2019年4月23日火曜日

2型糖尿病：メトホルミンの方が集中的ライフスタイル介入より減量維持に有効だったという衝撃

メトホルミンは２型糖尿病患者の長期体重減少維持の助けになる

DPPトライアル、Outcomes Study (DPPOS) トライアル１年後５％減少被検者においてメトホルミン群は6.2％、プラシーボは　2.8％、食事運動プログラムでは 3.7%の平均体重

集中的ライフスタイル介入(ILS)患者の62.6％が1年後体重減少 5%に対し、メトホルミンは 28.5%

ILS は行動修正プログラム（6−8ヶ月、ゴールは7％減少で、食事と150分/週の中等度運動 2ヶ月後と介入強化）

Long-Term Weight Loss With Metformin or Lifestyle Intervention in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study
John W. Apolzan, et al.; for the Diabetes Prevention Program Research Group
Ann. Int. Med.
https://annals.org/aim/article-abstract/2731601/long-term-weight-loss-metformin-lifestyle-intervention-diabetes-prevention-program

メトホルミンはエネルギー消費に有意に影響を与えることはないが食欲低下や食事量低下をもたらすという研究はある。補正的ニューロン、内分泌的、代謝的変化により減量効果を示すのでは？

5年後、10年後、15年後、そして全体的な減量維持独立予測因子　(P<0 .001="" all="" for="" p="">
ベースライン年齢多いほど: OR 1.74, OR 2.25, OR 2.37, OR 1.74
1年後減量幅大きいほど (per 5% loss): OR 2.08, OR 1.97, OR 1.14, OR 1.70
メトホルミンのActive useほど (use vs nonuse): OR 4.83, OR 4.02, OR 2.17, OR 1.91

DPPトライアルオリジナル10年後治験ではメトホルミン、ILSで2型糖尿病の発生率をプラシーボ比較で有意に減少

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<0 .001="" all="" for="" p="">集約的ライフスタイル修正はやはり重要と解説
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そもそもILS割り付けやプラシーボ割り付けも、次第にメトホルミン処方率増加し、メトホルミン群のアドヒアランスは低下し10年後72%となり、15年後は49％程度
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2019年4月19日金曜日

好みの臭いで「タバコ渇望」を消去する

「臭い」というか「香り」なんだろうなぁ・・・と思いつつ

Medpage(https://www.medpagetoday.com/primarycare/smoking/79247?vpass=1)解説から

参加者は最初に、大部分の人々が心地良い（レモン、ペパーミント、チョコレート）または不快（キノコ）であると考える12の異なる臭いを嗅いで評価するように求められた。参加者はまた、2つの「たばこ」の嗅覚的手がかりと中立または空白と考えられる匂いにさらされました。

研究者らは、チョコレート、レモン、またはバニラの香りのような気持ちの良い嗅覚的手がかりにさらされた喫煙者は、中立的な匂いまたはタバコのにおいにさらされた者よりも激しいタバコの欲求が少ないことを見出した。ピッツバーグ大学のMichael Sayette博士、およびJournal of Abnormal Psychologyの同僚は、非常に予備的な研究が禁煙における嗅覚刺激の役割の可能性を示唆しています。

楽しい匂いを嗅ぐことでニコチン性欲求を禁煙に有効なものにするのに十分役立つかどうかはまだ明らかになっていないが、研究結果はそのアイデアは追求する価値があると示唆している

Pleasant Olfactory Cues Can Reduce Cigarette Craving
Michael A. Sayette, et al.
Journal of Abnormal Psychology
Online First Publication, April 15, 2019. http://dx.doi.org/10.1037/abn0000431
https://www.apa.org/pubs/journals/releases/abn-abn0000431.pdf

タバコを追い求めるのは喫煙の中心的特徴で、予防可能原因死も主原因となる。にもかかわらずこのcravingをコントロールする新しいアプローチ開発が必要。
嗅覚合図(oflactory cues : OCs)は情動的にchargeされたcravingを減少するのに最適だろうが、驚くほど少ない研究しかない。

Abstinent smokers (N 232) をサンプル化し、OCsのシリーズをrate化。in vio 喫煙cue暴露時、タバコを追い求めるcigarette cravingを生じる。
cravingがピークの間、ランダムに、３つのタイプのOCsを割り付け嗅がせる。
craving注、craving関連と考えられるレスポンスのセットを評価する。

被検者が"pleasant"とrate化したOCsはodor blank(i.,e, ニュートラル）、もしくは喫煙関連OCsに比べcraving減少をもたらす
この効果は５分間のコース中持続する
加え、最も特異的な"autobiographical memory system"を有する喫煙社が、"pleasant OCs"のcraving減少効果最大

自然な環境でcraving緩和するために"pleasant OC"使用をイメージすることができると90%ほどの患者が報告

この研究からOCsはcravingをコントロールに有望で、OCsが単独使用、既存アプローチと併用して禁煙介入に有効か検証することが今後必要とするハイライト

12種類の臭いって

COPD:triple therapy 適応は？

COPD triple therapy(ICS/LAMA/LABA)：precision medicine

triple therapyはいかなる症例が適応となるのか

Suissa and Ariel [1] のTRIBUTE及びIMPACT研究のpost hoc解析

Triple therapy trials in COPD: a precision medicine opportunity
Samy Suissa, Amnon Ariel
European Respiratory Journal 2018 52: 1801848; DOI: 10.1183/13993003.01848-2018
https://erj.ersjournals.com/content/52/6/1801848

TRIBUTEとIMPACTトライアルはtriple therapyはLAMA/LABAに対して、1年フォローアップ中、COPD急性増悪発生率低下
このトライアルでの急性増悪パターンが情報を与えてくれる。triple therapyでは治療開始初月の1ヶ月間で急性増悪無ければその後の11ヶ月に影響を与えており、"depletion of susceptibles"がtriple therapyの有用性意義ある症例となる

初回急性増悪（中等・重度）月毎発生率 (per 100 per month)
LAMA/LABA/ICSトリプル治療とLAMA/LABAデュアル治療
for the a) IMPACT and b) TRIBUTE trials, approximated from the time-to-first exacerbation curves [3, 4]

a) 月毎の死亡率 (per 100 per month)
LAMA/LABA/ICSトリプル治療とLAMA/LABAデュアル治療
in the IMPACT trial, approximated from the survival curves [9].

b) ICS中止後の死亡率発生比（ICS中止無しとの比較）
喘息死亡率低下のためICS有効性評価コホート30569名　 [16]

“depletion of susceptible individual”に該当するパターンは小グループで、triple therapy適応となる比率は実は少ないのではないかと・・・
大部分は、LAMA/LABAでリスク無く治療できると

IMPACTではtriple therapyで死亡率42％軽減したが、この効果はフォローアップ4ヶ月間に限定されている。その後8ヶ月間には差を認めない

post-hoc解析なので決定的ではないが、triple therapyからのベネフィットが得られるサブグループは喘息既往、好酸球増加患者に限られると推測される

GSW製品は同じデバイスで、ICS, LAMA, LAMA/LABA, ICS/LABA, ICS/LAMA/LABA使い分けられるのは便利で1日１回だから勧めやすい
利用しやすいのはアニュイティで、ICS用量調整可能

一方、ある程度の吸入流速が必要ということと、吸入ステロイドの微量調整が困難という弊害もある（ただ、喘息ガイドラインGINAではコントロール下では４倍数を推奨しているので微量調整自体を推奨してないと思われ、杞憂なのかもしれない）

トリプル治療は好酸球や喘息コンポーネント考慮の上適応を考え、さらに４ヶ月程度を目安に中止考慮するというのが現実的か？

2019年4月18日木曜日

炭水化物指標Glycemic Index or loadといったものより食物線維指標が重要

医学ニュース＆perspectiveカテゴリー

High-Fiber Diet Might Protect Against Range of Conditions

Rita Rubin, et al. JAMA. Published online April 17, 2019. doi:10.1001/jama.2019.2539

" spent years helping to hammer out the World Health Organization’s definition of fiber"というのは、食物線維：dietary fibreの定義について、WHOと戦った人らしいMann

という人を紹介

日本内閣府・食品安全委員会
https://www.fsc.go.jp/fsciis/foodSafetyMaterial/show/syu04960640105

What is FDA's definition for dietary fiber that can be declared on the Nutrition and Supplement Facts labels?

Dietary fiber that can be declared on the Nutrition and Supplement Facts labels includes certain naturally occurring fibers that are "intrinsic and intact" in plants, and added isolated or synthetic non-digestible soluble and insoluble carbohydrates that FDA has determined have beneficial physiological effects to human health. These effects include lowering blood glucose and cholesterol levels, reduced calorie intake, and increasing the frequency of bowel movements.

The Nutrition Facts Label final rule defines "dietary fiber," in relevant part, as "non-digestible soluble and insoluble carbohydrates (with 3 or more monomeric units), and lignin that are intrinsic and intact in plants; isolated or synthetic non-digestible carbohydrates (with 3 or more monomeric units) determined by FDA to have physiological effects that are beneficial to human health."

「非消化性の可溶性および不溶性炭水化物(モノマー単位3以上）、および植物に固有かつintactなリグニン；単離または合成非消化性炭水化物(モノマー単位3以上）」でFDAが人の健康に良いとしたもの

FDAの判断に依存するという食物線維定義（WHOとの確執があったようだが・・・経緯詳細面白そう、日本人はWHOや国連を盲信するから変なことになる、米国は最初から距離を置いているところは一目）

食物線維というのは基本炭水化物

問題は以下論文の紹介なのだが、

食物線維はglycemic indexやglycemic loadより重要な健康食指標である

Carbohydrate quality and human health: a series of systematic reviews and meta-analyses
Andrew Reynolds, et al.
THe Lancet VOLUME 393, ISSUE 10170, P434-445, FEBRUARY 02, 2019

Published:January 10, 2019
DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31809-9

185の前向き研究、58の臨床トライアル(4635名被検者)の1奥3500万人年
観察データだと総死亡と心血管関連死亡、2型糖尿病、大腸癌発生は、dietary fibre最大摂取群では最小摂取群比較で15-30%減少
臨床トライアルでは、体重減少、収縮期血圧、総コレステロール低下を示した
dietary fibreが25-29gの範囲が最もクリティカルアウトカムでのレンジのリスク減少を認める

量依存曲線だと、dietary fibreの高摂取は、心血管疾患、2型糖尿病、直腸結腸癌、乳癌防御的であり、同様所見がgrain intakeで認められる

食事特性としてのglycemic indexやglycemic loadの低値 vs 高値比較では観察研究は影響としては無いか少ない。

炭水化物の質とクリティカル・アウトカムの相関性に関するエビデンスの確証はdietary fibre、に比べれば"よりmoderate"のgradeであり、whole grainに関しては "low to moderate"、 dietary glycaemic index と glycaemic loadに関しては"low to very low"のgrade

他の食事成分データに関してはデータ不足

Fiber Intake and Survival After Colorectal Cancer Diagnosis

Mingyang Song, et alShuji Ogino, MD, PhD^4,5,6; Molin Wang, PhD^5,7; Charles S. Fuchs, MD, MPH^8,9,10; Edward L. Giovannucci, MD, ScD^3,5,11; Andrew T. Chan, MD, MPH^1,2,11,12

JAMA Oncol. 2018;4(1):71-79. doi:10.1001/jamaoncol.2017.3684

序文から

最新の専門家報告では、食物繊維を含む食品の摂取はおそらく大腸癌を予防すると結論付けています7。繊維は、糞便含有量を希釈することによって腸発癌物質への曝露を最小限に抑えるのに役立ちますさらに、繊維は腸内細菌によって短鎖脂肪酸（酪酸塩、酢酸塩など）に発酵させることができます。さまざまな腫瘍抑制効果を有するプロピオン酸塩11,12前臨床試験で、いくつかの腫瘍モデルにおいて化学療法剤としての酪酸塩およびその類似体の可能性が示されている13,14。

Fiber has been associated with lower risk of CRC in many—but not all—studies.⁶The most recent expert report concludes that consumption of foods containing dietary fiber probably protects against CRC.⁷ Fiber helps to minimize exposure to intestinal carcinogens by diluting fecal content and decreasing transit time⁸ and also has systemic benefits on insulin sensitivity and metabolic regulation,⁹ which have been linked to CRC prognosis.¹⁰ Moreover, fiber can be fermented by the gut bacteria into short-chain fatty acids, such as butyrate, acetate, and propionate, that possess a diversity of tumor-suppressive effects.¹¹^,12 Preclinical studies have indicated the potential of butyrate and its analogs as chemotherapeutic agents in several tumor models,¹³^,14 including CRC.¹⁵

2019年4月17日水曜日

PIONEER 3：経口セマグルチド vs DPP4阻害剤

PIONEER 10
http://www.novonordisk.co.jp/content/Japan/AFFILIATE/www-novonordisk-co-jp/Extweb/news/2018/10/04/18-27.pdf

ってのもあったが、PIONEER 1、PIONEER 2、PIONEER 6までは確認したが・・・

今回　PIONEER　3

Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea
The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial
Julio Rosenstock, et al. ; for the PIONEER 3 Investigators
JAMA. 2019;321(15):1466-1480. doi:10.1001/jama.2019.2942

経口GLP-1アナログであるセマグルチド(3, 7, 14 mg/日)投与 vs シタグリプチン（ジャヌビア、グラクティブ）100mg/日投与比較
2型糖尿病患者　“メトホルミン±SU剤”治療中コントロール不良
26週後、HbA1c改善は、セマグルチドの方がシタグリプチン

ランダム化 1864名（平均年齢　58 [SD, 10]歳、平均ベースラインHbA1c 8.3% [SD, 0.9%]; 平均BMI 32.5 [SD 6.4]、女性 47.2%)
トライアル完遂 1758(94.3%)、早期中断セマグルチド 3mg/日 16.7%、7 mg/日 19.1%、14 mg/日 19.1%、シタグリプチン 13.1%

ベースラインからweek 26までの効果差

セマグルチド 7mg/日、14mg/日はシタグリプチンに比較して HbA1c有意低下　（差 , –0.3% [95% CI, –0.4% to –0.1%] 、–0.5% [95% CI, –0.6% to –0.4%]) p＜ 0.001
体重差　（差 , –1.6 kg [95% CI, –2.0 to –1.1 kg] 、 –2.5 kg [95% CI, –3.0 to –2.0 kg]) p＜ 0.001

セマグルチド 3mg/日は HbA1cに対し非劣性示せず

両エンドポイントのWeek 78評価は対シタグリプチン比較し、セマグルチド 14 mg/日は統計学的有意差大きい

2019年4月16日火曜日

SGLT2i:心筋虚血時ブドウ糖代謝→ケトン体/FFA/BCAA代謝利用へ代謝シフト

SGLT-2阻害剤、エンパグリフロジン(ジャディアンス）はブタモデルにおいて心筋代謝をブドウ糖から他のエネルギー効率の良い代謝、ケトン体・遊離脂肪酸・BCAAへシフトさせ、血糖降下作用外で心筋保護作用を示す。

Empagliflozin Ameliorates Adverse Left Ventricular Remodeling in Nondiabetic Heart Failure by Enhancing Myocardial Energetics
Carlos G. Santos-Gallego, et al.

Journal of the American College of Cardiology Volume 73, Issue 15, April 2019
DOI: 10.1016/j.jacc.2019.01.056
http://www.onlinejacc.org/content/73/15/1931

背景 2型糖尿病対象のEMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial上のエンパグリフロジンの心へのベネフィットは血糖降下作用だけでは説明できない

目的仮説：エンパグリフロジン心へのベネフィットは、心筋fuel metablosimとして糖からケトン体へswitchingして、心筋エネルギー産生改善効果をもたらすのではないか？

方法　心不全を非糖尿病豚(n=14)で左前下行枝近位2時間バルーン閉塞にて誘発。動物をランダム化2ヶ月(エンパグリフロジン vs プラシーボ）。心MRIと3-Dエコーにて評価。
心筋metabolite consumptionを冠動脈及び冠状静脈洞から疑似採血採取にて解析。
心筋サンプルで分子学的評価。非心筋梗塞豚と比較。

結果　両群とも同じ初期心筋障害であったが、エンパグリフロジン群では対照群に比較し、2ヶ月後障害的remodeling緩和(左室筋量、左室拡張減少、左室sphericity減少)
左室収縮機能(左室駆出率、心臓超音波-評価strain)改善、neurohormonal activationも改善。
非心筋梗塞と比較した対照群では心筋ブドウ糖消費増加し、主にそれは嫌気的解糖によるもので、一方遊離脂肪酸及びBCAA利用減少
エンパグリフロジン治療豚はブドウ糖消費せず(心筋ブドウ糖摂取及びブドウ糖関連酵素の減少）、代わりに、ケトン体、遊離脂肪酸、BCAA利用へswitchがなされた(3つの代謝対の心筋摂取増加、これら酵素の発現・活性亢進し、これがケトン体/遊離脂肪酸/BCAA代謝増加を示唆）
エンパグリフロジンは心筋ATP contet増加し、心筋仕事効率促進した

結論非糖尿病ブタモデルでエンパグリフロジンは不利な心筋リモデリングや心不全を緩和を示し、心筋fuel utilizationをブドウ糖利用からケトン体、遊離脂肪酸、BCAA利用へswitchし、心筋のenergeticsを改善し、不利な左室リモデリングを緩和する

”健常心筋のエネルギー源は主に脂肪酸のβ酸化に依存していますが、虚血や低酸素状態になるとブドウ糖を利用した解糖系へ移行 ”する。
この研究で代謝機構の変化、すなわち "fuel hypothesis"：SGLT2iの心筋保護作用メカニズムが示唆。心不全での"glucocentric metabolism"という不適合(maladaptive)があり、それを改善するメカニズムの説明の一つとなるらしい

2019年4月15日月曜日

GINA2019：Step 1変だぞ

時々、なんじゃこれは・・・と思うガイドライン変更がある大概は、末端のちっぽけな開業医はこれに抗うことができず、素直に従うことが多いわけだが・・・

要するに、初っぱなから、シムビコート　頓服吸入をしても良いよ・・・でも、「off label」、認可してないから責任取らないよぉ・・・って、ひどすぎない？

自己矛盾に満ちた内容のGINAガイドライン

https://ginasthma.org/reports/

言い訳から入る「2019年改訂のバックグラウンド」

「軽症喘息患者こそた重症有害事象リスクである」

急性喘息成人の30−37％、准致死性喘息の16%、成人喘息死の15-20%が3ヶ月以内に“週毎症状”無し

速効性の短時間作用β2刺激剤(SABA)が喘息の第1選択薬剤であった

SABAのリスク強調

β受容体downregulation、bronchoprotection低下、気道過敏性リバウンド、気管支拡張反応低下
アレルギー反応増加、好酸球気道炎症増加

SABA過度使用によるリスク

年3canister以上使用はＥＤ受診リスク増加
年12canister以上使用は死亡リスク増加

SYGMA trial programme

The SYmbicort Given ‘as needed’ in Mild Asthma (SYGMA) trial programme is composed of two, 52-week Phase III, randomised, double-blind, multicentre, parallel-group trials in more than 8,000 patients aged 12 years and older with a clinical diagnosis of asthma for at least six months, who would qualify for treatment with regular low-dose ICS maintenance.5

SYGMA 1 randomised 3,849 patients to evaluate the efficacy and safety of Symbicort Turbuhaler (200/6 µg*) ‘as needed’, compared with terbutaline (0.5 mg†) ‘as needed’ and budesonide (200 µg) twice-daily plus terbutaline (0.5 mg†) ‘as needed’.2The primary objective was to demonstrate that Symbicort given ‘as needed’ is superior to terbutaline ‘as needed’, as measured by electronically-recorded well-controlled asthma weeks.2
SYGMA 2 randomised 4,215 patients to evaluate the efficacy and safety of Symbicort Turbuhaler (200/6 µg*) ‘as needed’, compared with budesonide (200 µg) twice-daily maintenance plus terbutaline (0.5 mg†) ‘as needed’.1 The primary objective was to demonstrate that Symbicort given ‘as needed’ is non-inferior to budesonide plus terbutaline ‘as needed’, as measured by the relative rate of annual severe asthma exacerbations‡.1

https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/new-england-journal-of-medicine-publishes-two-trials-for-symbicort-as-an-anti-inflammatory-reliever-therapy-as-needed-in-mild-asthma16052018.html

このSYGMA研究登録者たちはそもそも" mild asthma and were eligible for treatment with regular inhaled glucocorticoids."とあるように、喘息治療が既になされている症例であって、治療naive患者たちの選択ではない。

"SYGMA 1"

喘息症状コントロールに関して、"as needed budesonide-formeterol"は、"as-needed terbutaline"に比べ優越、"budesonide-formeterol" maintenance therapyに対しては劣性。急性増悪率に関しては、両"budesonide-formeterol”群は"as-needed terbutaline"より急性増悪率低い。 "budesonide-formeterol used as needed"は維持療法に比べステロイド必要量少ない (Funded by AstraZeneca; SYGMA 1 ClinicalTrials.gov number, NCT02149199.)

＜結論としては＞
シムビコート維持療法が喘息コントロールとしては最も優れている
急性増悪を治験ターゲットにした場合、吸入ステロイド処方なしのテルブタリン頓用の急性増悪多かった。

後者はステロイド吸入してないのだから当たり前と思う。

そもそもがこのSYGMA-1は、"The primary objective was to investigate the superiority of as-needed budesonide–formoterol to as-needed terbutaline with regard to electronically recorded weeks with well-controlled asthma"ということで、喘息コントロールをプライマリアウトカムとした報告で、これをもってガイドラインの根拠とするのはおかしいわけで、証拠に言い訳がましい記載が混入している。

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医療系勉強日記