亜鉛と脳出血の関連

Nested Case-Control Study


 CSPPT (China Stroke Primary Prevention Trial)：599初回卒中 vs 同数マッチ化対照



Baseline Plasma Zinc and Risk of First Stroke in Hypertensive Patients
A Nested Case-Control Study
Jingping Zhang, et al.
Originally published26 Aug 2019
https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.119.027003
Stroke. ;0:STROKEAHA.119.027003

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ベースライン亜鉛濃度 中央値 106.9μg/dL未満と比較し、それ以上の場合より初回出血性卒中リスクは有意に減少(多変量補正オッズ比, 0.45 ; 95% CI, 0.21-0.94)

さらに、ベースラインのBMI 25以上あるいは血中銅 100.1μg/dL未満では、血中亜鉛と初回出血性卒中は逆相関とくに強い (共に、P_interaction ＜ 0.05）

虚血性卒中との関連性は認めず；多変量補正オッズ比 1.16; 95% CI, 0.83-1.61

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論文での考察として亜鉛とoxidative damageの関連性、特に銅濃度低下で、H₂O₂からのOH産生関与が考察されている。

でも、脳卒中にはなく、脳出血に関与する仕組みの説明にはなってない・・・

AT2 アゴニスト C21：肺線維症・肺高血圧症治療の可能性

実験モデルでは、C21-induced agonism of the AT2 receptorは腎臓障害、心発作、虚血性卒中、ラ氏島障害への防御効果有り
さらに、 Rathinasabapathy博士等は、C21投与はf monocrotaline-induced PH（実験肺高血圧）をストップし、PD123319（AT2-receptor antagonist）併存投与で可逆性を示した。


C21の肺線維症/合併心肺合併症ラットモデル（ブレオマイシンモデル）での臨床的可能性が見いだされた
Sprague Dawley ratの8週齢雄によるブレオマイシンによる肺線維症・肺高血圧症で、独立プロトコール： 1)予防プロトコール：ブレオマイシン投与直後腹腔内 C21注射 0.03mg/kg/day、2)治療プロトコール：ブレオマイシン投与後3日後 C21注射
心電図、血行動態、Fulton's index評価　2週後
さらに遺伝子発現、hddryoxyproline量、組織変化を評価

肺高血圧低下、肺血管のmuscularization減少、心機能回復
肺線維症予防的効果：細胞外マトリックスリモデリング減少及びはいコラーゲン蓄積減少みられた。
 肺マクロファージ浸潤減少による炎症性ストレス軽減
アウトカムは予防治療群とも同等
合成activator C21は臨床的効果の可能性あり



The Selective Angiotensin II Type 2 Receptor Agonist, Compound 21, Attenuates the Progression of Lung Fibrosis and Pulmonary Hypertension in an Experimental Model of Bleomycin-Induced Lung Injury
Anandharajan Rathinasabapathy , et al.
Front. Physiol., 27 March 2018
https://doi.org/10.3389/fphys.2018.00180
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2018.00180/full

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Description: AT2 Agonist C21 is the first potent and selective agonist of angiotensin AT2 receptors, preventing endothelial inflammation and leukocyte adhesion in vitro and in vivo.
https://www.medkoo.com/products/16861

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AT2アゴニスト
https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika/100/2/100_432/_pdf

C21 は

• 抗炎症や抗アポトーシス効果などにより心筋梗塞後の心筋リモデリングを抑制し，心機能の低下を防ぐ作用を有する
• 脳卒中の発症を抑制する可能性
• AT2受容体を刺激することによりブラジキニンを介して脳血流が増加し神経におけるシナプス数の増加を誘導して認知機能を向上している可能性

mendelian randomization 研究：LDLコレステロールと収縮期血圧の心血管生涯リスク

天が与えたランダム化研究とも考えられる、遺伝子リスクスコアと心血管疾患リスクの関連性、それはまるでタバコのリスクのPack-Yearsのよう・・・


1)　LDL-C値とSBP(収縮期血圧)の心血管リスクへの独立関連要素であるという証拠を示した
2）対数線形的用量依存関連性が感S夏去れ、LDL-CとSBPの組み合わせによる、心血管疾患リスクへの関連性が明確化された
3）研究結果によりLDL-CとSBPの組み合わせと心血管疾患の関連性の強度は主にLDL-C、SBP暴露の強度と期間に依存する
4）LDL低下とSBP低下の組み合わせ長期暴露と心血管イベントリスクの関連性のその強度を定量化、形状を明らかにすることにより、この研究結果を利用し新しいアルゴリズム設計により、ヒトへのLDL-C、SBP暴露による心血管疾患生涯リスク推定可能となる

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最初にダメ押し

LDL低値および収縮期血圧低下の生涯遺伝的曝露は、心血管リスクの低下と関連。 ただ、これらの所見は、これらの危険因子の治療から得られる利益の大きさを表すわけではない。

多くのランダム化トライアルによりLDL-C、SBP（収縮期血圧)低下5年間治療が心血管イベント低下をもたらすことは示されている。

Baigent  C, Blackwell  L, Emberson  J,  et al; Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration.  Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials.  Lancet. 2010;376(9753):1670-1681. doi:10.1016/S0140-6736(10)61350-5PubMedGoogle ScholarCrossref

Silverman  MG, Ference  BA, Im  K,  et al.  Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and meta-analysis.  JAMA. 2016;316(12):1289-1297. doi:10.1001/jama.2016.13985
ArticlePubMedGoogle ScholarCrossref

Ettehad  D, Emdin  CA, Kiran  A,  et al.  Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis.  Lancet. 2016;387(10022):957-967. doi:10.1016/S0140-6736(15)01225-8PubMedGoogle ScholarCrossref

加え、　mendelian randomization研究でも経時累積的にベネフィットが示されている。

Cohen  JC, Boerwinkle  E, Mosley  TH  Jr, Hobbs  HH.  Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease.  N Engl J Med. 2006;354(12):1264-1272. doi:10.1056/NEJMoa054013PubMedGoogle ScholarCrossref

しかし、LDL-C低値、SBP低値の生涯リスクへの影響は不明。そこで、randomizationをinstrumentとして生涯リスクへの影響を検討

目的  LDL-C低下と、SBP低下組み合わせ生涯暴露と心血管疾患生涯リスクへの影響検討

デザイン・セッティング・被験者  438 952 名、UK Biobank（2006 〜 2010）　2018年までフォローアップ 遺伝的LDL-C、SBPスコアをinstrumentsとして用い、LDL-C低下、SBP低下、その両者の生涯リスクへグループ分け
血中LDL-C、SBP、心血管イベント発生率の差を群間で比較し、生涯リスクとの関連性を推定。

暴露：血中LDL-C、SBPの差を中央値未満遺伝子スコアと比較
中央値より高値の遺伝リスクスコアはLDL-C低値、SBP低値と相関

主要アウトカムと測定項目：重大冠動脈イベント（定義：冠動脈死、非致死性心筋梗塞、冠動脈血管再建）のオッズ比

結果　被験者 438,952名、平均年齢 65.2歳(range 40.4-80.0歳)、女性 54.1%、初回重大冠動脈 24,980

参照群と比較し、中央値超のLDL-C遺伝子スコア被験者は　LDL-C値 14.7-mg/dL低値、重大冠動脈インベントリスクオッズ比 0.73 (95% CI, 0.70-0.75; p＜ 0.001)


中央値超のSBP遺伝子スコア 被験者は、SBP 2.9-mm HG低値で、重大冠動脈イベント　OR 0.82 (95% CI, 0.79-0.85, P＜0.001)

中央値超の両者遺伝子スコア群被験者では、LDL-C 13.9-mg/dL低値、　　SBP 3.1- mmHg低値で、重大冠動脈イベント OR 0.61 (95% CI, 0.59-0.64; P＜ 0.001)

 4 × 4 factorial analysisでは、遺伝子リスクスコア増加ほど、LDL-C、SBP低値で、量依存的に重大冠動脈イベントリスク低下

メタ回帰分析では、 LDL-C 38.670mg/dL低値 SBP 10-mm Hg低値組み合わせで　重大冠動脈　OR 0.22 (95% CI, 0.17-0.25; P＜ 0.001)で、心血管死　OR 0.32  (95% CI, 0.25-0.40; P ＜ 0.001)




Association of Genetic Variants Related to Combined Exposure to Lower Low-Density Lipoproteins and Lower Systolic Blood Pressure With Lifetime Risk of Cardiovascular Disease
Brian A. Ference, et al.
JAMA. Published online September 2, 2019. doi:10.1001/jama.2019.14120
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2749533

2型ディーエムなしのヘフレフでもダパ有効らしいよってことらしいよ

ESCで報告

DAPA-HFトライアル：フォシーガの駆出率低下型心不全への臨床効果
effect sizeとしては 2型糖尿病あり、なしで　ほぼ同様の  HR 0.75, 95% CI 0.63-0.90, vs HR 0.73, 95% CI 0.60-0.88


Dapagliflozin Benefits HFrEF Outcomes, Even Without Diabetes
DAPA-HF trial affirms similar benefit to diabetes drug regardless of type 2 diabetes status
https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/esc/81928


McMurrayのグループは、dapagliflozin群 2,373名、プラシーボ群 2371名で評価
平均年齢 67歳で　男性約77％、フォローアップ中央値 18.2ヶ月
心不全診断2ヶ月以上、NYHA II以上、心不全治療として最適化デバイス・薬物療法
LVEF 40%以下（1年以内）
標準治療と共に、dapagliflozin 10mg/日投与（HF-rEF with/without  2型糖尿病)


プライマリ・エンドポイントの中で、以下所見

• 緊急心不全受診、心不全入院発生: 10.0% vs 13.7%
• 心血管死亡: 9.6% vs 11.5%
• HF 入院: 9.7% vs 13.4%
• HF 入院 or 心血管死 16.1% vs 20.9%
• 総死亡: 11.6% vs 13.9%

除外項目：1型糖尿病、eGFR 30 ml/min/1.73m²未満、収縮期血圧 95 mm Hg未満、低血圧症状

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Key inclusion criteria ： LVEF ≥40%, symptomatic HF, NT-proBNP of at least 600 pg/mL, and if hospitalized for HF within the last year, atrial fibrillation or flutter of at least 900 pg/mL, and NT-proBNP of ≥400 pg/mL.
; トライアルプロトコールのinclusion criteriaには 40%以下と記載されているから誤植？

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改訂版では、従来から大きく二分されていた左室駆出率（LVEF）が低下した心不全（heart failure with reduced EF:HFrEFヘフレフ）とLVEFが保持された心不全（heart failure with preserved EF:HFpEFヘフペフ）との間に、LVEFが「mid-range」の心不全（heart failure with mid-range EF:HFmrEFミッドレンジ）が新たに加わった
https://www.jhf.or.jp/pro/topics2016/part2_2.html

検査確認インフルエンザ発生率：外来医療従事者：N95 respirator vs medical mask

一般的な外来では、medical mask　サージカルマスクで良いという結論に・・・



N95 Respirators vs Medical Masks for Preventing Influenza Among Health Care Personnel
A Randomized Clinical Trial
Lewis J. Radonovich Jr, et al. ; for the ResPECT investigators
JAMA. 2019;322(9):824-833. doi:10.1001/jama.2019.11645
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2749214

意義  臨床的研究によってもN95 respiratorとmedical maskの医療従事者での医療職場：HCPウィルス呼吸器感染からの予防効果については不明

目的  医療現場（HCP)での、N95 respirator vs medical maskでインフルエンザや他のウィルス性呼吸器感染予防効果比較

デザイン・セッティング・被験者：cluster randomized pragmatic effectiveness study ：7米国医療センターの137外来研究サイトで、2011年9月から2015年5月まで、最終フォローアップ 2016年6月
4年感毎年ピークのウィルス呼吸器疾患期間中、各々のセンター内外来サイト(clusters)のペアでマッチ化、ランダム割り付け：N95 respiratorとmedical mask群

介入  全体で 189クラスター、1993名の被験者をN95 respirator装着(2512 HCP-シーズン：観察)と 191 cluster 2058をmedial mask (2668 HCP-シーズン）にランダム割り付け：呼吸器系疾患患者の近傍で装着

主要アウトカムと測定項目  プライマリアウトカム：検査確認インフルエンザ発生率
セカンダリアウトカム：急性呼吸器症、検査確認呼吸器感染、検査確認呼吸器症状、インフルエンザ様疾患
介入アドヒアランスも評価


結果  2862ランダム化被検査(平均 [SD] 年齢, 43 [11.5]歳;女性 2369 [82.8%])研究完遂、5180 HCP-シーズン


検査確認インフルエンザ感染イベント：HCP-シーズンあたり
N95 respirator群 の  207 、8.2% vs medical mask群   193、7.2%
 (差, 1.0%, [95% CI, −0.5% to 2.5%]; P = .18) (補正オッズ比 [OR], 1.18 [95% CI, 0.95-1.45])

急性呼吸器疾患イベント：1000 HCP-シーズンあたり
N95 respirator群 1556, vs medical mask 群 1711  (差, −21.9  [95% CI, −48.2 to 4.4]; P = .10)

検査同定呼吸器感染：1000 HCP-シーズンあたり
N95 respirator群 679 vs medical mask群 745  (差, −8.9 , [95% CI, −33.3 to 15.4]; P = .47)

検査同定呼吸器系疾患イベント：1000 HCP-シーズンあたり
N95 respiratory群 371 vs medical mask群 417  (差, −8.6  [95% CI, −28.2 to 10.9]; P = .39)

インフルエンザ様疾患イベント： 1000 HCP-シーズンあたり
N95 respirator群 128 vs medical mask 166
(差, −11.3  [95% CI, −23.8 to 1.3]; P = .08)

N95 respirator群では、割り付けデバイス装着｢常に｣｢時々｣は89.4% vs medical mask群は 90.2%

結論と知見  外来医療関係者において、N95 respirator　vs medical mask装着の効果差ははこのトライアルでは、検査確認インフルエンザ発生率で見る限りは有意な効果を認めない

Trial Registration  ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01249625

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序文
職場で日常的にウイルス性呼吸器感染症にさらされている医療従事者（HCP）1は、感染を他の人に感染させる可能性があります。 HCPは、グループとして、感染予防の推奨事項と実践基準を不完全に遵守していることが広く認識されています。入院時の呼吸保護の研究では、遵守率は10％から84％の間で変化することが示唆されています。
 100％の介入順守を達成するように設計された実験室の研究では、エアロゾルへの暴露を減らす際に、N95フィルタリングフェイスピース呼吸器が医療用マスクよりも効果的であることが示されましたが、5つの臨床効果の比較研究は決定的ではありませんでした。
 一部の専門家は、N95の人工呼吸器と医療用マスクは臨床環境で同等であると主張しています。
有効性試験は有効性と真のアドヒアランスを過大評価する可能性があるため、実際的な有効性試験は医学的証拠の不可欠な要素としてますます認識されています。

使い捨てのN95マスクと医療用マスクはどちらも自己保護のためにHCPで着用されます。ただし、これらのマスクには異なる用途があります。 N95人工呼吸器は、着用者が小さな浮遊粒子を吸入するのを防ぐように設計されており、ろ過要件を満たし、着用者の顔にしっかりとフィットし、顔面シールの漏れを制限する必要があります。

 外科用マスクと呼ばれることが多い医療用マスクは、着用者から患者への微生物の伝播を防ぐことを目的としています。医療用マスクは顔にゆるくフィットし、小さな浮遊粒子の吸入を確実に防ぐことはできません。ただし、医療用マスクは、大きな液滴やスプレーでの顔と手の接触や顔との接触を防ぎます。
N95人工呼吸器がインフルエンザを含むHCPのウイルス呼吸器感染を予防するために医療マスクよりも効果的であるかどうかについては、臨床的証拠は決定的ではありません。

この研究の目的は、N95呼吸器とHCPが着用する医療用マスクの有効性を、地理的に多様で、高被ばくの外来患者環境で、職場で獲得したインフルエンザやその他のウイルス呼吸器感染症の予防のために臨床で比較することでした。

COPD急性増悪の遺伝的要素;βアドレナリン作動受容体遺伝子型

β2-Adrenergic genotypes and risk of severe exacerbations in COPD: a prospective cohort study
Truls Sylvan Ingebrigtsen , et al.
Thorax 2019; - Published Online First: 03 Sep 2019. doi: 10.1136/thoraxjnl-2018-212340
https://thorax.bmj.com/content/early/2019/09/02/thoraxjnl-2018-212340

背景：COPD急性増悪の個別的な罹患しやすさは、遺伝的要素もあり得るが、多くのvarianceは説明不能。仮説としてβ2-アドレナリン作動受容体genotype：Gly16Arg (rs1042713, c.46G>A) と Gln27Glu (rs1042714, c.79C>G) のCOPD重症急性増悪のリスク影響を検討

方法：Copenhagen General Population Studyの96,762名のうちCOPD 5262名同定(FEV1/FVC 0.7%未満、FEV1予測比 80%未満、40歳以上、喘息既往無し）でgenotyping施行
重症急性増悪：急性受診必要と定義、フォローアップ5年間（平均 3.4年間）
COPD診断923名は Copenhagen City Heart Study (CCHS)と同様であることをreplicationb analysisで評価

結果：5262名461回急性増悪
重度急性増悪HR:16Gly homozygotes比較

• 16Gly/Arg heterozygotes　1.62 (95% CI 1.30 to 2.03, p=0.00002)
• 16Gly homozygote　1.41 (1.04 to 1.91, p=0.03)

重度急性増悪HR:27Glu homozygotes.

• 27Gln/Glu heterozygotes  1.35 (1.03 to 1.76, p=0.03)
• 27Gln homozygotes1.49 (1.12 to 1.98, p=0.006)

CCHSでも同様傾向
16Gly homozygotes比較

• 16Gly/Arg heterozygotes　5.20 (1.81 to 14.9, p=0.002)
• 16Arg homozygotes　4.03 (1.40 to 11.6, p=0.01)

結論：commonなβ2-アドレナリン作動性受容体genotypeはCOPD重度急性増悪のリスクに影響を与え、特に rs1042713 16Arg alleleの遺伝的影響が主

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これってcaucasianだけの特徴かもしれないと、以前中国からの報告がある・・・

Chinese Medical Journal. 125(12):2213–2218, 2012
https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=22884155

脂溶性スタチンによる肝細胞癌リスク減少効果

8月下旬から気になってた論文

lipophilicって親油性と書かれることもあるが、一応、脂溶性と訳した

水溶性としてはクレストール（ロスバスタチン）、メバロチン（プラバスタチン）が代表
リピトール（アトルバスタチン）、リバロ（ピタバスタチン)、リポバス（シンバスタチン）、ローコール（フルバスタチン）は脂溶性

 Hydrophilicity (pravastatin and rosuvastatin) originates from the common active site plus other polar substituents, whereas lipophilicity (atorvastatin, lovastatin, fluvastatin, pitavastatin, simvastatin, and cerivastatin) arises because of the addition of nonpolar substituents

Hydrophilic statins require carrier-mediated uptake into the liver, whereas lipophilic statins are able to passively diffuse through the cell membrane, which decreases their hepatoselectivity as they are also able to diffuse into other tissues. Lipophilic statins are generally cleared via oxidative biotransformation, whereas hydrophilic statins are excreted unchanged.
The prevalence of  statin-associated muscle symptoms (SAMSs) differs between statin classes, with the highest risk associated with lipophilic statins such as simvastatin, atorvastatin, and lovastatin because of their ability to nonselectively diffuse into extrahepatic tissues such as skeletal muscle

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.118.312782






全て後発品が出たため、メーカーから新たな情報提供はない


意図的に情報を得ないと、後発品発売後の医薬品情報乏しくなるという弊害は、ジェネリック医薬品の問題点の中で議論されることも少ない

Lipophilic Statins and Risk for Hepatocellular Carcinoma and Death in Patients With Chronic Viral Hepatitis: Results From a Nationwide Swedish Population
Tracey G. Simon, et al.
Published: Ann Intern Med. 2019;171(5):318-327.
DOI: 10.7326/M18-2753
Published at www.annals.org on 20 August 2019


668名(脂溶性スタチン 6554 vs 水溶性スタチン 1780、vs 非使用　8334)
Prospective propensity score (PS)–matched cohort

肝細胞癌発症までの期間
30日間処方投与量(cumulative defined daily doses (cDDDs)をスタチン使用者と定義

マッチ化非使用者対照にて 10-年間HCCリスクは脂溶性スタチン使用者で有意に低下　 (8.1% vs. 3.3%; 絶対的リスク差 [RD], −4.8 パーセンテージ・ポイント [95% CI, −6.2 to −3.3 パーセンテージ・ポイント]; 補正・部分分布ハザード比（sub-distribution hazards ratio） [aHR], 0.56 [CI, 0.41 to 0.79])
だが、水溶性スタチンでアー有意差無し(8.0% vs. 6.8%; RD, −1.2 パーセンテージ・ポイント [CI, −2.6 to 0.4 パーセンテージ・ポイント]; aHR, 0.95 [CI, 0.86 to 1.08])


脂溶性スタチンとHCCリスクの逆相関は量ｰ依存関係のよう


非使用に比べ、10年間 HCCリスクは、

• cDDDs(累積的日数処方) 600以上で最小 (8.4% vs. 2.5%; RD, −5.9 パーセンテージ・ポイント [CI, −7.6 to −4.2 パーセンテージ・ポイント]; aHR, 0.41 [CI, 0.32 to 0.61])
• 10年間死亡率は有意に脂溶性 (15.2% vs. 7.3%; RD, −7.9 パーセンテージ・ポイント [CI, −9.6 to −6.2 パーセンテージ・ポイント]) 、水溶性スタチン(16.0% vs. 11.5%; RD, −4.5 パーセンテージ・ポイント [CI, −6.0 to −3.0 パーセンテージ・ポイント]) で低下

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スタチンの抗腫瘍効果についての仮説

Mevalonate is a precursor of geranylpyrophosphate and farnesylpyrophosphate, products that regulate intracellular G-proteins Ras and Rho, which in turn regulate signal transduction of membrane receptors crucial for the transcription of genes involved in cell proliferation, differentiation, angiogenesis and apoptosis. Statins have also been studied for their potential chemo-sensitising effects through impairment of the Ras family signalling . Consistent with the in vitro effects of statins, their efficacy has also been demonstrated in animal models of breast, colon, lung and hematological cancers.

Statin therapy in the treatment of active cancer: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
PLoS One. 2018; 13(12): e0209486.
Published online 2018 Dec 20. doi: 10.1371/journal.pone.0209486
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6301687/

癌全体だと微妙