COPD in the