2018年8月4日土曜日

持続血糖モニタリング:非糖尿病判定でも血糖変動症例存在

そのうち、CGM(持続血糖モニタリング)によるpre-diabetes、糖尿病診断・・・となるのだろうか?

随時血糖、空腹時血糖、HbA1cによる糖尿病診断というのは確かにCGMから見れば荒っぽい



CGMを用いた57名の糖尿病・非糖尿病比検査に、3つの"glucotype"を同定

標準血糖測定では正常だったが、CGMで高値血糖変動ある症例あり、pre-diabetesレベルで15%、糖尿病レベル2%存在



Glucotypes reveal new patterns of glucose dysregulation
Published: July 24, 2018https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2005143
http://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.2005143






Classification of CGM with classes of glycemic signatures.

(A-C) Segregation of the 2.5-hour windows into the three classes of glycemic signatures derived from spectral clustering. The lines in each panel show an example of the glycemic signatures in each class. This separation of windows explains approximately 73% of the variance.
(D) One day of CGM data for 3 separate individuals. Color indicates classification of glycemic signatures. Note that since overlapping windows were used for clustering and classification, some periods of the day have multiple classifications.
(E) Heat map showing the fraction of time individuals spent in each of the glycemic classes.





Correlation between glycemic signature classes and measures of glucose homeostasis.

(A) Forest plots for each of the glucotypes. A Pearson’s correlation test was used to determine the correlation between the clinical metabolic tests—listed 1 per line—and the fraction of time spent in each glucotype class (S5 Data). The center dot line is the resulting correlation coefficient, with the line representing the corresponding 95% confidence interval.
(B) Forest plot with the lines representing age and BMI.
 (C) OGTT 2hr is plotted against the fraction of time in the severe glucotype for each individual. The line of best fit is shown in blue with the 95% confidence interval shaded in gray.


2018年8月3日金曜日

特発性肺線維症治療:ピルフェニドン・ニンテダニブ併用療法の安全性

あくまでも安全性研究ですけどね・・・

pirfenidone (1602–2403 mg/日) と nintedanib (200–300 mg/日

24週間、single-arm、open-labelの第4相試験
FVC予測比 50%以上、DLCO 30%以上を登録
ニンテダニブ投与前、ピルフェニドン16週間以上投与あり・安定処方量耐用(1602 mg/日 28日以上)

プライマリ・エンドポイント: ニンテダニブ(200–300 mg/day)、ピルフェニドン (1602–2403 mg/day)併用24週間完遂
記録:  treatment-emergent adverse events (TEAEs)(いずれかの薬剤関与)記載

89名登録、24週治療完遂 73名(69がプライマリエンドポイント合致)し、16名が早期中S(13名 TEAE理由)

74名で418の治療関連TEAEs
下痢、吐気、嘔吐が最も多く、2名が治療関連TEAEs重症

ピルフェニドンとニンテダニブ併用使用24週目で大部分のIPF患者では耐用性あり
各々単独の予測TEAEsの同様パターンと相関

併用治療の今後研究に希望あり



Safety of nintedanib added to pirfenidone treatment for idiopathic pulmonary fibrosis
European Respiratory Journal 2018 52: 1800230;
DOI: 10.1183/13993003.00230-2018




Time to discontinuation (safety population): includes time to early discontinuation or study completion.

レミケード投与前QFTの意義

一つの潜在性結核感染の話題は
治療としてはINH6ヶ月投与が標準であるが代替的にRFP4ヶ月がある
RFP4ヶ月の非劣性報告がなされた( N Engl J Med 2018; 379:440-453 August 2, 2018)
である。


一方、潜在性結核感染症の判定について、「結核診療ガイド」(http://www.nankodo.co.jp/g/g9784524241453/)には、T-Spotなど施行あれば例え陰性でも主治医判断にて届け出可能と書かれている

"潜在性結核診断では届け出必須”であることもあり、主治医判断の重要性が増したと言える解釈である。

レミケードだけではないが、TNF関連Bio製剤など投与時、潜在性結核感染に関し配慮必要




レミケード投与前スクリーニング中QFT境界域検査後の結核

通常のQFTカットオフ値を 0.35 IU/mL (0.1未満を陰性と日本では・・・)



ツベルクリン反応陽性、QFT (TB1 0.11、TB2 0.22)にて境界の症例
レミケード使用後、発症という事例

Tuberculosis after a borderline QuantiFERON result during screening before infliximab
European Respiratory Journal 2018 52: 1800913;
DOI: 10.1183/13993003.00913-2018





日本ではBCG接種歴あり、TST判定困難だが、重視すべきなのだろう

2018年8月2日木曜日

エコーによる動的内因性陽圧呼気終末圧測定法

だれも興味無いだろうから夜中にアップ


A New Ultrasound Method for Estimating Dynamic Intrinsic Positive Airway Pressure: A Prospective Clinical Tria
AJRCCM Vol. 198, No.3 Aug 01. 2018l
https://doi.org/10.1164/rccm.201706-1292LE PubMed: 29558160

動的内因性陽圧呼気終末圧(PEEPi)は重要な病態生理学的指標で、人工呼吸下では外的PEEPセッティング上重要。現時点では、食道マノメトリーによる方法が確立しているが、超音波による測定があれば日々の診療に役立つ

PEEPiECOHエコー記録

PEEPi,Pdiの記録をバルーンカテーテル技術で、マウスピースからつないだpneumotachographにて気流測定
高周波リネア・プローブを第6〜第10肋間のへ置き、患者をsemi-recumbent positionで記録。平行部位を肋骨横隔膜洞下0.5-2cmで評価。B-モードで希望するwindowを捉えたら、modalityをB-modeにswitchして横隔膜がよく見えるようにする。吸気中分かれる2つの平行する線が見える。flowとPdiトレースをエコー・ドプラー機器へfeed-inする。横隔膜・肝臓interfaceでlinearからgranular patternへ微妙に変化するの横隔膜収縮開始時点で、Pdiトレース表示の評価として用い、横隔膜収縮開始時点と吸気開始時点の間のtime latency(msec) (TLAT,US) を測定、ベースラインからPdi上昇の開始からの吸気流量発症までのtime latency (TLAT,Pdi)を測定
PEEPi: PEEPiECHO= P0.1Mx(TLAT,US/100) 
P0.1M :100msでの口閉塞圧(吸気始動患者の努力指標) 










1A: Correlation using the linear mixed effect models with parallel lines fitted for each subjects, between TLAT,US= time latency between ultrasound diaphragm contraction and onset of inspiratory flow and TLAT,Pdi = time measured on the transdiaphragmatic pressure (Pdi) trace.
TLAT,US was quantified on ultrasound device, from the flow trace. It was measured exactly from the beginning of the ultrasound transition between the linear pattern and the
granular pattern of diaphragm-liver interface and the onset of the inspiratory flow, as directly visualized on the ultrasound.
TLAT,Pdi was calculated from the beginning of Pdi rise from baseline, until the onset of the inspiratory flow.
Tlat,Pdi was calculated with a with a dedicated program (Pulmolab), for the recording of respiratory mechanics, and obviously the ultrasound traces were not available.
Tlat,US was calculated through a dedicated Esaote dedicated software (DICOM), using only the ultrasound trace and the flow.

1B: Agreement between TLAT,US and TLAT,Pdi assessed by Bland and Altman plot with estimates for repeated measurements

1C: Correlation using the linear mixed effect models, with parallel lines fitted for each subjects, between PEEPi,Pdi = the value of Positive End-Expiratory Pressure using the transdiaphragmatic pressure (Pdi) and PEEPiECHO = P0.1Mx(TLAT,US/100), where P0.1M is the mouth occlusion pressure at 100ms and TLAT,US = time latency between ultrasound diaphragm contraction and onset of inspiratory flow

1D: Agreement between PEEPi,Pdi and a PEEPiECHO assessed by Bland and Altman plot with estimates for repeated measurements

COPDへのTargeted lung denervation (TLD) 治療 3年間効果続く

Targeted lung denervation (TLD) はCOPD患者への新しい気管支内視鏡治療法
2つの主気管支外側副交感神経を焼灼し、永続的気管支拡張効果をもたらす目的
実地可能性と長期安全性検討


Long-term safety of bilateral targeted lung denervation in patients with COPD
International Journal of COPD
Published 16 July 2018 Volume 2018:13 Pages 2163—2172
DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S158748

15名、うち男性47%、年齢 63.2% ± 4.0歳 施行時間 89±16分、総投射時間 2.5±2.7分

プライマリ安全性エンドポイント(1年までのTLD直接関連COPD悪化の記載・持続的悪化がないこと)は100%
施行上の合併症なし
肺機能、運動耐容能にて気管支鏡無しのTLDは、長時間作用性気管支拡張剤と同様ベネフィット(30日、180日、365日、2年、3年時点)

フォローアップ3年間で12例の副事象イベント中5つは呼吸器系で、TLDと関連なし









FEV1、FVCへのTLD効果3年間持続するという・・・
加えて、副交感神経の根本を焼き切ったため炎症、喀痰関連遺伝子発現へ影響を与える()という・・・



LAMA不適応となる可能性のある有症状前立腺肥大や閉塞隅角緑内障などが良い適応か?
さらに吸入困難事例とか・・・


2018年8月1日水曜日

メトホルミン;心不全関連急性増悪リスク累積減少効果示せず

メトフォルミンの心不全へ累積的リスク減少効果あるのか?


既存心不全患者への血糖降下剤選択の重要性クローズアップされてきた昨今、
2型糖尿病患者において、欧米ではメトフォルミンが第1選択として用いられているが、時間推移で心不全へどのような影響を与えているか


time-varying cumulative historyのflexibly modelにて検証


このモデルだと、メトフォルミンの心不全への効果は否定的であった



Acute vs cumulative benefits of metformin use in patients with type 2 diabetes and heart failure
Diabetes, Obesity and Metabolism
First published: 23 June 2018 https://doi.org/10.1111/dom.13448




1)現行使用、2)過去の総投与期間、3)30日内、10日内使用
flexible 荷重累積暴露(WCE : weighted cumulative exposure)モデル

心不全発症 7,620名糖尿病患者解析
平均年齢 54(SD 8)、男性 58% (4,440)
メトフォルミン暴露 3,799、50%、 心不全入院発生 837 (11%)、平均フォロパップ期間1.7年間

通常モデルでは、10日間以内のメトフォルミン使用による急性ベネフィット (補正ハザード比 (aHR): 0.76, 95% CI: 0.60-0.97)
WCEモデルでは、でーたへのbetter fitないことよりsystematic effectが無いことを示唆(aHR: 0.91, 95% CI: 0.69- 1.20)




s心不全関連安全性懸念は、axagliptin(オングリザ)とalogliptin(ネシーナ)というDPP-4阻害剤のFDA警告(https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm486096.htm)など代表的

SGLT-2のひとり勝ち?



COPD:ニューロパチーという併存症

中枢神経、末梢神経とも神経障害をCOPDでは有意に認める



evaluation of central and peripheral neuropathy in patients with chronic obstructive pulmonary disease
International Journal of COPD 2018:13 1857–1862


COPD 41名と 対照 41名比較
平均年齢 61.8歳 罹病期間10.3歳 年齢、BMI、喫煙状態、生化学パラメータ差無し


視覚誘発電位(Visual evoked potentials, VEP)検査だと、対照群に比べ、患者群では、latency遅延、amplitude縮小



筋電図では、伝導速度、amplitueは全神経で患者群にて低下

同様、COPDでは、全ての神経のlatency値は高い






COPDの併発症は多く、QOL、生存率に関わる心血管疾患、骨粗鬆症、うつ、低栄養、メタボリックシンドローム、糖尿病、肺癌など。全身性炎症が疾患プロセスと関連するという報告もあり、非活発性、質の低い食事、低酸素、栄養などがあり、神経への悪影響を与える可能性有り。
脱髄かを伴う軸索喪失に伴う病理的特徴を有する感覚系主体の末梢神経障害が見られることが多く、COPD患者の末梢性ニューロパチーの存在として報告されてきた。





HPVワクチンをめぐる日本の"失われた8年"と、私たちが検証すべきこと

「子宮頸がんワクチン」という呼び方に、以前から違和感があります。 HPVワクチンが子宮頸がん予防に重要であることは間違いありません。日本では女子への定期接種として導入され、子宮頸がん予防を中心に説明されてきたため、この名称が広まった経緯も理解できます。 しかし、このワクチンが...