変形性関節症の発症・進行に関わる自己抗体MAT2β-AAb

変形性関節症の発症・進行に関わる自己抗体MAT2β-AAb


自己抗体候補を変形性膝関節症(KOA)レントゲン所見発生を96ヶ月フォローアップで、健常維持症例と比較



その中で、methionine adenosyltransferase (MAT2β-AAb) II enzymeのβサブユニットへの自己抗体が、OA発生への時間と正相関

予後臨床モデルにMAT2β-AAbを加えるとレントゲン確認KOAの発症予後推定として改善した


Discovery of an autoantibody signature for the early diagnosis of knee osteoarthritis: data from the Osteoarthritis Initiative
María Camacho-Encina, et al.
camacho- encina  M, et al. Ann Rheum Dis 2019;78:1699–1705. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215325
https://ard.bmj.com/content/annrheumdis/78/12/1699.full.pdf

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discussionより

"MAT2βは、SAMeSAMe( s-adenosylmethionine ) の合成を強化または阻害する制御サブユニットです。 この後者の化合物は、メチル化、硫酸化、およびアミノプロピル化の経路で重要な役割を果たし、OA管理のための栄養補助食品として使用されています。   OAにおけるMAT2βの直接的な関与の証拠はありませんが、この疾患の病因の主要な生物学的プロセスにおけるその基本的な役割（オンライン補足図S2）は、MAT2βを関心のある潜在的なマーカーに変えます。 "

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学生時代ポリクリで整形外科回ったとき渡された抄読論文もOAだった。アミロイド仮説実証失敗動物実験データ。指導教官は内容分からず渡してるみたいだったｗ


上記論文の抗体が臨床的に用いられるようになるか・・・知らないけど、個別予後推定できることで進行抑制あるいは予防効果の介入進めば良いが・・・

Apple Heart Study ：apple watchで 心房細動検出

アホ役人のせいで、今のところ、日本ではapple watchの心電図機能使わせないようだが、
心房細動早期検出なら、ablation含め早期治療、そしては脳塞栓予防にもつながり、国民全体の健康アウトカム改善望めると思うのだが・・・

この国は行政・役人、アホな議論しかしない国会（各地方自治団体・議会）のせいで、ちっとも先に進まない



Large-Scale Assessment of a Smartwatch to Identify Atrial Fibrillation
List of authors.
Marco V. Perez, et al. for the Apple Heart Study Investigators
N Engl J Med 2019; 381:1909-1917
DOI: 10.1056/NEJMoa1901183
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1901183




研究方法：
心房細動のない参加者（参加者自身が報告）は、スマートフォン（Apple iPhone）アプリを使用して監視に同意しました。 スマートウォッチベースの不規則な脈拍通知アルゴリズムが心房細動の可能性を特定した場合、遠隔医療訪問が開始され、心電図（ECG）パッチが参加者に郵送され、最長7日間着用されました。 不規則な脈拍の通知から90日後および調査の終了時に調査が実施されました。 主な目的は、ECGパッチに示された心房細動の通知を受けた参加者の割合と、0.10の目標信頼区間幅を持つ不規則なパルス間隔の陽性的中率を推定することでした。

<本文から>
学習アプリは、資格の確認、参加者の同意の取得、学習教育の提供、および参加者への学習手順の指示に使用されました。参加者が同意した後、不規則な脈拍通知アルゴリズムが有効になりました。この研究では、Apple Watchフォトプレチスモグラフィセンサーを使用しました。このセンサーは、発光ダイオードと光検出ダイオードを使用して、参加者が休んでいる間に断続的かつ受動的に血流の変化を測定しました。これらの信号は、1分間のパルス間隔（タコグラム）を生成するために使用され、パルス間隔の変動に基づいて規則的または不規則に分類されました（補足付録の図S1）。参加者は、アプリから直接遠隔医療の訪問を開始するように促されました。不規則な脈拍の最初の通知の後、後続のタコグラムと通知は記録されましたが、参加者には提供されませんでした。通知機能は2018年9月1日まで有効でした。
研究訪問は、標準化されたプロトコルを使用して、全国の遠隔医療サービサー（American Well）の医師によって行われました。緊急症状のある参加者は、緊急治療クリニックまたは救急部門に行くように指示されました。適格性が確認され、症状が緊急ではなかった参加者には、最大7日間着用するECGパッチ（ePatch）が郵送されました。 ECGパッチは郵送で返送され、最初に訓練を受けた技術者が検査しました。深刻な不整脈のある参加者はすぐに連絡を受け、緊急医療を求めるように指示されました。 ECGパッチレポートは2人の臨床医によって読まれ、スタンフォードセンターフォー臨床研究センターが調整した臨床医の委員会によって矛盾した解釈が調整されました。さらに、サンプリングされたタコグラムに時間調整された各パッチからの3分間のECGストリップは、2人の臨床医によって別々に読み取られ、不一致は必要に応じて3人目の臨床医と委員会によって解決されました。

結果
8か月で419,297人の参加者を募集しました。監視の中央値117日にわたって、2161人の参加者（0.52％）が不規則な脈拍の通知を受けました。

分析可能なデータを含むECGパッチを返した450人の参加者のうち、平均して通知後13日で適用された心房細動は、全体で34％（97.5％信頼区間[CI]、29から39）で、 65歳以上の参加者の35％（CI 97.5％、27〜43）。

脈不整検知された被験者は、心房細動心電図観察と同時不規則tachogramが観察された場合に対して、陽性反応適中度(positive predictive value：PPV) は  0.84 (95% CI, 0.76 to 0.92) <ちょっと


 90日間の調査に回答した1376人の参加者のうち、57％が研究外の医療提供者に連絡しました。深刻なアプリ関連の有害事象の報告はありませんでした。

薬剤耐性結核治療：ATS/CDC/ERS/IDSA臨床実践ガイドライン

Treatment of Drug-Resistant Tuberculosis. An Official ATS/CDC/ERS/IDSA Clinical Practice Guideline
Payam Nahid , et al.
ajrccm Issues Vol. 200, No. 10 | Nov 15, 2019
https://doi.org/10.1164/rccm.201909-1874ST       PubMed: 31729908
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.201909-1874ST



At least five drugs should be used in the intensive phase of treatment and four drugs in the continuation phase of treatment of MDR-TB (conditional recommendation, very low certainty of evidence). Drugs of poor or doubtful efficacy should not be added to a regimen purely to ensure that the recommended number of drugs is obtained.



集中治療期間には最低5剤、継続期は4剤使用というのは日本で行われているレジメンとは随分異なる

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以前も、本邦との違いが指摘されている。

2016年WHOは多剤耐性結核の治療のガイドラインを発表した。優先的に使用する薬として，日本の順位付けとやや異なる。キノロン－筋肉注射薬の次に位置する薬として，TH，リネゾリド（LZD），CS，CFZが挙げられている。ここまでが核となる結核薬で，その他の使用してもよい薬としては，一次薬であるPZA，EB，INHの高容量，その次に新薬であるベダキリン（BDQ）とデラマニド（DLM），そして最後に，PASはチエナム，メロペン，オーグメンチン等とともに中心的な役割は果たさない薬として挙げられている。

https://jata.or.jp/rit/rj/377-22.pdf

パイロットRCT：高齢者肺炎/敗血症へのシンバスタチン投与 好中球機能改善と臨床アウトカム改善

日本でのシンバスタチン治療標準は5mg/日で、以下の薬剤とは桁違い

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序文から

細菌感染は迅速だが、過剰でないあるいは過少でない比例的な好中球反応が必要で、攻撃性と、静止状態という舌病名環境依存的バランスが維持されるのが望ましい。不適切に過剰にあるいは抑制皿多反応では死亡・併存症悪化が見られる。敗血症では好中球機能の過剰かつ抑制さえた好中球機能は死亡率と関連する。例えば、 neutrophil extracellular trap formation (NETosis) 入院時低下とday 7のNETosis亢進は、患者予後悪化をもたらす。宿主の年齢は好中球機能に影響を与える。 In vitroでは、急性感染症のない高齢者から分離された好中球は、脱顆粒が増加しているように見えるが、好中球の移動精度、食作用、およびNETosisを減少させる。... 敗血症高齢者で一部機能低下、migration accuracyは呼吸器感染でエチカ氏、敗血症でmigration failureを来たし、初期イベントから6週間も継続する。大腸菌貪食とphorbol myristate acetate(PMA)へのNETosisは温存し、ROS産生は増加する。degranulation促進を伴う標的細菌への能力は低下し、細菌侵襲、局所炎症、by-stander tissueのdamagingも促進し、より広範な重度敗血症、end-organ damageを来す

スタチンが、その治療効果明らかな濃度で、高齢者に対し、好中球migratory accuracyを改善し、in vitroで、NETosis増加している。

仮説として、シンバスタチンがCAP+S重症ケア外高齢者で、感染に対する好中球反応の改善(NETosisとmigratory accuracy）の改善をもたらし、耐用性・安全性に関する確認研究




Simvastatin Improves Neutrophil Function and Clinical Outcomes in Pneumonia. A Pilot Randomized Controlled Clinical Trial
Elizabeth Sapey , et al.
ajrccm  Vol. 200, No. 10 | Nov 15, 2019
https://doi.org/10.1164/rccm.201812-2328OC       PubMed: 31206313
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.201812-2328OC


理論的根拠：住民研究ではスタチンによる敗血症の転帰の改善が示唆されているが、敗血症の患者を対象としたランダム化比較試験の結果と、クリティカルケア環境での臓器機能障害は、広く否定的。in vitroデータは、スタチンが加齢に伴う好中球機能を調節し、感染に対する好中球反応を改善することを示唆しているが、高齢患者および高用量のみである。

目的：高用量シンバスタチンが好中球機能を改善し、重症の入院を認められない敗血症（CAP + S）を伴う市中感染肺炎の入院高齢者で安全かつ許容されるかどうかを判断する。

方法：二次医療病院に入院した55歳以上のCAP + S患者を対象に、シンバスタチン80 mgまたはプラセボの無作為化二重盲検プラセボ対照パイロット試験を7日間実施。 4日目の主要エンドポイントは、好中球細胞外トラップ形成（NETosis）の変化。 4日目の副次的エンドポイントには、好中球の化学走性、安全性と忍容性、臓器不全評価スコア、死亡率、再入院、組織の分解/炎症のマーカーが含まれる。

測定と主結果：CAP + S患者における4日間のシンバスタチンアジュバント療法は、全身性好中球機能の改善（NETosisと走化性）、全身性好中球エラスターゼ負荷の減少、およびプラセボと比較した連続臓器不全評価スコアの改善に関連した。
事後分析により、シンバスタチン療法はプラセボと比較して入院のない生存率の改善と関連していることが実証された。シンバスタチンは、マクロライド系抗生物質の一般的な共処方により、この高齢者および多病患者グループで忍容性が良好だった。

結論：このパイロット研究は、以前に評価されたよりも古くて軽い疾患コホートにおけるCAP + Sのアジュバント療法としての高用量シンバスタチンをサポートしている。現在、この集団では、有益性と有害性の可能性を評価するための決定的な多施設共同研究が保証された。

【安易な使用注意】テストステロン使用で静脈血栓塞栓リスク増加

Association of Testosterone Therapy With Risk of Venous Thromboembolism Among Men With and Without Hypogonadism
Rob F. Walker, et al.
JAMA Intern Med. Published online November 11, 2019. doi:https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2019.5135
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2754091
November 11, 2019

疑問点  性腺機能低下有無関わらない男性におけるテストステロン療法の臨床的処方は静脈血栓塞栓の短期リスクと関連するか？

知見 静脈血栓塞栓症例89622名男性の6ヶ月間テストステロン使用と静脈血栓塞栓前6-12ヶ月のテストステロン使用を比較したこの交叉研究において、6か月症例期間のテストステロン使用は男性において性腺機能低下有無に関連買う静脈血栓塞栓リスク増加と関連する

意義 この知見からテストステロン使用は全てのこの処方男性において静脈血栓塞栓リスク増加と関連する

重要点  テストステロン療法は性腺機能低下有無関連せず処方数が増加している。
この治療は、いくつかのメカニズム、ヘマトクリット値増加、血液粘性増加を含め、静脈血栓塞栓リスク増加と関連する可能性がある




目的  短期テストステロン療法暴露が性腺機能低下有無関連無く男性の静脈血栓塞栓短期リスク増加するか評価

デザイン・被験者・セッティング  　交叉研究：39622名男性（IBM MarketScan Commercial Claims and Encounter DatabaseとMedicare Supplemental Database）
 2011年1月1日〜2017年12月31日：12ヶ月フォローアップ
ベースラインで癌認めない、ICDコードによる同定された静脈血栓塞イベント前連続登録12ヶ月。対象期間症例自身をマッチ化

ケースクロスオーバー研究デザインが使用され、VTEの各男性が自分のコントロールとして機能。 インシデントVTEイベントの6か月前、3か月前、1か月前の暴露ケース期間を定義し、インシデントVTEイベントの6か月前に開始する同等の暴露制御期間（6か月、3か月、1か月）を定義した（図、 A）。 テストステロン処方曝露後にVTEイベントがトリガーされる時間枠を評価するために、さまざまなケース期間の長さが選択された。 各ケースの患者が自分のコントロールとして機能するため、ケースのクロスオーバー設計は、患者の観察期間中に時間不変の交絡因子を軽減。

暴露  　国内の薬物コードを使用して、ケース期間（VTEの0〜6か月前）および対照期間（VTEの6〜12か月前）の請求済みテストステロン療法処方を特定

主要アウトカムと測定項目  初回VTEイベントで性腺機能低下有無で層別化


結果
研究登録： 39622名男性 (平均 [SD] 年齢 57.4[14.2]歳)、 性腺機能低下証拠 3110名(7.8%)

年齢補正モデルにて、テストステロン使用は全期間において、VTE高リスクと相関　(オッズ比[OR], 性腺機能低下有り　2.32; 95% CI, 1.97-2.74、無し 2.02; 95% CI, 1.47-2.77)

性腺機能低下症のない男性の場合、テストステロン療法とVTEリスクの3か月の期間の推定点は、65歳未満の男性（OR、2.99; 95％CI、1.91-4.68）が高齢男性（OR、1.68）よりも高かった ; 95％CI、0.90-3.14）、この相互作用は統計的に有意ではない（P = .14）

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2013年、米国内では30歳未満で 3.2%　230万人使用、2016年には減少して 115万名

日本では男性更年期・更年期ドッグと称して、結果的に、テストステロン使用を煽るムーブメントがあるが安易な使用は危険！


日本のガイドラインでも

多血症
ARTを行った性腺機能低下症患者の24％に血栓除去手術またはARTの中断を必要とする多血症が認められている。治療に際しては，定期的な血液検査による多血症の監視が重要である。赤血球数6×10 6/μL以上，ヘモグロビン18g/dL以上，ヘマトクリット53%以上を多血症の目安にし，ARTの間隔や，血液内科への受診も考慮する必要がある。

http://www.mens-health.jp/wp-content/uploads/2018/08/LOHguidelines.pdf


多血症に関する注意事項がある


さらには、VTEリスクも啓発すべき

新規高血圧発症リスク要素：血中BCAA濃度

分岐鎖アミノ酸

https://www.nutri.co.jp/nutrition/keywords/ch3-3/keyword4/

　必須アミノ酸のうちでアミノ酸の炭素骨格が直鎖でなく、分岐している構造を有するバリン・ロイシン・イソロイシンの3種を総称して分岐鎖アミノ酸（BCAA）と呼ぶ（図1）。BCAAは、タンパク合成促進作用と筋タンパク崩壊抑制効果があり、特にロイシンが中心的な役割を果たしている。BCAA以外の多くのアミノ酸は主に肝臓で代謝されるが、BCAAは主に筋肉で代謝される（図Ⅱ）。BCAAのアミノ基はグルコース〜アラニン経路で糖原性アミノ酸のアラニンとなり、糖新生に利用されエネルギー源となるため、侵襲期には重要な役割を果たす。また、肝障害時には、芳香族アミノ酸であるフェニルアラニンとチロシンが増加して、偽性神経伝達物質の前駆体となり、BCAAが低下するが、BCAA投与は、血液〜脳関門において芳香族アミノ酸と競合して、肝性脳症の発生を防止する。

・・・という解説は一般的

非極性脂肪族型側鎖で、必須アミノ酸：ロイシン、バリン、イソロイシンであり、BCAAは、インスリン抵抗性、酸化ストレスを生じる、細胞内シグナル伝達に関与する重要な代謝中間体でmＴORC1(mammalian target of rapamycin complex 1 or mechanistic target of rapamycin complex 1)の機能障害を生じる可能性があるとの提言あり(2. Yoon MS. The emerging role of branched-chain amino acids in insulin resistance and metabolism. Nutrients. 2016;8: E405. doi:10.3390/NU8070405　3. Zhenyukh O, Civantos E, Ruiz-Ortega M, Sánchez MS, Vázquez C, Peiró C, Egido J, Mas S. High concentration of branched-chain amino acids promotes oxidative stress, inflammation and migration of human peripheral blood mononuclear cells via mTORC1 activation. Free Radic Biol Med. 2017;104:165–177. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.01.009)、さらにこれらが血圧調整、高血圧発症のメカニズムともなり得る。また腸内microbiomeが食事由来BCAAの代謝産物と関連したgut dysbiosisが血圧調整メカニズムに影響を与えることも提言されている。high-throughput metabolomicsのアプローチにてBCAAと心血管リスク関連を支持する報告もある。

血中BCAA濃度の増加は高血圧と関連しているようにも見える亜脂質や血糖などの生化学的因子補正後は消滅するということで、横断研究は知見としては何も示してない





Concentration of Branched-Chain Amino Acids Is a Strong Risk Marker for Incident Hypertension
Jose L. Flores-Guerrero, et al.
 Hypertension. 2019;74:00-00. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.13735.
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.13735

分岐型アミノ酸(BCAA)の心血管代謝疾患の病因的影響への認識は増加しているが、BCAAと高血圧発症への関連性は不明。BCAAと高血圧症発症の関連性を前向き住民ベースコホート研究で検討
BCAA血中濃度をMR spectoroscopyで測定, 4169名被験者：PREVEND (Prevention of Renal and Vascular End-stage Disease) study

推定として、多変量補正Cox回帰モデルを用い高血圧発症リスクを、中央値 8.6年間のフォローアップ後、高血圧発症確認 9214名で確認
Cox回帰解析により、BCAAと高血圧発症の有意関連性明らかに
BCAAの1SD毎ハザード比は 多数の臨床変数完全補正後1.11 (95% CI, 1.02-1.20; p=0.01)

カテゴリー化変数評価後同様完全補正後も有意性持続　(参照カテゴリーとして：4分位最高vs 最小比較, 1.36; 95% CI, 1.11–1.68; P=0.003)

さらに、net reclassificationにて、従来のリスクモデルにBCAAを加えると評価として改善も認める (P<0 .001="" br="">

この前向き研究で、BCAA血中濃度はその後の新規発症高血圧のリスク増加と関連
この関連性は、年齢、性別、BMI、脂質特生保生後も持続

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血中のBCAA濃度高値が、新規高血圧発症の新たなリスク要素と判明下だけで、飲用BCAAとの関連性はもちろん明らかではない

米国FDA専門委員会：EPA二次予防はまぁ許すが・・・一次予防は・・・

REDUCE-ITトライアルに基づく専門委員会の検討なので・・・そうならざるえないだろう

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心血管イベント減少目的の高トリグリセリド血症患者のスタチンのadjuvant治療としてIcosapent ethyl (Vascepa, Amarin) をFDA  Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committeeで承認
高用量EPA製剤の正確な対象者は決議されなかった。二次予防としては承認されたが、糖尿病を含む一次予防への適応は意見統一できなかった。
この薬剤は既に高トリグリセリド血症 500mg/dL以上治療薬として市販されている

REDUCE-ITトライアル(N Engl J Med 2019; 380:11-22)の知見(135mg / dLを超えるトリグリセリドを有し心血管疾患を有する患者において、イコサペントエチルとプラセボの主要な有害心血管イベントの相対リスクが25％減少)に基づく新しい適応についての諮問委員会での議論

https://www.medscape.com/viewarticle/921374


高用量EPAのリスク

• スタチン吸収減少
• ω3脂肪酸と心房細動発症リスク増加:  Heart and Vessels July 2013, Volume 28, Issue 4, pp 497–504　
• 出血リスク

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REDUCE-ITの被験者70.7％が二次予防使用、 2 g of icosapent ethyl twice daily (total daily dose, 4 g) or placebo


JELISトライアルも対象は二次予防患者が主体：脂肪酸摂取量の目安は，EPA-DHA 400mg/日（EPA:DHA＝3:2），ALA 2g/日：結果は｢心筋梗塞既往で血圧・血栓・脂質治療を受けているものにおいて，EPA-DHA，ALAによる有意な主要心血管イベント抑制効果は認められなかった｣

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• ロトリガ：EPA・DHA製剤　オメガ-3脂肪酸エチルとして1回2gを1日1回
• エパデール：イコサペント酸エチルとして、通常、成人1回600mgを1日3回、毎食直後に経口投与