COPD健康状態に関するMCIDのシステマティック・レビュー/メタアナリシス 治療効果でしか使えない現状

HRQoLや機能評価におけるMCIDについては治療効果検証では意味がある数字が存在するが、自然経過など悪化の方のMCID評価されたツールは存在しないというのは目からうろこであった

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序文に、MCIDの解説
臨床的明瞭な変化を意味する閾値、Jaeschkeらの定義：問題ある副作用無く、コスト増大無く、患者管理を変化しうるという条件の下ベネフィットとして患者が知覚しうる、対象ドメインのスコア最小差”で、MCIDは、介入や薬物治療後、対照と比較した上で臨床的明確な変化を患者のパーセンテージで比較したもので、サンプルサイズの決定、臨床的評価に用いられる。MCIDが不当に高ければ治療介入などの過小評価、低すぎれば過大評価を導く。健康状態評価とそのMCIDがCOPDにおいて特に注目されるのは医師にとってはスパイロメトリ指標、血液ガス分析などだが、患者にとってはQOLと無関係。QOLは患者の満足・不満足で個別観点から重要。HRQOL指標、身体機能、メンタル機能の標準化法としてMCIDは重要。
測定方法としては、 anchor-based、distribution-based、opinion-based アプローチがあり、それぞれ賛否ある。anchor-based、distribution-basedの複合が用いられることが推奨されている。COPDにおけるHRQOLおよび健康状態ツールのMCID報告多くし、様々な説明がそれぞれの著者からなされている。

多くの研究で最近updateが乏しく、MCID methodologyの質評価も、triangulationもなされてない。COPD以外ではPROsや機能評価のMCID研究盛んで、システマティック・レビューや要約、質検証などなされている。
そこで、様々なHRQoL指標のMCIDエビデンスをシステマティック・レビューし、方法論としての質評価を行い、メタアナリシスとしてトライアンギュレーション：triangulation（三角測量）検証




Clinically relevant differences in COPD health status: systematic review and triangulation
ERJ Express. Published on August 23, 2018
as doi: 10.1183/13993003.00412-2018

12種類のCOPD HRQoLと健康状態ツール、MCIDmethodology、質、推定値を含む、21研究

例えば、CAT, CCQ, (SF)CRQ, eDiary, EQ-5D, FT, QOLRIQ, SF-6D, SF-36, SGRQ, VSRQ

全般的質やバイアスリスクは、平均的〜良の評価で、1つはexcellent、2つはpoor



トライアンギュレーション： MCIDs：改善指標

• COPD Assessment Test (CAT)　−2.54
• Clinical COPD Questionnaire (CCQ) 　−0.43
• St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) −7.43

セッティングの違いand/orフォローアップ期間の構造差を伴わない検証であった


他のツールでは検討数が少なく、種類多すぎて検討できず


悪化に関するMCIDの研究は、すべてのツールにおいて、乏しく、存在しないといえる

気管支拡張症：その曖昧さ そりゃ臨床トライアルがうまくいかないはずだ・・・

ERS　そろそろなので、そろそろ騒がしくなると思われ・・・


そもそも呼吸器系の病名は曖昧なのが多い
慢性気管支炎がその代表だが、
気管支拡張症も形態病理所見なのか病態診断名なのか治療上の診断名なのかはっきりしない・・・まぁその種の切り口

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「気管支拡張症」という病名は局所的・永続的な気道拡張で、様々な疫学的、臨床的、レントゲン的、機能的、微生物学的な意味Iではかなり異なる異質な疾患群
「気管支拡張症」という病名では、生物学や治療応答を考慮されない、すなわち、根本のエンドタイプをが考慮されない。本来なら、免疫不全、ciliary dyskinesia、感染（細菌感染、非結核性抗酸菌など）で、潜在的治療ターゲットとなるべきなのである。
気管支拡張という臨床的phenotypeに限定された以前の研究が治療可能性をミスリードしている可能性ある。
気管支拡張症の主な治療目標は、症状改善、急性増悪予防、肺機能減少、そして死亡率低下であるが、軽度の影響しか与えていない。例えば、抗生剤吸入療法は少しばかりの急性増悪、QOL改善で、気道感染以外のendotypeの病因的役割が示唆された。
さらに、併存する気道疾患が多く、喘息、COPD併存が50％程度まで存在する。

"treatable trait"という概念は 2016年,AgustiらによりERJ誌で提案。
現在の気道疾患病名は不正確で、overlapや経験治療を誘発しているとし、biomarker-directed approachで、臨床的phenotypeやendotypeの認識が個別化治療オプションとして臨床アウトカム改善に直結する可能性があるとした。
"treatable trait"の元の原稿では、喘息、COPDの診断ラベル患者について特に言及しているようである。

• COPD-気管支拡張overlap(BCO)
• 喘息-気管支拡張overlap(ACO)
• 全ての疾患合併：ABCO

この主張に対して、喘息やCOPDという疾患自体が種々endotypeの塊で欠陥だらけ、さらに、欠陥を増やすだけと主張

ただ、このアイディアは認めていて
気道感染が気管支拡張の治療可能な特性の一つに過ぎず、上気道感染、好酸球増加、真菌アレルギーやその合併などの"treatable trait"を引き起こす症例には気道感染治療が効果あるはずもない。故に、そういう症例を"treatable trait"を考慮すべきと

Treatable traits in bronchiectasis
European Respiratory Journal 2018 52: 1801269; 
DOI: 10.1183/13993003.01269-2018

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びまん性汎細気管支炎を無視しているのはさすがです。ERJ　（皮肉・・・）


このようなphenotype-endotypeの報告があるが・・・こういうのは治療開発につながるのだろう・・・phenotypeだけで研究もどきやってても治療にはつながらないのかもしれない

COPDの"慢性粘液過剰産生”において 鍵となる"miRNA-mRNA ネットワーク"（miRNAとmRNAの統合解析）が存在するらしい

 miR-134-5p, miR-146a-5p and let-7 family, along with their potential target genes including KRAS and EDN1, as potential key miRNA–mRNA networks regulating CMH in COPD.

microRNA–mRNA regulatory networks underlying chronic mucus hypersecretion in COPD
European Respiratory Journal 2018 52: 1701556;
 DOI: 10.1183/13993003.01556-2017

コホートpropensity analysis:SGLT-2阻害剤全般下肢切断リスク増加 ；ただし比較対照による差存在

CANVAS と Canagliflozin Cardiovascu- lar Assessment Study–Renal (CANVAS-R) 研究にて、SGLT-2阻害剤の下肢切断リスク増加示され、SGLT-2全般なのか、特定SGLT-2iと関連するか、はたまた、偶発的結果なのか議論されている



後顧的コホート研究(Truven Health MarketScan Commercial Claims and Encounters data)


Association Between Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors and Lower Extremity Amputation Among Patients With Type 2 Diabetes
JAMA Intern Med. 2018;178(9):1190-1198. doi:10.1001/jamainternmed.2018.3034

200万名の登録候補から953,906名(女性　516046 、男性　437 860 ; 平均 [SD] 年齢, 51.8 [10.9] 歳)を最終検討
新規使用：SGLT-2阻害剤 　39 869 (4.2%)、 DPP-4阻害剤 105,023　 (11.0%)、GLP-1アゴニスト39 120   (4.1%)
観察期間中央値 GLP-1 99日間、メトホルミン、SU剤、TZD  127日間
粗死亡率 1万人年対 4.9名（メトホルミン、SU剤、TZD）からSGLT-2阻害剤 10.53


propensity score荷重、住民指標・糖尿病重症度・合併症・薬剤重症度補正で、SGLT-2阻害剤新規使用は統計学的には有意でない下肢切断リスク増加
SGLT-2i vs DPP-4i  (adjusted hazard ratio, 1.50; 95% CI, 0.85-2.67)
SGLT-2i vs GLP-1 agonist  (adjusted hazard ratio, 1.47; 95% CI, 0.64-3.36)

SU剤、メトホルミン、TZD系と比較した場合、SGLT-2i新規使用は統計学的に有意な増加
(adjusted hazard ratio, 2.12; 95% CI, 1.19-3.77)；感度分析で不変



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We defined 5 outcomes: foot and leg amputation, peripheral arterial disease, critical limb ischemia, osteomyelitis, and ulcer.

These outcomes were defined using administrative codes after a comprehensive literature review to identify the most accurate administrative codes associated with these conditions.

Four of 5 outcomes came from a validation study identifying diabetes-related complications,and the predictive positive value was 0.85 for amputation, 0.89 for ulcer, 0.64 for osteomyelitis, and 0.64 for peripheral vascular disease; critical limb ischemia was also similarly identified with a κ coefficient of 80.11

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さて、どう解釈する・・・　と、思考停止

ARDS治療：スタチン治療有効性の高い抗炎症性phenotype

炎症過剰phenotype：hypeinflammatory phenotypeとしては "sTNFr-1高値、IL-6高値、血小板数減少"、昇圧剤使用が特徴的・・・これらがスタチン使用によるベネフィット可能性高い



Acute respiratory distress syndrome subphenotypes and differential response to simvastatin: secondary analysis of a randomised controlled trial
The Lancet Respiratory Medicine, vol. 6, (9), P691-698, SEPTEMBER 01, 2018


non-US患者群と薬物療法への反応性の違いに関してARDSのsubphenotypeが存在するかどうか？

HARP-2コホートにおける、ARDS subphenotypeの2群決定

hyperinflammatory subphenotypeでシンバスタチン vs プラシーボで生存率改善差あり、 シンバスタチンとプラセボの比較で生存率改善示され、救急医療臨床試験でのさらなる予測的進化的戦略追求必要性示唆。

方法：

• HARP-2 ：多施設、ランダム化対照トライアル
• 全般ICU、UK・アイルランド国内、ARDS発症後48時間内：シムバスタチン(80mg) vs プラシーボ
• プライマリアウトカム：無人工換気日数
• セカンダリアウトカム：肺以外臓器不全無し日数、死亡率
• HARP-2セカンダリ解析：、アウトカム考慮無しの状況でベースラインデータへclass analysisを行い、subphenotype同定、
• d they compared clinical outcomes across subphenotypes and treatment groups.

Results
540名、1名同意なし、539名研究
two-class(2つのsubphenotype)モデルは、one-class modelより良好 p＜0.0001

• hypoinflammatory subphenotype群 363(65%)
• hyperinflammatory subphenotype群 186(35%)

class追加でもmodel fit改善せず

2つのsubphenotypeの臨床的、生物学的特性は今までの研究と類似

hyperinflammatory subphenotypeはhypoinflammatory subphenotypeより

• 無人工換気日数少ない(　中央値 2日間 [IQR 0-17] vs 18 [IQR 0-23]; P＜0.0001)
• 非呼吸器臓器不全無し日数も少ない  (15 [0–25] vs 27 [21–28]; p ＜ 0·0001)
• 28日死亡率増加   (73 [39%] vs 59 [17%]; p ＜ 0.0001

治療・subphenotypeによる患者層別横断的に有意な生存率差あり(p ＜ 0.0001)
しかし、HARP-2ではプラシーボとシンバスタチンで28日生存率差を認めず

hyperinflammatory subphenotype群では、シンバスタチン治療患者は、プラシーボ群より、有意に28日生存率高い(p=0.008)
 同様なパターンが90日生存率でも認める

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we fitted latent class models in Mplus v8 using baseline demographics (age and sex), available baseline clinical data (direct and indirect ARDS risk factors, bilirubin, creatinine, platelet count, PaO2 to FiO2 ratio, plateau pressure, tidal volume, and use of vasopressors),and baseline interleukin6 and sTNFr1 as class-defining variables (appendix). Fewer clinical and biomarker variables were available for these analyses than in our previous studies.

Muthen LK, Muthen BO. Mplus. Statistical analysis with latent variable. User’s Guide. Los Angeles, CA: Muthén and Muthén, 2017.

2型糖尿病：心不全への他血糖降下剤比較でSGLT2i圧勝ってことらしいが・・・ほんまかいな？

”CANVAS, EXSCEL, SUSTAIN-6, LEADER, TECOS, EMPA-REG Outcome, ELIXA, SAVOR-TIMI 53,EXAMINE”を含めメタ・アナリシス

解説：
https://www.medpagetoday.com/cardiology/diabetes/74931

Comparison of new glucose-lowering drugs on risk of heart failure in Type 2 Diabetes: A network meta-analysis
Retnakaran R, et al
JACC Heart Fail 2018.

SGLT-2阻害剤評価限定トライアルのpooled analysisで対プラシーボにて有意な心不全入院リスク減少　 (RR 0.56, 95% CI 0.41-0.77, P=0.067, I2=70.2%)

GPL-1、DPP-4限定の2つのpooled analysisではどのクラスでも有意なリスク減少認めず

• GLP-1 agonists: RR 0.94 (95% CI 0.84-1.04, P=0.74, I2=0.0%)
• DPP-4 inhibitors: RR 1.11 (95% CI 0.95-1.30, P=0.177, I2=42.4%)

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良いんだけど、HbA1cだけで比較してもバックグラウンド全然違うんだけど・・・

”CANVAS, EXSCEL, SUSTAIN-6, LEADER, TECOS, EMPA-REG Outcome, ELIXA, SAVOR-TIMI 53,EXAMINE”を

こんなの比較して良いのだろうか？

【コホート報告】ボルタレン使用と心血管リスク

ボルタレン（ジクロフェナク）というのはかなり問題ある薬剤で、これ以外に腎障害との関連性もあるはず・・・




厳格なデザインクライテリアに類似したデンマーク国内コホート
悪性疾患・統合失調症・認知症、心血管疾患・腎疾患・肝疾患・潰瘍性疾患無しの対象者

Diclofenac use and cardiovascular risks: series of nationwide cohort studies
BMJ 2018; 362
doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k3426 (Published 04 September 2018)

ジクロフェナク開始者の副事象イベント発生頻度比　

• 対　非使用者　50％増加　, 95% 信頼区間1.4 to 1.7)
• 対 パラセタモール、イブプロフェン開始者　比較　20% 増加(both 1.2, 1.1 to 1.3)
• 対 ナプロキセン 比較　30％増加 (1.3, 1.1 to 1.5)

非使用者比較の複合エンドポイントの何れのコンポーネントでもイベント発生率比増加

• 心房細動： (1.2 (1.1 to 1.4) 
• 虚血性卒中：1.6 (1.3 to 2.0) 
• 心不全：1.7 (1.4 to 2.0) 
• 心筋梗塞：1.9 (1.6 to 2.2)
• 心臓死：1.7 (1.4 to 2.1) 

ジクロフェナク低用量でも同様


副事象心血管イベントはベースラインリスク低・中等度(例えば糖尿病など）で最も大きく、絶対リスクではベースラインリスク高値（例えば、心筋梗塞・心不全既往）ほど高い

ジクロフェナク開始は、また、30日めで上部消化管出血リスク増加し、非開始者の4.5倍、イブプロフェン・パラセタモール開始者の2.5倍、ナプロキセン投与とは同程度





震災　心からお見舞い申し上げます。道内全域停電とCrash Syndromeなど心配しております。直下型であった阪神淡路大震災が前例でしょうが、これほどの広域＆孤立したの大停電は未曾有の災害で医療機関など非常用電源の燃料など底をつかないかと心配しております。25年前の13号台風の時に5日間ほど通電無かった医療機関にいた経験があり、心痛の至りです。

体内時計ノックアウトマウスでも、時間制限食事法にて肥満・メタボリックシンドローム予防効果

10時間食事しない時間を作りなさい　・・・　と！



biological clockノックアウトマウス実験で肥満・メタボリック疾患予防上健康代謝に必要と改めて確認

細胞は全て概日リズム制御下にあり、例えば、夜間細胞修復に充てられ、消化管運動は目覚め前から活動する。
"Time - Restricted Eating”(時間制限食事法）が、"clock-less"マウスにおいても有効であることを検証

高脂肪食レジメン
1）いつでも食事可能
2）10時間のみ制限窓

さらに、"clock-less"マウスで同様検討

"clock-less"マウスも"Time - Restricted Eating”(時間制限食事法）により健康的な状況となった。

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示唆的な実験だが、あくまでも動物実験



Time-Restricted Feeding Prevents Obesity and Metabolic Syndrome in Mice
Lacking a Circadian Clock
Amandine Chaix, et al.
Cell Metabolism 30 Aug. 2018
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.08.004

概日時計変異マウスは代謝性疾患罹患感受性増加し、これは、"molecular clock"（分子時計）が代謝ホメオスタシス上必要とのアイディアとなっている。しかしマウスは通常の食事（給餌）/空腹サイクルではない事が多い。

"Time - Restricted Eating”(時間制限食事法）：TRFが肥満、メタボリックシンドローム予防に役立つか、whole-body Cry1;Cry2、肝特異的Bmal1、Rev-erba/βノックアウトマウスで検証。

ad libitum食（自由給餌）で、急激に体重増加、遺伝子型特異的メタボリック障害出現。

TRF（暗期間10時間食事アクセス制限）で同様給餌、体重増加、メタボリック疾患予防

Transcriptome、metabolome解析で、TRFは肝脂肪蓄積減少、メタボリック・ストレスへの細胞防御促進。

結果は、概日時計が摂食および絶食における毎日のリズムを維持し、栄養素と細胞ストレス反応とのバランスを維持することによって代謝ホメオスタシスを維持することを示唆している。