低炭水化物制限食は心房細動発生リスク増加の可能性

低炭水化物制限食は短期間で減量をもたらすので人気があるわけだが、心血管系への悪影響の懸念あり、PURE( (Prospective Urban‐Rural Epidemiology) Study) 5大陸18ヶ国、135,335名の検討では炭水化物食増大ほど総死亡率は高いが、心血管疾患（卒中、心不全）リスクや心血管死亡率とは関連しなかった。ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) Studyでは、炭水化物摂取と総死亡率のU字型相関あり、心血管死亡率では相関性認めず。


低炭水化物食は減量を目的とするなら可だが、心血管イベント抑制を目指すのに使用する意義には疑問

以下、心房細動発生リスク増加の可能性ありとの報告

Low‐Carbohydrate Diets and Risk of Incident Atrial Fibrillation: A Prospective Cohort Study
Shaozhao Zhang , et al.
Journal of the American Heart Association. 2019;8
https://doi.org/10.1161/JAHA.119.011955
https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/JAHA.119.011955

13,385名（年齢 54.2± 5.8歳)の前向きコホート Atherosclerosis Risk in Communities Studyで心房細動リスクを炭水化物摂取との関連性を多変量Coxハザード回帰モデルで検討


ベースライン（1987年から1989年）　食事調査　中央値22.4年の追跡調査　1,808人（13.5％）　心房細動

traditional リスク要素と他食事要素補正後心房細動発生ハザード比は、エネルギー比率としｔねお炭水化物成分摂取比　1-SD毎 即ち9.4%増加毎、ハザード比としては 0.82


炭水化物を代替するために使用されるタンパク質または脂肪の種類とAF発症のリスクとの間の関連を特定できなかった。しかし、全体として、低炭水化物食へのアドヒアランスと偶発的なAFのリスク増加との間には関連性があり、炭水化物に代わるタンパク質や脂肪の種類に関係なく関連。

人工呼吸器関連肺炎(VAP)のエコーの有用性；PCTと組み合わせ

人工呼吸器関連肺炎(VAP)のエコーの有用性；PCTと組み合わせ


124名の前向き検討
PCT 0.25 ng/mLとエコー所見葉性の組み合わせで感度 81.3%、特異度 85.5%
AU/ROC解析にて白血球数、PCT単独、CRP、CPISより優秀

Lung Ultrasound Combined With Procalcitonin for a Diagnosis of Ventilator-Associated Pneumonia
Juandi Zhou, et al.
Respiratory Care May 2019, 64 (5) 519-527; 
DOI: https://doi.org/10.4187/respcare.06377

4つのパターン：
(1) 小さい胸膜直下コンソリデーション；胸膜直下のぼやけた、不規則な境界の整な境界エコーpoorな領域、直径 0.5cm超、B lineの有無は不問
(2) 肺葉性、亜葉性コンソリデーションで、肝臓や脾臓実質の類似した組織様echotexture
(3) dynamic air bronchogram (点状：punctiform 或いは　線状の高エコーアーチファクトで、肺葉/亜葉内コンソリデーション内に存在、そして吸気に同期して動く高エコーイメージ
(4) static air bronchogram: 葉内/亜葉内コンソリデーション内の高エコーアーチガクトだが、吸気と共に動かない

3つ以上で陽性

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小児市中肺炎：
Lung ultrasound for the diagnosis of community-acquired pneumonia in children
Pediatr Radiol. 2017; 47(11): 1412–1419.
Published online 2017 Sep 21.
doi: 10.1007/s00247-017-3910-1

肥満・重度無呼吸の組み合わせではPAP療法の死亡率改善効果示唆

時々、PAP療法の重大イベント効果を示す報告もあるが・・・

睡眠時無呼吸PAP療法：心血管アウトカム・死亡リスクのベネフィット認めず
https://kaigyoi.blogspot.com/2017/07/pap.html

システミック・レビューなので今のところスタンダードな見解？

だが、病型によっては重大イベントに影響？



肥満・重度無呼吸の組み合わせではPAP療法の死亡率改善効果示唆


Association of Positive Airway Pressure Prescription With Mortality in Patients With Obesity and Severe Obstructive Sleep Apnea
The Sleep Heart Health Study
Quentin Lisan, et al.
JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. Published online April 11, 2019. doi:10.1001/jamaoto.2019.0281
https://jamanetwork.com/journals/jamaotolaryngology/article-abstract/2730379

多施設・住民ベースコホート研究(SHHS: Sleep Heart Health Study)、長期観察研究(1995-1998の登録）　平均フォローアップ11.1年間

392名の被検者登録、男性 316(80.6%)、平均年齢 63.1(11.0)歳のうち、死亡 96
処方PAP群 12、被処方PAP群 84名で、粗死亡発生率 1000人年あたり 12.8 vs 24.7
Cox多変量解析にて、総死亡ハザード比 PAP群 で 0.38 (95% CI, 0.18 - 0.81)

propensity matching後、0.58 (95%CI, 0.35 - 0.96)

生存率曲線にて死亡率差は PAP治療開始後 6-7年間

ヨーロッパからの報告：肉・魚・乳製品・卵と虚血性心疾患の関係

ひどいのになると開始前１回程度の食事アンケート後数年後のイベント発生と相関性を議論する、この種の報告いやになってきた。人間の記憶や記載正確性ってどの程度担保されるモノなのだろうか？

食事性コレステロールと卵摂取増加により心血管死・総死亡増加と関連
https://kaigyoi.blogspot.com/2019/03/blog-post_57.html

ここぞとばかり、コレステロールは健康を害するものではないと・・・妄想を広める人たち
https://kaigyoi.blogspot.com/2015/02/blog-post_21.html

卵何個から体に良いか悪いかなんての線引きは、その後の体内代謝、最近はやりのmicrobiomeから考えても人それぞれのはずだし・・・

一応　全欧 EPICコホート(n=409,885)の肉、魚、乳製品、卵の虚血性心疾患(IHD)リスク評価

前向き研究で9ヶ国欧州国含み、平均12.6年間フォローアップ

レッド・加工肉摂取とIHDの正相関
ヨーグルト・チーズ・卵摂取量とIHDの逆相関

"reverse causation bias"問題がヨーグルト、卵の相関性インパクト与えている可能性あり、レッドミート・加工肉、チーズにおいてはcausality反映しているか不明
しかし、これら食品摂取量とnon-HDLコレステロールと一致しており、レッドミートと加工肉の収縮期血圧との関連性もIHDへの影響媒介しているのかもしれない


Consumption of Meat, Fish, Dairy Products, Eggs and Risk of Ischemic Heart Disease: A Prospective Study of 7198 Incident Cases Among 409,885 Participants in the Pan-European EPIC Cohort
Timothy J. Key, et al.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038813
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038813

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最近報告のこのチロシン代謝産物の話

チロシン含有物質量の多いのはやはり乳製品、卵・・・
https://fooddb.mext.go.jp/ranking/ranking.html


Gut microbiome-derived phenyl sulfate contributes to albuminuria in diabetic kidney disease
Koichi Kikuchi, Daisuke Saigusa, […]Takaaki Abe
Nature Communicationsvolume 10, Article number: 1835 (2019)



フェニル硫酸が糖尿病性腎臓病の新規原因物質であることを発見【プレスリリース】
腸内細菌酵素を投薬ターゲットとする新規治療法の開発へ
https://www.megabank.tohoku.ac.jp/news/33406

研究のポイント

・ 腸内細菌が産生に関わるフェニル硫酸が糖尿病性腎臓病の原因物質の１つであることを明らかにした。
・ 糖尿病患者を対象にしたヒトの臨床研究の結果から、フェニル硫酸は糖尿病性腎臓病増悪の予測因子であることが明らかになった。
・フェニル硫酸産生に重要な役割を果たす腸内細菌が持つ酵素チロシン・フェノールリアーゼが糖尿病性腎臓病の新たな治療法開発のターゲットとなり得る。

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この報告でも単に食事含有量が多いからなんらかのベネフィットってのは安直すぎるんだよなぁ

2型糖尿病：メトホルミンの方が集中的ライフスタイル介入より減量維持に有効だったという衝撃

メトホルミンは２型糖尿病患者の長期体重減少維持の助けになる

DPPトライアル、Outcomes Study (DPPOS) トライアル１年後５％減少被検者においてメトホルミン群は6.2％、プラシーボは　2.8％、食事運動プログラムでは 3.7%の平均体重

集中的ライフスタイル介入(ILS)患者の62.6％が1年後体重減少 5%に対し、メトホルミンは 28.5%

ILS は行動修正プログラム（6−8ヶ月、ゴールは7％減少で、食事と150分/週の中等度運動 2ヶ月後と介入強化）

Long-Term Weight Loss With Metformin or Lifestyle Intervention in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study
John W. Apolzan, et al.; for the Diabetes Prevention Program Research Group
Ann. Int. Med.
https://annals.org/aim/article-abstract/2731601/long-term-weight-loss-metformin-lifestyle-intervention-diabetes-prevention-program


メトホルミンはエネルギー消費に有意に影響を与えることはないが食欲低下や食事量低下をもたらすという研究はある。補正的ニューロン、内分泌的、代謝的変化により減量効果を示すのでは？

5年後、10年後、15年後、そして全体的な減量維持独立予測因子　(P<0 .001="" all="" for="" p="">
ベースライン年齢多いほど: OR 1.74, OR 2.25, OR 2.37, OR 1.74
1年後減量幅大きいほど (per 5% loss): OR 2.08, OR 1.97, OR 1.14, OR 1.70
メトホルミンのActive useほど (use vs nonuse): OR 4.83, OR 4.02, OR 2.17, OR 1.91

DPPトライアルオリジナル10年後治験ではメトホルミン、ILSで2型糖尿病の発生率をプラシーボ比較で有意に減少

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<0 .001="" all="" for="" p="">集約的ライフスタイル修正はやはり重要と解説
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そもそもILS割り付けやプラシーボ割り付けも、次第にメトホルミン処方率増加し、メトホルミン群のアドヒアランスは低下し10年後72%となり、15年後は49％程度
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好みの臭いで「タバコ渇望」を消去する

「臭い」というか「香り」なんだろうなぁ・・・と思いつつ

Medpage(https://www.medpagetoday.com/primarycare/smoking/79247?vpass=1)解説から

参加者は最初に、大部分の人々が心地良い（レモン、ペパーミント、チョコレート）または不快（キノコ）であると考える12の異なる臭いを嗅いで評価するように求められた。参加者はまた、2つの「たばこ」の嗅覚的手がかりと中立または空白と考えられる匂いにさらされました。

研究者らは、チョコレート、レモン、またはバニラの香りのような気持ちの良い嗅覚的手がかりにさらされた喫煙者は、中立的な匂いまたはタバコのにおいにさらされた者よりも激しいタバコの欲求が少ないことを見出した。ピッツバーグ大学のMichael Sayette博士、およびJournal of Abnormal Psychologyの同僚は、非常に予備的な研究が禁煙における嗅覚刺激の役割の可能性を示唆しています。 

楽しい匂いを嗅ぐことでニコチン性欲求を禁煙に有効なものにするのに十分役立つかどうかはまだ明らかになっていないが、研究結果はそのアイデアは追求する価値があると示唆している

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Pleasant Olfactory Cues Can Reduce Cigarette Craving
Michael A. Sayette, et al.
Journal of Abnormal Psychology
Online First Publication, April 15, 2019. http://dx.doi.org/10.1037/abn0000431
https://www.apa.org/pubs/journals/releases/abn-abn0000431.pdf

タバコを追い求めるのは喫煙の中心的特徴で、予防可能原因死も主原因となる。にもかかわらずこのcravingをコントロールする新しいアプローチ開発が必要。
嗅覚合図(oflactory cues : OCs)は情動的にchargeされたcravingを減少するのに最適だろうが、驚くほど少ない研究しかない。


Abstinent smokers (N  232) をサンプル化し、OCsのシリーズをrate化。in vio 喫煙cue暴露時、タバコを追い求めるcigarette cravingを生じる。
cravingがピークの間、ランダムに、３つのタイプのOCsを割り付け嗅がせる。
craving注、craving関連と考えられるレスポンスのセットを評価する。


被検者が"pleasant"とrate化したOCsはodor blank(i.,e, ニュートラル）、もしくは喫煙関連OCsに比べcraving減少をもたらす
この効果は５分間のコース中持続する
加え、最も特異的な"autobiographical memory system"を有する喫煙社が、"pleasant OCs"のcraving減少効果最大

自然な環境でcraving緩和するために"pleasant OC"使用をイメージすることができると90%ほどの患者が報告

この研究からOCsはcravingをコントロールに有望で、OCsが単独使用、既存アプローチと併用して禁煙介入に有効か検証することが今後必要とするハイライト

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12種類の臭いって

COPD:triple therapy 適応は？

COPD triple therapy(ICS/LAMA/LABA)：precision medicine

triple therapyはいかなる症例が適応となるのか

Suissa and Ariel [1] のTRIBUTE及びIMPACT研究のpost hoc解析

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Triple therapy trials in COPD: a precision medicine opportunity
Samy Suissa, Amnon Ariel
European Respiratory Journal 2018 52: 1801848; DOI: 10.1183/13993003.01848-2018
https://erj.ersjournals.com/content/52/6/1801848

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 TRIBUTEとIMPACTトライアルはtriple therapyはLAMA/LABAに対して、1年フォローアップ中、COPD急性増悪発生率低下
このトライアルでの急性増悪パターンが情報を与えてくれる。triple therapyでは治療開始初月の1ヶ月間で急性増悪無ければその後の11ヶ月に影響を与えており、"depletion of susceptibles"がtriple therapyの有用性意義ある症例となる




初回急性増悪（中等・重度）月毎発生率 (per 100 per month)
LAMA/LABA/ICSトリプル治療とLAMA/LABAデュアル治療
for the a) IMPACT and b) TRIBUTE trials, approximated from the time-to-first exacerbation curves [3, 4]



a) 月毎の死亡率 (per 100 per month)
LAMA/LABA/ICSトリプル治療とLAMA/LABAデュアル治療
in the IMPACT trial, approximated from the survival curves [9].

b) ICS中止後の死亡率発生比（ICS中止無しとの比較）
 喘息死亡率低下のためICS有効性評価コホート30569名　 [16]



“depletion of susceptible individual”に該当するパターンは小グループで、triple therapy適応となる比率は実は少ないのではないかと・・・
大部分は、LAMA/LABAでリスク無く治療できると


 IMPACTではtriple therapyで死亡率42％軽減したが、この効果はフォローアップ4ヶ月間に限定されている。その後8ヶ月間には差を認めない

post-hoc解析なので決定的ではないが、triple therapyからのベネフィットが得られるサブグループは喘息既往、好酸球増加患者に限られると推測される

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GSW製品は同じデバイスで、ICS, LAMA, LAMA/LABA, ICS/LABA, ICS/LAMA/LABA使い分けられるのは便利で1日１回だから勧めやすい
利用しやすいのはアニュイティで、ICS用量調整可能

一方、ある程度の吸入流速が必要ということと、吸入ステロイドの微量調整が困難という弊害もある（ただ、喘息ガイドラインGINAではコントロール下では４倍数を推奨しているので微量調整自体を推奨してないと思われ、杞憂なのかもしれない）

トリプル治療は好酸球や喘息コンポーネント考慮の上適応を考え、さらに４ヶ月程度を目安に中止考慮するというのが現実的か？