ビタミンCのARDS治療：CRP、血管障害プロセスには影響与えず 死亡率改善効果の可能性残存

ビタミンCのARDS治療効果について、

ビタミンCの大復活来るか！？
神戸大学微生物感染症学講座感染治療学分野教授　岩田健太郎
https://medical-tribune.co.jp/rensai/2017/0711509330/

｢"before-after clinical study"で死亡率は劇的に低下｣報告あり。


追試など再検討必要と思われたが・・・・CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial
米国内多施設ランダム化二重盲検プラシーボ対照治験


ARDS:呼吸促迫症候群は敗血症関連臓器疾患が多く、死亡率に有意に関連する疾患で死亡率はLUNG safe研究に寄れば34−45％と報告される病態

治験は、ビタミンC 50mg/kg in dextrose 5% in water　ｘ　6時間おき96時間（計　17回？）n=84 vs プラシーボ(dextrose 5% in water) n=83　の比較


主要アウトカムが問題でソフトなアウトカム比較で死亡率比較ではない！
modified Sequential Organ Failure Assessment score (range, 0-20；高値ほど障害程度高度：ベースラインから96時間までの差
血中炎症性バイオマーカー：CRPと血管障害 (thrombomodulin 値)程度：0,48,96,168時間



Effect of Vitamin C Infusion on Organ Failure and Biomarkers of Inflammation and Vascular Injury in Patients With Sepsis and Severe Acute Respiratory Failure
The CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial
Alpha A. Fowler III,  et al.
JAMA. 2019;322(13):1261-1270. doi:10.1001/jama.2019.11825
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2752063

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プライマリアウトカムはハードなアウトカムではない。


死亡率に関しては、第28日　プラシーボ 38/82 vs ビタミンC群 25/84 (χ2 = 4.84; P = .03; 群間差, 16.58% [95% CI, 2% to 31.1%])

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アウトカム比較が予備的なもんで、この報告では結論出そうもないが、死亡率に関して一部統計学的有意差があり、｢バイオマーカー分析に反映されていない基礎となる敗血症誘発性の生物学的異常に対するビタミンCの影響を表している可能性｣もある

なにがなんだかわからない、報告

Dynapenia

Dynapenia：握力　男性30kg、女性20kgをカットオフ値として将来のdisabilityを予測するの



Editor's ChoiceSpecial Issue on Muscle Function and Sarcopenia
Dynapenia and Aging: An Update
J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012 Jan; 67A(1): 28–40.


Sarcopenia =/= dynapenia
J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63:829–834). 




Dynapeniaは加齢関連の筋力低下及び早期死亡と関連

Manini TM, Clark BC. Dynapenia and aging: an update. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012 Jan;67(1):28–40.  

Newman AB, Kupelian V, Visser M, Simonsick EM, Goodpaster BH, Kritchevsky SB, et al. Strength, but not muscle mass, is associated with mortality in the health, aging and body composition study cohort. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006 Jan;61(1):72–7. 

8Bohannon RW. Hand-grip dynamometry predicts future outcomes in aging adults. J Geriatr Phys Ther. 2008 Jan;31(1):3–10. 

"Dynapenia"は神経筋疾患系全体 ( the entire neuromuscular apparatus)の機能的障害記載のための用語で、サルコペニアはオリジナルには加齢関連の筋量減少限定的

Clark BC, Manini TM. Sarcopenia ≠ dynapenia. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008 Aug;63(8):829–34. 

サルコペニアの定義が臨床的意義あるかどうかのエビデンスは存在しないが、この言葉の使用そのものは広がっている。dichotomyにならないため、dynapeniaにフォーカスを当て、パフォーマンス追求しようという提案

 Clark BC, Manini TM. Functional consequences of sarcopenia and dynapenia in the elderly. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. NIH Public Access; 2010 May;13(3):271–6. 

しかし、"dynapenia"と"sarcopenia”の違いに関して、nomenclature間の混乱リスクを生じることを恐れ、同意しない著作者たちも存在する

Cruz-Jentoft AJ, Baeyens JP, Bauer JM, Boirie Y, Cederholm T, Landi F, et al. Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis: Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People. Age Ageing. Madrid: Br Geriatrics Soc; 2010 Jul;39(4):412–23. 

http://www.jarcp.com/3783-sarcopenia-versus-dynapenia-functional-performance-and-physical-disability-in-cross-sectional-study.html

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Frailtyなど言葉の整理した方が良いと思う

握力ほとんどない私は生まれてこの方ずっとdynapenia
下肢筋力なら自信あるんだけどなぁ

COPD:ベンラリズマブ 100mgで有効なサブグループの存在

いわゆる、triple maintenance therapyの血中好酸球 220 細胞数/μL以上で、前年急性増悪３回以上症例では、ベンラリズマブ 100mgで急性増悪をプラシーボ比較30％減少


大元のトライアルの19％程度を占めるサブグループに相当

他、気管支拡張剤後正常値の40％未満FEV1症例と拡張剤後15％以上の改善効果を占める両極反応サブグループで全体の6％に相当する症例でベネフィットが認められた。



Predicting response to benralizumab in chronic obstructive pulmonary disease: analyses of GALATHEA and TERRANOVA studies
Gerard J Criner, 　et al.
The Lancet Respiratory Medicine
Published:September 28, 2019
DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30338-8

背景：BenralizmaabはCOPDでは患者の第３相GALATHEA、TRRANOVAトライアルにてプラシーボ比較で急性増悪有意減少示せず
Benralizmabが最大の治療効果を持つ症例の同定のためCOPD患者の特性（臨床的、生理学的）同定目的研究

研究方法
 GALATHEA と TERRANOVA（４０−８５歳、中等度から最重症気流閉塞、血中好酸球増加、ICS/LABAあるいはICSL/LABA/LAMA治療にかかわらず過去１年間の２回以上の急性増悪あるいは重症急性増悪１回以上）からのpooled dataと個別研究解析
Benralizumab 30mgあるいは100mgを初期４週毎三回投与その後８週毎皮下注あるいはプラシーボ ＋ dual or triple therapy 3910名を年次急性増悪率との一致した相関要素同定のため検討
Benralizumab vs プラシーボの年次急性増悪率をプライマリエンドポイントとした

GALATHEA and TERRANOVA are registered with ClinicalTrials.gov, NCT02138916 and NCT02155660

知見
血中好酸球増加奨励 2665名において100mg　８週毎での治療効果が、急性増悪回数頻回病歴症例、ベースライン肺機能低下症例、SABAによるベースライン肺機能改善効果が良いほどその治療効果が見られたが、30mg では見られず

血中好酸球 220 細胞数/μL以上：治療前年１年間急性増悪３回以上では８週毎benralizumabは対プラシーボ比較で、発生率比 (RRs)は、100mgで 0.69 (95% CI, 0.56-0.83)、30mgで 0.86 (0.71-1.04)
拡張剤後FEV1 40%未満では発生率比 100mgで 0.76 (0.64-0.91) 、30mgで 0.90 (0.76-1.06)
拡張剤反応 15%以上では、100mgで 0.67 (0.54-0.83)、 30mgで 0.87 (0.71-1.07)

寄与要素検討するとベースライン血中好酸球増加、前年３回以上の急性増悪、triple therapy症例では、８週毎 benralizumab 100mgからのベネフィットあり (RR 0.70 [95% CI, 0.56-0.88]

これら３つのクライテリア合致のBenralizumab 30 mg ８週毎では、発生率で有意差認めず　(RR 0.99 [95% CI 0.79–1.23])


解釈
血中好酸球増加と臨床特性加味によりbenralizumab治療による急性増悪減少、COPD　subpopulation 同定。
仮説作成解析で、benralizumab 100mgの有効性期待できるsubpopulatiom同定

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諦めてなかった・・・という感想

事後解析であり、エビデンス・レベルとしてはかなり落ちるわけで、仮説として捉えられるべき


｢ベースラインの血中好酸球数が増加するにつれて治療効果が大きくなるというパターンがあり、この測定が治療から利益を得る可能性のある患者を特定するバイオマーカーである可能性を示してるが、血中好酸球数閾値の変化がベンラリズマブとFEV1とQOLのnull associationに影響を与えていることは示せなかった｣ということで単純な説明では解決できない結果でもある

INBUILD：病因不問 進行性線維性間質性肺疾患への抗線維化薬剤効果

ERSで発表

ニンテダニブは進行性線維性間質性肺疾患(progressive fibrosing interstitial lung diseases)の臨床的原因を問わずその進行を抑制するという仮説検証


Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases
Kevin R. Flaherty,., et al., for the INBUILD Trial Investigators
N. Engl. J. Med.  September 29, 2019

DOI: 10.1056/NEJMoa1908681

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1908681

2重盲検プラシーボランダム化第三相、15ヶ国治験
CTにて線維性肺疾患病変10％超の症例； ニンテダニブ 150mg 1日2回
治療にかかわらず直近24ヶ月間質性肺病変進行で、FVC 予測比45%以上、DLCO予測比 30-80%

総数663名、全体　FVC1年間減少　-80.8 mL/年 vs プラシーボ -187.8ml/年 ;差 107 ml/年 (95% CI 65.4-148.5)

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ブレスオミクス：成人喘息において外的検証不十分

呼気中のガス濃度はピロリ菌のC13/14尿素、喘息でのFeNOなど臨床応用されているが、揮発性有機化合物(VOC)の数千種類呼気ガス中に含まれる。嗅覚を引き起こす腫瘍分子で、VOC250超において1971年この医療戦略がtransformされてきている。
最近のVOC解析は、センサーによるパターン認識により哺乳類の嗅覚機能をモデル化している。
診断上のバイオマーカーだけでなく、喘息治療上の臨床的ジレンマを解決する手段として期待がかけられている。

Breathomicsは比較的新しい分野で、楽観主義により保護されがちだが、他のomicsテクノロジーと同じく外部検証が乏しく、対象患者数が少なく、モデルの過剰適用によるご判断を生じる可能性がある。一方、炎症性プロセスの呼気VOCの感受性は、大規模再現コホートにより炎症phenotypeの表現型識別には成功している。だが、これでも外的検証十分とは言えない。

Exhaled volatile organic compounds in adult asthma: a systematic review
Adnan Azim, et al.
European Respiratory Journal 2019 54: 1900056;
DOI: 10.1183/13993003.00056-2019
https://erj.ersjournals.com/content/54/3/1900056

ファースト・イン・クラス抗生剤プレウロムチリン類：経口Leamulin FDA承認

リボソームの50Sサブユニットのペプチド転移酵素部分に結合することによってバクテリアにおけるタンパク質合成を阻害

https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%97%E3%83%AC%E3%82%A6%E3%83%AD%E3%83%A0%E3%83%81%E3%83%AA%E3%83%B3

FDA OKs First-in-Class Antibiotic Lefamulin (Xenleta) for CABP
https://www.medscape.com/viewarticle/917020

米国食品医薬品局（FDA）は、成人・市中感染性細菌性肺炎（CABP）治療の新しい経口および静脈内（IV）抗生物質であるLeamulinプレウロムチリン（pleuromutilin）（Xenleta、Nabriva Theraputics）を承認

レファムリンは画期的医薬品（ファースト・イン・クラス）のleuromutilin抗生剤で、肺炎球菌、黄色ブドウ球菌（メチシリン感受性分離株）、インフルエンザ菌、肺炎レジオネラ菌、肺炎マイコプラズマ、および肺炎クラミジアといった感受性ある微生物起因性のCABP対象 

レファムリンの作用機序は、他の承認された抗生物質とは異なり、「耐性の発生傾向が低く、ベータラクタム、フルオロキノロン、グリコペプチド、マクロライド、およびテトラサイクリン抗生物質クラスとの交差耐性がない。

CABPに対し、経口Leamulinは、moxifloxacin7日間と臨床効果初回投与後96時間後非劣性

Oral Lefamulin vs Moxifloxacin for Early Clinical Response Among Adults With Community-Acquired Bacterial Pneumonia
The LEAP 2 Randomized Clinical Trial
Elizabeth Alexander, et al.
JAMA. Published online September 27, 2019. doi:10.1001/jama.2019.15468
September 27, 2019
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2752331

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Pleurotus類の菌から単離されたジテルペン、(+)-pleuromutilinはリボソームのpeptidyl transferase centerに作用する珍しい機構で抗生作用を示すため、「最後の砦」となりうる新規抗生物質のリード化合物として注目
https://www.chem-station.com/blog/2017/07/pleuromutilins.html


2017年サイエンス誌発表からわずか2年でFDA承認かぁ
日本の創薬と全然違うペース

電子鼻で肺癌治療反応予測

metal oxide semiconductor electronic nose (eNose) で非小細胞肺癌（NSCLC)の抗PD-1治療反応性予測

ナノセンサー・ナノテクノロジー
https://es.coursera.org/lecture/nanotechnology1/introduction-to-sensors-array-or-electronic-noise-1n04O

Prediction of response to anti-PD-1 therapy in patients with non-small-cell lung cancer by electronic nose analysis of exhaled breath
R de Vries, et al.
Annals of Oncology, mdz279, https://doi.org/10.1093/annonc/mdz279
Published: 17 September 2019
https://academic.oup.com/annonc/advance-article/doi/10.1093/annonc/mdz279/5567488

NSCLC症例 143(トレーニング 92 、validation 51）


ENose sensorにより抗PD-1治療3ヶ月時点での患者間の治療反応の違いが現れる p＜0.05


 ROC-area under the curve (AUC) 0.89 [信頼区間 (CI) 0.82–0.96]
 AUC ： validation set: 0.85 (CI 0.75–0.96)

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呼気ガス、特にVOC（揮発性有機化合物）の分子プロファイリングは、生理学的、病態的、局所代謝プロセスを反映し、個々成分未特定のまま、個体・病態特性を分類するもの

故に多種疾患に応用可能であり、夢を見させてくれる。

その具現化の一つとみているが・・・