肥満・重度無呼吸の組み合わせではPAP療法の死亡率改善効果示唆

時々、PAP療法の重大イベント効果を示す報告もあるが・・・

睡眠時無呼吸PAP療法：心血管アウトカム・死亡リスクのベネフィット認めず
https://kaigyoi.blogspot.com/2017/07/pap.html

システミック・レビューなので今のところスタンダードな見解？

だが、病型によっては重大イベントに影響？



肥満・重度無呼吸の組み合わせではPAP療法の死亡率改善効果示唆


Association of Positive Airway Pressure Prescription With Mortality in Patients With Obesity and Severe Obstructive Sleep Apnea
The Sleep Heart Health Study
Quentin Lisan, et al.
JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. Published online April 11, 2019. doi:10.1001/jamaoto.2019.0281
https://jamanetwork.com/journals/jamaotolaryngology/article-abstract/2730379

多施設・住民ベースコホート研究(SHHS: Sleep Heart Health Study)、長期観察研究(1995-1998の登録）　平均フォローアップ11.1年間

392名の被検者登録、男性 316(80.6%)、平均年齢 63.1(11.0)歳のうち、死亡 96
処方PAP群 12、被処方PAP群 84名で、粗死亡発生率 1000人年あたり 12.8 vs 24.7
Cox多変量解析にて、総死亡ハザード比 PAP群 で 0.38 (95% CI, 0.18 - 0.81)

propensity matching後、0.58 (95%CI, 0.35 - 0.96)

生存率曲線にて死亡率差は PAP治療開始後 6-7年間

ヨーロッパからの報告：肉・魚・乳製品・卵と虚血性心疾患の関係

ひどいのになると開始前１回程度の食事アンケート後数年後のイベント発生と相関性を議論する、この種の報告いやになってきた。人間の記憶や記載正確性ってどの程度担保されるモノなのだろうか？

食事性コレステロールと卵摂取増加により心血管死・総死亡増加と関連
https://kaigyoi.blogspot.com/2019/03/blog-post_57.html

ここぞとばかり、コレステロールは健康を害するものではないと・・・妄想を広める人たち
https://kaigyoi.blogspot.com/2015/02/blog-post_21.html

卵何個から体に良いか悪いかなんての線引きは、その後の体内代謝、最近はやりのmicrobiomeから考えても人それぞれのはずだし・・・

一応　全欧 EPICコホート(n=409,885)の肉、魚、乳製品、卵の虚血性心疾患(IHD)リスク評価

前向き研究で9ヶ国欧州国含み、平均12.6年間フォローアップ

レッド・加工肉摂取とIHDの正相関
ヨーグルト・チーズ・卵摂取量とIHDの逆相関

"reverse causation bias"問題がヨーグルト、卵の相関性インパクト与えている可能性あり、レッドミート・加工肉、チーズにおいてはcausality反映しているか不明
しかし、これら食品摂取量とnon-HDLコレステロールと一致しており、レッドミートと加工肉の収縮期血圧との関連性もIHDへの影響媒介しているのかもしれない


Consumption of Meat, Fish, Dairy Products, Eggs and Risk of Ischemic Heart Disease: A Prospective Study of 7198 Incident Cases Among 409,885 Participants in the Pan-European EPIC Cohort
Timothy J. Key, et al.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038813
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038813

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最近報告のこのチロシン代謝産物の話

チロシン含有物質量の多いのはやはり乳製品、卵・・・
https://fooddb.mext.go.jp/ranking/ranking.html


Gut microbiome-derived phenyl sulfate contributes to albuminuria in diabetic kidney disease
Koichi Kikuchi, Daisuke Saigusa, […]Takaaki Abe
Nature Communicationsvolume 10, Article number: 1835 (2019)



フェニル硫酸が糖尿病性腎臓病の新規原因物質であることを発見【プレスリリース】
腸内細菌酵素を投薬ターゲットとする新規治療法の開発へ
https://www.megabank.tohoku.ac.jp/news/33406

研究のポイント

・ 腸内細菌が産生に関わるフェニル硫酸が糖尿病性腎臓病の原因物質の１つであることを明らかにした。
・ 糖尿病患者を対象にしたヒトの臨床研究の結果から、フェニル硫酸は糖尿病性腎臓病増悪の予測因子であることが明らかになった。
・フェニル硫酸産生に重要な役割を果たす腸内細菌が持つ酵素チロシン・フェノールリアーゼが糖尿病性腎臓病の新たな治療法開発のターゲットとなり得る。

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この報告でも単に食事含有量が多いからなんらかのベネフィットってのは安直すぎるんだよなぁ

2型糖尿病：メトホルミンの方が集中的ライフスタイル介入より減量維持に有効だったという衝撃

メトホルミンは２型糖尿病患者の長期体重減少維持の助けになる

DPPトライアル、Outcomes Study (DPPOS) トライアル１年後５％減少被検者においてメトホルミン群は6.2％、プラシーボは　2.8％、食事運動プログラムでは 3.7%の平均体重

集中的ライフスタイル介入(ILS)患者の62.6％が1年後体重減少 5%に対し、メトホルミンは 28.5%

ILS は行動修正プログラム（6−8ヶ月、ゴールは7％減少で、食事と150分/週の中等度運動 2ヶ月後と介入強化）

Long-Term Weight Loss With Metformin or Lifestyle Intervention in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study
John W. Apolzan, et al.; for the Diabetes Prevention Program Research Group
Ann. Int. Med.
https://annals.org/aim/article-abstract/2731601/long-term-weight-loss-metformin-lifestyle-intervention-diabetes-prevention-program


メトホルミンはエネルギー消費に有意に影響を与えることはないが食欲低下や食事量低下をもたらすという研究はある。補正的ニューロン、内分泌的、代謝的変化により減量効果を示すのでは？

5年後、10年後、15年後、そして全体的な減量維持独立予測因子　(P<0 .001="" all="" for="" p="">
ベースライン年齢多いほど: OR 1.74, OR 2.25, OR 2.37, OR 1.74
1年後減量幅大きいほど (per 5% loss): OR 2.08, OR 1.97, OR 1.14, OR 1.70
メトホルミンのActive useほど (use vs nonuse): OR 4.83, OR 4.02, OR 2.17, OR 1.91

DPPトライアルオリジナル10年後治験ではメトホルミン、ILSで2型糖尿病の発生率をプラシーボ比較で有意に減少

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<0 .001="" all="" for="" p="">集約的ライフスタイル修正はやはり重要と解説
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そもそもILS割り付けやプラシーボ割り付けも、次第にメトホルミン処方率増加し、メトホルミン群のアドヒアランスは低下し10年後72%となり、15年後は49％程度
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好みの臭いで「タバコ渇望」を消去する

「臭い」というか「香り」なんだろうなぁ・・・と思いつつ

Medpage(https://www.medpagetoday.com/primarycare/smoking/79247?vpass=1)解説から

参加者は最初に、大部分の人々が心地良い（レモン、ペパーミント、チョコレート）または不快（キノコ）であると考える12の異なる臭いを嗅いで評価するように求められた。参加者はまた、2つの「たばこ」の嗅覚的手がかりと中立または空白と考えられる匂いにさらされました。

研究者らは、チョコレート、レモン、またはバニラの香りのような気持ちの良い嗅覚的手がかりにさらされた喫煙者は、中立的な匂いまたはタバコのにおいにさらされた者よりも激しいタバコの欲求が少ないことを見出した。ピッツバーグ大学のMichael Sayette博士、およびJournal of Abnormal Psychologyの同僚は、非常に予備的な研究が禁煙における嗅覚刺激の役割の可能性を示唆しています。 

楽しい匂いを嗅ぐことでニコチン性欲求を禁煙に有効なものにするのに十分役立つかどうかはまだ明らかになっていないが、研究結果はそのアイデアは追求する価値があると示唆している

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Pleasant Olfactory Cues Can Reduce Cigarette Craving
Michael A. Sayette, et al.
Journal of Abnormal Psychology
Online First Publication, April 15, 2019. http://dx.doi.org/10.1037/abn0000431
https://www.apa.org/pubs/journals/releases/abn-abn0000431.pdf

タバコを追い求めるのは喫煙の中心的特徴で、予防可能原因死も主原因となる。にもかかわらずこのcravingをコントロールする新しいアプローチ開発が必要。
嗅覚合図(oflactory cues : OCs)は情動的にchargeされたcravingを減少するのに最適だろうが、驚くほど少ない研究しかない。


Abstinent smokers (N  232) をサンプル化し、OCsのシリーズをrate化。in vio 喫煙cue暴露時、タバコを追い求めるcigarette cravingを生じる。
cravingがピークの間、ランダムに、３つのタイプのOCsを割り付け嗅がせる。
craving注、craving関連と考えられるレスポンスのセットを評価する。


被検者が"pleasant"とrate化したOCsはodor blank(i.,e, ニュートラル）、もしくは喫煙関連OCsに比べcraving減少をもたらす
この効果は５分間のコース中持続する
加え、最も特異的な"autobiographical memory system"を有する喫煙社が、"pleasant OCs"のcraving減少効果最大

自然な環境でcraving緩和するために"pleasant OC"使用をイメージすることができると90%ほどの患者が報告

この研究からOCsはcravingをコントロールに有望で、OCsが単独使用、既存アプローチと併用して禁煙介入に有効か検証することが今後必要とするハイライト

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12種類の臭いって

COPD:triple therapy 適応は？

COPD triple therapy(ICS/LAMA/LABA)：precision medicine

triple therapyはいかなる症例が適応となるのか

Suissa and Ariel [1] のTRIBUTE及びIMPACT研究のpost hoc解析

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Triple therapy trials in COPD: a precision medicine opportunity
Samy Suissa, Amnon Ariel
European Respiratory Journal 2018 52: 1801848; DOI: 10.1183/13993003.01848-2018
https://erj.ersjournals.com/content/52/6/1801848

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 TRIBUTEとIMPACTトライアルはtriple therapyはLAMA/LABAに対して、1年フォローアップ中、COPD急性増悪発生率低下
このトライアルでの急性増悪パターンが情報を与えてくれる。triple therapyでは治療開始初月の1ヶ月間で急性増悪無ければその後の11ヶ月に影響を与えており、"depletion of susceptibles"がtriple therapyの有用性意義ある症例となる




初回急性増悪（中等・重度）月毎発生率 (per 100 per month)
LAMA/LABA/ICSトリプル治療とLAMA/LABAデュアル治療
for the a) IMPACT and b) TRIBUTE trials, approximated from the time-to-first exacerbation curves [3, 4]



a) 月毎の死亡率 (per 100 per month)
LAMA/LABA/ICSトリプル治療とLAMA/LABAデュアル治療
in the IMPACT trial, approximated from the survival curves [9].

b) ICS中止後の死亡率発生比（ICS中止無しとの比較）
 喘息死亡率低下のためICS有効性評価コホート30569名　 [16]



“depletion of susceptible individual”に該当するパターンは小グループで、triple therapy適応となる比率は実は少ないのではないかと・・・
大部分は、LAMA/LABAでリスク無く治療できると


 IMPACTではtriple therapyで死亡率42％軽減したが、この効果はフォローアップ4ヶ月間に限定されている。その後8ヶ月間には差を認めない

post-hoc解析なので決定的ではないが、triple therapyからのベネフィットが得られるサブグループは喘息既往、好酸球増加患者に限られると推測される

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GSW製品は同じデバイスで、ICS, LAMA, LAMA/LABA, ICS/LABA, ICS/LAMA/LABA使い分けられるのは便利で1日１回だから勧めやすい
利用しやすいのはアニュイティで、ICS用量調整可能

一方、ある程度の吸入流速が必要ということと、吸入ステロイドの微量調整が困難という弊害もある（ただ、喘息ガイドラインGINAではコントロール下では４倍数を推奨しているので微量調整自体を推奨してないと思われ、杞憂なのかもしれない）

トリプル治療は好酸球や喘息コンポーネント考慮の上適応を考え、さらに４ヶ月程度を目安に中止考慮するというのが現実的か？

炭水化物指標Glycemic Index or loadといったものより食物線維指標が重要

医学ニュース＆perspectiveカテゴリー

High-Fiber Diet Might Protect Against Range of Conditions

Rita Rubin, et al. JAMA. Published online April 17, 2019. doi:10.1001/jama.2019.2539

" spent years helping to hammer out the World Health Organization’s definition of fiber"というのは、食物線維：dietary fibreの定義について、WHOと戦った人らしいMann

という人を紹介

日本内閣府・食品安全委員会
https://www.fsc.go.jp/fsciis/foodSafetyMaterial/show/syu04960640105


What is FDA's definition for dietary fiber that can be declared on the Nutrition and Supplement Facts labels?

Dietary fiber that can be declared on the Nutrition and Supplement Facts labels includes certain naturally occurring fibers that are "intrinsic and intact" in plants, and added isolated or synthetic non-digestible soluble and insoluble carbohydrates that FDA has determined have beneficial physiological effects to human health. These effects include lowering blood glucose and cholesterol levels, reduced calorie intake, and increasing the frequency of bowel movements. 

The Nutrition Facts Label final rule defines "dietary fiber," in relevant part, as "non-digestible soluble and insoluble carbohydrates (with 3 or more monomeric units), and lignin that are intrinsic and intact in plants; isolated or synthetic non-digestible carbohydrates (with 3 or more monomeric units) determined by FDA to have physiological effects that are beneficial to human health."

「非消化性の可溶性および不溶性炭水化物(モノマー単位3以上）、および植物に固有かつintactなリグニン；単離または合成非消化性炭水化物(モノマー単位3以上）」でFDAが人の健康に良いとしたもの

FDAの判断に依存するという食物線維定義（WHOとの確執があったようだが・・・経緯詳細面白そう、日本人はWHOや国連を盲信するから変なことになる、米国は最初から距離を置いているところは一目）


食物線維というのは基本炭水化物

問題は以下論文の紹介なのだが、

食物線維はglycemic indexやglycemic loadより重要な健康食指標である

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Carbohydrate quality and human health: a series of systematic reviews and meta-analyses
Andrew Reynolds, et al.
THe Lancet VOLUME 393, ISSUE 10170, P434-445, FEBRUARY 02, 2019

Published:January 10, 2019
DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31809-9

185の前向き研究、58の臨床トライアル(4635名被検者)の1奥3500万人年
観察データだと総死亡 と心血管関連死亡、2型糖尿病、大腸癌発生は、dietary fibre最大摂取群では最小摂取群比較で15-30%減少
臨床トライアルでは、体重減少、収縮期血圧、総コレステロール低下を示した
dietary fibreが25-29gの範囲が最もクリティカルアウトカムでのレンジのリスク減少を認める


量依存曲線だと、dietary fibreの高摂取は、心血管疾患、2型糖尿病、直腸結腸癌、乳癌防御的であり、同様所見がgrain intakeで認められる

食事特性としてのglycemic indexやglycemic loadの低値 vs 高値比較では観察研究は影響としては無いか少ない。


炭水化物の質とクリティカル・アウトカムの相関性に関するエビデンスの確証はdietary fibre、に比べれば"よりmoderate"のgradeであり、whole grainに関しては "low to moderate"、 dietary glycaemic index と glycaemic loadに関しては"low to very low"のgrade

他の食事成分データに関してはデータ不足

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Fiber Intake and Survival After Colorectal Cancer Diagnosis

Mingyang Song, et alShuji Ogino, MD, PhD^4,5,6; Molin Wang, PhD^5,7; Charles S. Fuchs, MD, MPH^8,9,10; Edward L. Giovannucci, MD, ScD^3,5,11; Andrew T. Chan, MD, MPH^1,2,11,12

JAMA Oncol. 2018;4(1):71-79. doi:10.1001/jamaoncol.2017.3684

序文から

最新の専門家報告では、食物繊維を含む食品の摂取はおそらく大腸癌を予防すると結論付けています7。繊維は、糞便含有量を希釈することによって腸発癌物質への曝露を最小限に抑えるのに役立ちますさらに、繊維は腸内細菌によって短鎖脂肪酸（酪酸塩、酢酸塩など）に発酵させることができます。さまざまな腫瘍抑制効果を有するプロピオン酸塩11,12前臨床試験で、いくつかの腫瘍モデルにおいて化学療法剤としての酪酸塩およびその類似体の可能性が示されている13,14。

Fiber has been associated with lower risk of CRC in many—but not all—studies.⁶The most recent expert report concludes that consumption of foods containing dietary fiber probably protects against CRC.⁷ Fiber helps to minimize exposure to intestinal carcinogens by diluting fecal content and decreasing transit time⁸ and also has systemic benefits on insulin sensitivity and metabolic regulation,⁹ which have been linked to CRC prognosis.¹⁰ Moreover, fiber can be fermented by the gut bacteria into short-chain fatty acids, such as butyrate, acetate, and propionate, that possess a diversity of tumor-suppressive effects.^11,12 Preclinical studies have indicated the potential of butyrate and its analogs as chemotherapeutic agents in several tumor models,^13,14 including CRC.¹⁵

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PIONEER 3：経口セマグルチド vs DPP4阻害剤

PIONEER 10
http://www.novonordisk.co.jp/content/Japan/AFFILIATE/www-novonordisk-co-jp/Extweb/news/2018/10/04/18-27.pdf

ってのもあったが、PIONEER 1、PIONEER 2、PIONEER 6までは確認したが・・・

今回　PIONEER　3


Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea
The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial
Julio Rosenstock, et al. ; for the PIONEER 3 Investigators
JAMA. 2019;321(15):1466-1480. doi:10.1001/jama.2019.2942

経口GLP-1アナログであるセマグルチド(3, 7, 14 mg/日)投与 vs シタグリプチン （ジャヌビア、グラクティブ）100mg/日投与比較
2型糖尿病患者　“メトホルミン±SU剤”治療中コントロール不良
26週後、HbA1c改善は、セマグルチドの方がシタグリプチン








ランダム化 1864名（平均年齢　58 [SD, 10]歳、平均ベースラインHbA1c 8.3% [SD, 0.9%]; 平均BMI 32.5 [SD 6.4]、女性 47.2%)
トライアル完遂 1758(94.3%)、早期中断 セマグルチド 3mg/日 16.7%、7 mg/日 19.1%、14 mg/日 19.1%、シタグリプチン 13.1%

ベースラインからweek 26までの効果差

• セマグルチド 7mg/日、14mg/日 はシタグリプチンに比較して HbA1c有意低下　（差 , –0.3% [95% CI, –0.4% to –0.1%] 、–0.5% [95% CI, –0.6% to –0.4%]) p＜ 0.001
• 体重差　（差 , –1.6 kg [95% CI, –2.0 to –1.1 kg] 、 –2.5 kg [95% CI, –3.0 to –2.0 kg]) p＜ 0.001

セマグルチド 3mg/日は HbA1cに対し非劣性示せず

両エンドポイントのWeek 78評価は対シタグリプチン比較し、セマグルチド 14 mg/日は統計学的有意差大きい