喘息・COPD：維持療法吸入薬剤患者の好み検討

そりゃ薬剤としては、増悪回数減らし、薬物効果迅速で、骨粗鬆症や肺炎などの発症リスク少なく、投与回数が少なく、カウンターが正確であるほうがよいに決まってる

意外なのはｐMDIの方がDPIより好まれ、カプセル型が嫌われているのは診療体験と必ずしもあわない

また、極めて重要な薬剤コストの部分書かれてない

DCEではコストが属性として含まれていないことである。フォーカスグループインタビューでは、患者はポケット外費用を気にしていることが示されたが、この研究では維持薬の臨床的および吸入器の属性に焦点を当てているため、コストは属性として含まれていない。

かえって、不自然な気がするのだが・・・

喘息・COPD患者の維持療法吸入薬剤 の患者の好み検討

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喘息維持療法としてのICS/LABA、COPD患者でのLAMA/LABA、ICS/LABA治療はルーチンに使用されるが、多種吸入剤が利用可能で、同様の有効性であるが、作用オンセット、副作用、投与レジメン、他の寄与要素にはばらつきがある

"Patient-centric drug development and treatment decisions "患者中心の薬剤開発と治療意志決定には患者がその異なる治療寄与部分を理解するかが必要とされる
discrete choice experiments (DCEs)により薬剤寄与部分に関して定量的に患者のtrade-offの医師の情報を売ることができ、有効性と安瀬性などのtrade-offについて2つの治療どちらを選択するかの連続的質問に答えさせる方法を用いるやりかたでこの吸入薬剤の比較を行った
さらには、reliever medicationとして便利で正確なカウンター付き、低価格のものを使用


Maintenance inhaler therapy preferences of patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease: a discrete choice experiment
Tervonen T, et al.
Thorax 2020;0:1–9. doi:10.1136/thoraxjnl-2019-213974
https://thorax.bmj.com/content/early/2020/07/05/thoraxjnl-2019-213974
https://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/early/2020/07/05/thoraxjnl-2019-213974.full.pdf


背景

喘息や COPD の治療には、さまざまな維持吸入療法が利用可能である。患者中心の治療選択には、代替療法に対する患者の嗜好を理解する必要がある。

方法

self-completed web-based discrete choice experimentを実施し、吸入装置および薬剤の属性に対する患者の嗜好性を明らかにした。属性の選択は、患者のフォーカスグループと文献のレビューによって行われた。

結果

喘息患者810人とCOPD患者1147人が離散的選択実験を行った。 

喘息患者では、作用開始時間を30分から5分に短縮したことが最も評価され、次いで年間の増悪を3回から1回に短縮したことが評価された。 

喘息患者もCOPD患者も、作用開始時間を15分短縮し、作用開始時間を長くすることで、吸入コルチコステロイドによる副作用のリスクを減らすことと引き換えに、追加の増悪を受け入れることを望んでいた。 

喘息とCOPDの患者は、1日2回投与よりも1日1回投与、乾燥粉末吸入器よりも加圧吸入器、単回使用カプセルよりも非カプセルプライミングを評価したが、これらの特性は作用発現の速さや増悪の減少ほど高くは評価されなかった。

結論

喘息およびCOPD患者にとって最も重要な維持用吸入器の特性は、症状緩和の迅速な発症と増悪率の低下であった。吸入コルチコステロイドの安全性と装置の利便性に関する懸念も患者の嗜好に影響を与えたが、重要性は低かった。

喘息のコントロールが不十分な患者（ACQスコアが1.5以上）では、作用開始の早さ（RI=0.39）の方が増悪の減少（RI=0.19）よりも重要であると考えられた（図4)



作用開始の早さと悪化の減少の重要性の差は、喘息のコントロールが改善するにつれて減少した。
同様に、症状が健康に最も影響を及ぼすCOPD患者（CATスコア30点以上）では、行動開始の早さ（RI=0.32）が、悪化の減少（RI=0.27）よりも重要であると考えていた
のに対し、
症状の影響が最も小さい患者（CAT≦20）では、行動開始の早さ（RI=0.20）よりも悪化の減少（RI=0.27）の方が重要であると考えていた。

ICSの潜在的な有害事象のリスクを低減することは、病状が良好な患者ほど病状が悪い患者よりも重要であった（喘息では、骨粗鬆症の5年リスクに対するRIは、ACQ≦0.75で0.18、0.75＜ACQ＜1.5で0.10、ACQ≧1.5で0.13、COPDでは、肺炎の5年リスクに対するRIは、CAT≦20で0.24、20＜CAT＜30で0.21、CAT≧30で0.16であった）。

病状はCOPD患者の投与頻度の嗜好に影響を与えた（限界効用はCAT≦20で0.34（95％CI 0.25～0.43）、20＜CAT＜30で0.20（95％CI 0.13～0.27）、CAT≧30で0.09（95％CI 0.00～0.17））。

患者の嗜好は、年齢、性別、学歴によって影響を受けた。

主な所見は、大卒または大学院卒の患者は、学歴の低い患者よりも増悪の軽減と作用の発現の早さを重視していたこと、女性は男性よりも増悪の軽減を重視していたこと、および65歳以上の喘息患者は、65歳未満の患者よりも1回の投与量をカウントする投与量カウンターを重視していたことであった。

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抗staphylococcusリジン exebacase: 黄色ブドウ球菌血流感染・感染性心内膜炎臨床治験

抗ブドウ球菌リジンであるexebacaseは、全く新しい抗菌治療法である。peptidoglycan hydrolaseとして、精製タンパク質として組換え的に生産されるexebacaseは、病原体を標的とした迅速な細菌分解、強力なバイオフィルムの根絶、抗生物質との相乗効果、抵抗性の傾向が低いこと、抗生物質と併用することで抗生物質耐性を抑制する可能性があることを示している

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優越性デザインで、exebacase(抗staphylococcusリジン、直接のlytic薬剤で、迅速なbacteriolytic作用、バイオフィルム除去作用、抗生剤とsynergic効果を期待する薬剤）で、プラシーボ比較

参加者（n = 121）をエクセバクターゼ単回投与群とプラセボ群に無作為に割り付け、標準的な抗生物質はすべての患者に投与。有効性の主要評価項目は14日目の臨床成績（レスポンダー率）。
14日目の臨床的奏効率は，エキセバクターゼ＋抗生物質投与群で70.4％，抗生物質単独投与群で60.0％と推定され，事前に指定された探索的MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）サブグループでは42.8％ポイント高かった。
米国のMRSA患者のうち、エキセバクターゼ投与群は抗生物質単独群と比較して入院期間中央値が4日短く、30日間の病院再入院率が48％低いことが明らかになった。
本研究は、エクセバカーゼおよび直接溶解薬の治療法としての概念実証を確立したものである。

これらの知見から、MRSA BSIsの治療にexebacaseに焦点を当てた確認調査を行うことは支持される。

Exebacase for patients with Staphylococcus aureus bloodstream infection and endocarditis
Vance G. Fowler Jr., et al.
JCI https://www.jci.org/articles/view/136577
First published April 9, 2020

【背景】黄色ブドウ球菌血流感染症（BSI）、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）に対する新しい治療法が非常に必要とされている。ファーストインクラスの抗ブドウ球菌リジンであるExebacaseは，迅速に溶菌し，バイオフィルムを根絶し，抗生物質との相乗効果を発揮する直接溶解剤である．

【研究方法】 優越性デザイン試験では、S. aureus BSI/心内膜炎患者 121 例を無作為に割り付け、Exebacaseの単回投与またはプラセボの投与を行った。全患者に標準的な抗生物質を投与した。有効性の主要評価項目は14日目の臨床転帰（レスポンダー率）であった。



【結果】14日目の臨床反応率は、Exebacase＋抗生物質群で70.4％、抗生物質単独群で60.0％（差＝10.4、90％CI［-6.3、27.2］、P＝0.31）であり、事前に指定された探索的MRSAサブグループでは42.8ポイント高かった（74.1％対31.3％、差＝42.8、90％CI［14.3、71.4］、アドホックP＝0.01）。



有害事象（AE）の発生率は両群で同程度であった。Exebacaseに対する過敏症の AE は報告されなかった。30日間の全死亡率は、Exebacase＋抗生物質群で9.7％、抗生物質単独群で12.8％であったが、MRSA患者では顕著な差があった（3.7％ vs. 25.0％、差＝-21.3、90％CI [-45.1, 2.5]、アドホックP＝0.06）。
米国の MRSA 患者では，抗生物質単独投与群と比較して，入院期間中央値が 4 日短く，30 日間の病院再入院率はExebacase投与群で 48％低かった．



【結論】本研究は、Exebacaseおよび直接溶解薬の治療法としての概念実証を確立し、MRSAのBSIを治療するためのExebacaseに焦点を当てた確認的研究の実施を支持するものである。

TRIAL REGISTRATION. Clinicaltrials.gov NCT03163446.

DNETT-Japan：糖尿病性腎症寛解めざすトライアル

統計学的有意差認めず・・・

DNETT-Japanの取り組み　糖尿病性腎症の寛解を目指したチーム医療による集約的治療

槇野博史・四方賢一

（岡山大学医歯薬学総合研究科　腎・免疫内分泌代謝内科学）

http://www.igaku-shoin.co.jp/paperDetail.do?id=PA02726_04

n　絶対的に少ない気がするが・・・必要サンプル数計算すれば400程度と計算したが・・・

https://www.naro.affrc.go.jp/org/nfri/yakudachi/sampling/pdf/logical-sample-number.pdf

Randomized trial of an intensified, multifactorial intervention in patients with advanced stage of diabetic kidney disease: Diabetic Nephropathy Remission and Regression Team Trial in Japan (DNETT‐Japan)

Kenichi Shikata , et al.

JDI 

First published: 29 June 2020 https://doi.org/10.1111/jdi.13339

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jdi.13339

趣旨・概要

2型糖尿病および進行期の糖尿病性腎疾患（DKD）患者を対象に，多因子集中治療（IT）の腎アウトカムに対する有効性を評価した。

materialと方法

Diabetic Nephropathy Remission and Regression Team Trial in Japan（DNETT-Japan）は、多施設共同、非盲検、無作為化比較試験であり、5年間の追跡調査を行った。進行期のDKD患者164例（尿中アルブミン/クレアチニン比300mg/g以上、血清クレアチニン値：男性1.2～2.5mg/dl、女性1.0～2.5mg/dl）を対象に、IT治療と通常治療（CT）のいずれかの治療を受ける群に無作為に割り付けた。主要複合転帰は，intention-to-treat群で評価した末期腎不全，血清クレアチニン値の2倍化，原因不明の死亡であった。

結果

ITはCTに比べて一次エンドポイントのリスクを低下させる傾向があったが、治療群間の差は統計学的に有意なレベルには達しなかった（ハザード比（HR）、0.69；95％信頼区間[CI]、0.43～1.11；P＝0.13）。一方、血清LDLコレステロール値の低下とスタチンの使用は、主要転帰の低下と有意に関連していた（HR、1.14；95％信頼区間[CI]、1.05～1.23；p＜0.001、HR、0.53；95％CI、0.28～0.998；p＜0.05）。有害事象の発生率は治療群間で差がなかった。

結論

腎イベントのリスクは、統計的に有意ではなかったが、ITにより低下する傾向があった。また、スタチンを用いた脂質管理は、腎イベントリスクの低下と関連していた。さらなる追跡調査により、進行したDKD患者におけるITの効果が示される可能性がある。

<hr>

 ProceduresAfter  the  2-month  screening  period,  patients  were  randomly  assigned  by  block  method  in  a  1:1 ratio  to  the  two  treatment  groups;  

 multifactorial  intensive  treatment  (IT)  group  and  conventional treatment (CT) group 

The active treatment period was 5 years. 

Patients  of  the  IT  group  were  treated  and  cared  by  a  project  team  of  doctor,  nurse,  dietician and pharmacologist at each site and managed to achieve the following predefined treatment goals ):

 1) hemoglobin A1c (HbA1c) <6.2%, 

 2) systolic blood pressure <125 mmHg and diastolic blood pressure <75 mmHg by inhibitors of renin-angiotensin system (RAS): angiotensin-converting  enzyme  inhibitors  (ACE-Is)  or  angiotensin  receptor  blockers  (ARBs),  

 3) total cholesterol <180 mg/dl, LDL cholesterol <100 mg/dl and HDL cholesterol >40 mg/dl, and

 4) total  intake  of  protein  <0.8  g/kg/day,  sodium  intake  <5  g/day  and  total  daily  energy  intake  <30 kcal/kg/day. 

 

 Blood pressure was measured in the sitting position, and if the target blood pressure was  not  reached,  both  ACE-I  and  ARB  were  used  concomitantly  (long  acting  calcium  channel blockers   were   also   added,   if   needed).   HMG-CoA   reductase   inhibitors   were   added   if LDL-cholesterol  level  was ≥  100  mg/dl.  

 

 The  patients  with  smoking  habits  in  the  IT  group  were invited  to  smoking  cessation  courses. 

 

 

 All  patients  in  the  IT  group  received  a  multivitamin supplement  (Multivitamin,  Takeda  Pharmaceutical  Company  Limited,  Japan)  daily  to  avoid vitamin deficiency caused by protein restriction. 

  

All  patients  visited  the  outpatient  of  each  site  every  3  months.  

Blood  pressure  was  measured and  blood  and  urine  samples  were  collected  at  each  visit.  

 

Estimated  glomerular  filtration  rate (eGFR)  was  calculated  using  the  modified  Modification  of  Diet  in  Renal  Disease  (MDRD) formula   for   Japanese   participants.    

Laboratory   tests   of   HbA1c,   serum   creatinine   level, LDL-cholesterol  level,  urinary  protein  concentration,  urinary  albumin  concentration,  and  urinary creatinine concentration were performed centrally at SRL (Hachioji, Japan). 

   Other laboratory tests were performed at each clinical site. 

   <hr>

なんでマルチビタミン入れ込んでんだよ！

抗コリン薬：認知症発症と認知機能低下

確固たるエビデンスではないが、抗コリン薬による認知症発症と認知機能低下に関する疑念は深まっている

素人からみると、認知症リスクとは相関するが、MCIとは相関しないというのはどういうことなのだろう？　MCI基準の不備？　あるいは、抗コリン薬の認知機能への影響が大きすぎてMCIをすっ飛ばして認知症へ急激に進行するため？

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抗コリン薬が認知機能に及ぼす長期的な影響を最終的に明らかにするために、抗コリン薬と高齢者の認知症、軽度認知障害、認知機能低下のリスクとの関連を検討するために、システマティックレビューおよびメタアナリシスを実施した。
この目的のために、2002年1月から2018年4月までに発表された≧12週間の追跡期間を持つ関連研究を同定した。この解析には、26研究、621,548人の参加者が含まれていた。

観察研究からの知見は、抗コリン薬の使用と相関して認知症の発生率と認知機能の低下が増加していることを示した。
研究はバイアスのリスクが大きい観察研究であったため、専門家は因果関係を結論づけることはできなかった。長期使用の管理の指針とするためには、質の高い研究からのより強力なエビデンスが必要である。



Anticholinergic drugs and incident dementia, mild cognitive impairment and cognitive decline: a meta-analysis
Nina T Pieper, et al.
Age and Ageing, afaa090,
https://doi.org/10.1093/ageing/afaa090
Published: 29 June 2020 Article history
https://academic.oup.com/ageing/article/doi/10.1093/ageing/afaa090/5864119

背景

抗コリン作用を有する薬剤の使用が認知機能に及ぼす長期的な影響は不明のままである。

方法

高齢者集団における抗コリン薬と認知症、軽度認知障害（MCI）、認知機能低下のリスクとの関係について、システマティックレビューとメタアナリシスを実施した。2002年1月～2018年4月の間に発表された研究で、強い抗コリン薬曝露と研究アウトカム測定との間に≧12週の追跡期間があるものを同定した。認知症およびMCIのアウトカムについて、抗コリン薬のいずれか、少なくとも短期（90日以上）または長期（365日以上）の抗コリン薬使用を報告した研究の調整オッズ比（OR）と、認知機能低下アウトカムについてのグローバル認知テストスコアの標準化平均差（SMD）をプールした。統計的不均一性はI2統計量を用いて、バイアスのリスクはROBINS-Iを用いて測定した。

結果

26の研究（621,548人の参加者を含む）が包含基準を満たした。抗コリン薬の「いづれかの」使用も認知症の発症と関連していた（OR 1.20、95％信頼区間[CI] 1.09-1.32、I2 = 86％）。
短期および長期の使用も認知症の発症と関連していた（OR 1.23、95％信頼区間[CI] 1.17-1.29、I2 = 2％、OR 1.50、95％CI 1.22-1.85、I2 = 90％）。
｢いづれかの」抗コリン薬の使用は認知機能の低下と関連していた（SMD 0.15；95％CI 0.09-0.21、I2 = 3％）が、MCIについては統計学的に有意な差を示さなかった（OR 1.24、95％CI 0.97-1.59、I2 = 0％）。

結論

抗コリン薬の使用は、観察研究において認知症の発症率と認知機能の低下の増加と関連している。しかし、研究はバイアスのリスクがかなりある観察研究であったため、因果関係はまだ推測できない。長期使用の管理の指針とするためには、質の高い研究からのより強力なエビデンスが必要である。

抗コリン薬のいずれか、少なくとも短期および長期の確定的な抗コリン薬使用による認知症のオッズ比のメタ解析。任意の使用については1-90、91-365、366-1095および>1095日用量、短期使用（90日以上）については91-365、366-1095および>1095日用量、長期使用（365日以上）については366-1095および>1095日用量については公表されている調整済みORの逆分散加重平均として推定された^OR（95％CI）。

ǂOR (95% CI) estimated as the inverse variance weighted average of the published adjusted ORs for exposures of 90–364, 365–1459 and >1460 daily doses for short-term use (90+ days) and of 365–1459 and >1460 daily doses for long-term use (365+ days). *The Cai 2013 estimate is for 60+ days use versus <60 1-year="" 2006="" 2016="" 6="" a="" ancelin="" and="" as="" at="" baseline="" consecutive="" days="" estimated="" every="" follow-up="" for="" gomm="" long-term="" nbsp="" prescription="" quarter="" quarters.="" span="" use="">**OR (95% CI) estimated as the inverse variance weighted average of the published adjusted ORs for exposures of oxybutynin, solifenacin and tolterodine. Abbreviations: n, number of dementia cases; N, number of participants.

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LAMAの認知症への影響は？

Pharmacokinetic-related factors

The pharmacodynamic and pharmacokinetic characteristics of inhalational anticholinergics play an important role in the efficacy and safety profile of these agents. All the inhaled agents result in less systemic exposure compared with agents that are taken orally or intravenously. This leads to a wider therapeutic index and excellent tolerance profile for all the inhalational medications. All the currently available anticholinergics are water-soluble agents and hence have limited penetration across biological membranes. When given in the inhaled form, they have reduced systemic absorption and are less likely to cross the blood–brain barrier. Table 1 provides the characteristics of inhaled anticholinergic agents currently approved for use in the treatment of COPD.9

Tiotropium is the first long-acting inhalational anticholinergic to be approved by the FDA for use in COPD. The systemically absorbed tiotropium is mainly eliminated by the urinary tract. Further, the renal clearance of tiotropium exceeds the creatinine clearance, which suggests the presence of active secretion into kidney tubules. Thus, renal impairment may affect its elimination and its safety profile.

Aclidinium is metabolized rapidly by plasma esterases, resulting in a very low maximum plasma concentration and thus low systemic exposure. Aclidinium is eliminated as its metabolite in urine (close to two-thirds of a dose) and in feces (close to one-third of a dose). Renal and liver clearances play minor roles in the total clearance of aclidinium bromide from plasma and dose adjustment is not needed. The residence time of aclidinium in the muscarinic acetylcholine M2 receptor is short and may explain the favorable cardiovascular profile.

Drug Healthc Patient Saf. 2013; 5: 49–55
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3596125/


血中維持時間の長いチオトロピウムに関して

Local concentrations in the lung are not known, but the mode of administration suggests substantially higher concentrations in the lung. Studies in rats have shown that tiotropium does not penetrate the blood-brain barrier to any relevant extent.

https://www.tga.gov.au/sites/default/files/auspar-tiotropium-bromide-161125-pi-01.pdf

ということで、吸入LAMAに関しては脳への直接影響は乏しいと思われる

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ちなみに、眼科の先生各位におかれましては、「緑内障」という病名を安易に使わず、「閉塞隅角緑内障」なのかどうか確実に患者に説明いただきたい！

抗コリン薬の禁忌「緑内障」等の見直しについて
https://www.mhlw.go.jp/content/11120000/000529725.pdf

閉塞隅角緑内障になりやすい患者において気付かないまま発作を起こすかもしれない。開放隅角緑内障の患者では，急性の眼圧上昇は通常では認められない。開放隅角緑内障の患者では，アトロピンのような薬剤は一般に安全に使用できる。緑内障を適切に加療されている場合，更に安全に使用できる。」と記載されている。

COVID-19の感染メカニズムACE2、TMPRSS2遺伝子発現：ステロイドの影響

デキサメタゾンの死亡率抑制効果報告とは一見矛盾している気もするが・・・肺胞への移行性の問題だろうか？

吸入ステロイドはACE2とTMPRSS2遺伝子発現抑制的
一方、トリアムシノロンアセトニドによる治療はいずれの遺伝子の発現を低下せず

とにかく、喘息、COPDなどに対する吸入ステロイド使用を控える必要は無いということが確認された

COVID-19–related Genes in Sputum Cells in Asthma. Relationship to Demographic Features and Corticosteroids
Michael C. Peters , et al.
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202003-0821OC?af=R
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine  Volume 202, Issue 1
https://doi.org/10.1164/rccm.202003-0821OC       PubMed: 32348692

研究根拠

COVID-19は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)によって引き起こされる。ACE2(アンジオテンシン変換酵素2)とTMPRSS2(膜貫通型プロテアーゼセリン2)は、宿主細胞のウイルス感染を媒介している。喘息患者の喀痰細胞におけるACE2またはTMPRSS2遺伝子発現の違いが、COVID-19の罹患リスクを有するサブグループを特定する可能性があると推論

目的

喘息患者における人口統計学的特徴と喀痰中のACE2およびTMPRSS2遺伝子発現との関係を明らかにする。

方法

SARP-3（Severe Asthma Research Program-3）参加者330名と健常対照者79名の喀痰細胞におけるACE2とTMPRSS2、ICAM-1（細胞間接着分子1）（ライノウイルス受容体をコンパレータとして使用）の遺伝子発現を解析した。

測定結果と主な結果

ACE2の遺伝子発現はTMPRSS2よりも低く、両遺伝子の発現量は喘息患者と健常者で同程度であった。
喘息患者では、男性の性、アフリカ系アメリカ人の人種、糖尿病の既往歴がACE2およびTMPRSS2の発現の高さと関連していた。
吸入コルチコステロイド（ICS）の使用はACE2およびTMPRSS2の発現低下と関連していたが、トリアムシノロンアセトニドによる治療はいずれの遺伝子の発現を低下させなかった。
これらの所見は、喘息では遺伝子発現が増加し、性、人種、およびICSの使用に関連して一貫性のない差が観察されたICAM-1の所見とは異なっていた。

結論

男性、アフリカ系アメリカ人、糖尿病患者においてACE2とTMPRSS2の発現が高いことは、これらの喘息サブグループがCOVID-19の転帰が悪いかどうかをモニターするための合理的な根拠となる。ICS使用によるACE2およびTMPRSS2の発現の低下は、SARS-CoV-2感染に対する感受性の低下およびCOVID-19罹患率の低下の予測因子としてのICS使用のプロスペクティブな研究を保証するものである。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

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この報告でもACE阻害剤、ARBで、喀痰細胞中のACE2、TMPRSS2遺伝子発現増強みられず

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COVID-19, Asthma, and Inhaled Corticosteroids: Another Beneficial Effect of Inhaled Corticosteroids?
Tania Mates, et. al.
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202005-1651ED

SARS-Co-2は感染プロセスとして、ACE-2とTMPRSS2と関与し全身性コルチコステロイドとは対照的に、喘息被験者におけるICSの使用が用量依存的にACE2およびTMPRSS2 mRNA発現の低下と関連している

ICSが喘息管理の基礎であり、悪化および喘息死亡率を低下させ、誘発痰におけるSARS-CoV-2受容体であるACE2の発現低下に関連しているため、この治療を継続すべきであるという勧告を支持する

ヒト肺組織におけるACE2(アンジオテンシン変換酵素2)mRNA発現とICSの効果。
A)コントロール(n = 61)、喘息/ACO(n = 7)、およびCOPD(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease [GOLD] stage II)(n = 38)の肺組織におけるACE2遺伝子発現。
B)コントロール(OADなし、ICS使用なし、n=56)、ICSを使用しないOADを有する被験者(n=23)、およびICSを使用するOADを有する被験者(n=25)におけるACE2遺伝子発現。
ACE2 mRNA発現を、3つの参照遺伝子の発現に正規化した。
ACO=喘息-COPD重複;COPD=慢性閉塞性肺疾患;ICS=吸入コルチコステロイド;OAD=閉塞性気道疾患(喘息、ACO、またはCOPD)。

Covid-19：なんでんかんでん”サイトカインストーム”と叫ぶ宗教に嵌まる方々への批判

小生、なんでもかんでも”サイトカインストーム”と叫ぶ宗教に対して批判的なのだが・・・
どこぞのえらい教授様たちを含め多くが、マスメディア上も、科学的文献上も、この言葉を使う昨今

この言葉を多用する意味合いがあるのか？　はたまた、その定義は明確なのか？

我が意を得たり・・・の論説記事

Although the mechanisms of COVID-19–induced lung injury are still being elucidated, the term cytokine storm has become synonymous with its pathophysiology, both in scientific publications and the media. 

Absent convincing data of their effectiveness in COVID-19, drugs such as tocilizumab and sarilumab, which are monoclonal antibodies targeting interleukin (IL)-6 activity, are being used to treat patients; trials of these agents typically cite the cytokine storm as their rationale (NCT04306705, NCT04322773). 

A critical evaluation of the term cytokine storm and its relevance to COVID-19 is warranted.

Is a “Cytokine Storm” Relevant to COVID-19?
Pratik Sinha, et al.
JAMA Intern Med. Published online June 30, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.3313


Cytokine storm has no definition. ：“サイトカインストーム”には定義がない


SARS-CoV-1によって引き起こされたSARSの流行の間、Cytokine stormという用語は特徴として記述され有害な転帰と関連しているとされた。そして、COVID-19のいくつかの初期の症例シリーズでは、いくつかの血漿サイトカインのレベルが正常範囲を超えて上昇したことが報告されている。しかし、ほとんどの症例では、ARDS患者の以前のコホートにおける血漿中サイトカイン濃度よりも低い値を示している。

proinflammatoryサイトカインであるインターロイキン-6は、急性炎症反応およびサイトカインの嵐と称されるものにおける重要なメディエーターである。COVID-19,患者の5つのコホート（それぞれ100人以上の患者）とARDS患者の3つのコホートで報告されているIL-6レベルをまとめたもの
ARDSのhyperinflammatory phenotypeは、proinflammatory cytokineレベルの増加、ショックの発生率の増加、および有害な臨床転帰によって特徴づけられる。しかしながら、ARDSのhyperinflammatory phenotypeの患者におけるIL-6レベルの中央値は、重度のCOVID-19患者におけるレベルよりも10～200倍高い。



・・・・・（中略）
デキサメタゾンがCOVID-19とARDS患者の生存率を改善する可能性があるという報告があることを考えると、これらの効果がARDSの表現型間で異なるかどうか、また循環性高炎症性サイトカイン反応がないにもかかわらず起こるかどうかを判断すべきである。もしそうであれば、デキサメタゾンに関する追加情報は、肺におけるCOVID-19に対する局所炎症反応を研究することの重要性をさらに立証するであろう。

これらの理由から、サイトカインストームという用語は、COVID-19 ARDSにおいて誤解を招く可能性がある。しっかりとした生物学的診断を受けていない、定義が不十分な病態生理学的実体を取り入れることは、この異質な患者集団をどのように管理するのが最善であるかについての不確実性をさらに高めるだけである。推測されるサイトカインの嵐における循環メディエーターの上昇の症状は、発熱、頻脈、頻呼吸、低血圧につながる内皮機能障害と全身性炎症である可能性が高い。このような一連の症状は、全身性炎症反応症候群として知られる重症患者の治療において長い歴史があり、何十年にもわたって敗血症の定義に用いられてきた。敗血症における単一のサイトカインを標的とした介入も、残念ながら長い間失敗してきた歴史がある。サイトカインの嵐という言葉はドラマチックなイメージを連想させ、主流派や科学メディアの注目を集めているが、現在のデータはその使用を支持するものではない。新しいデータがそうでないことを証明するまでは、サイトカインストームとCOVID-19との関連性は、ティーポットの中の嵐に過ぎないかもしれない。

OPTIMIZE-HF レジストリ：心房細動+心不全(HFpEFも）ジギタリス製剤死亡率低下しないが再入院リスク低下

2020年改訂版　不整脈薬物治療ガイドライン
https://www.j-circ.or.jp/old/guideline/pdf/JCS2020_Ono.pdf

ジギタリス製剤 ジゴキシンもしくはメチルジゴキシンが使用される．ジ ギタリス製剤は強心薬作用も併せもち，心機能の低下した 頻脈性心房細動例で使用されることが多い．ただし，欧州 のガイドラインでも示されているように，第 1 選択薬と してではなく，あくまでも第 2 選択薬としての使用である． ジギタリス製剤は安静時の心拍数減少効果は認めるが，運 動時の減少効果は弱い．J-RHYTHM Registry のサブ解析ではジギタリスは単独では予後に影響を及ぼさないと いう結果であったが，欧米からは心房細動例で長期使用す ると死亡率が高くなることが示されている  ．その ため，長期使用は極力避けるべきである． ジゴキシン，メチルジゴキシンともに腎排泄の薬剤であ るため，腎機能低下例に投与すると，ジギタリス中毒をき たすことがある．定期的に血中濃度を測定して至適濃度に なるよう薬剤量を調節する必要がある．

 心房細動・頻拍・心機能低下例使用に関して、あいかわらず評価の低いジギタリス製剤
選択的β1の次の薬剤としてはやはり重要なのでは？

HFrEF and HFpEF　心不全　＆　心房細動での検討

Medicare-linked OPTIMIZE-HF registry

 56人のベースライン特性（平均年齢79歳、女性55％、アフリカ系アメリカ人7％）を考慮して、ジゴキシンを開始した患者884人のハザード比と95％信頼区間（CI）を算出した。
  ジゴキシンを開始した患者884人と、ジゴキシンを開始しなかった患者884人の転帰について、ハザード比と95％信頼区間（CI）を算出した。
このデータは、ジゴキシンの投与開始は心不全の再入院リスクの低下と相関しているが、HFrEF、HFpEFおよび心房細動を有する高齢の入院患者の死亡率とは関係がないことを示している。

ジゴキシンは心不全における血行動態を改善し、心房細動における心拍数をコントロールすることが知られている。ジギタリス調査グループ（DIG）試験では、ジゴキシンは死亡率には影響しなかったが、心房細動を伴わない心不全患者の心不全入院リスクを低下させた。1997年、FDA（食品医薬品局）は、心不全患者における症状の改善と心不全に関連した入院や救急医療のリスクの低減、および慢性心房細動患者における心室拍数のコントロールを目的として、ジゴキシンを承認した。しかし、心不全および心房細動患者を対象としたジゴキシンの無作為化比較試験は実施されていない。

心房細動患者におけるジゴキシンの使用に関する観察研究からは、死亡および心不全による入院のリスクが高いことが示唆されている。

これらの知見から、心不全患者の約3分の1を占める心不全・心房細動患者におけるジゴキシンの使用に懸念が生じていた。

 本研究の目的は、駆出率が低下または温存された心不全患者（HFrEFおよびHFpEF）と心房細動を有する心不全患者におけるジゴキシンの投与開始と転帰との関係を検討


Digoxin Initiation and Outcomes in Patients with Heart Failure (HFrEF and HFpEF) and Atrial Fibrillation
Steven Singh,  et. al
Am J. Med. Published:June 27, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2020.05.030
https://www.amjmed.com/article/S0002-9343(20)30528-3/fulltext


背景

ジゴキシンは心不全入院のリスクを低下させるが，ランダム化比較試験の設定では心房細動を伴わない心不全患者の死亡率には影響しない。心房細動患者におけるジゴキシンの使用に関する観察研究では、予後不良のリスクが高いことが示唆されている。心不全と心房細動を有する患者におけるこの関連性についてはあまり知られていないが、本研究の目的はこれを検討することであった。

方法

メディケアリンクのOPTIMIZE-HFレジストリに登録されている心不全と心房細動を有する入院患者1768人を対象に、56人のベースライン特性（平均年齢79歳、女性55％、アフリカ系アメリカ人7％）とバランスをとって、退院前のジゴキシン投与開始に関する観察的傾向スコアマッチ研究を行った。ジゴキシンの投与を開始した患者884人と開始しなかった患者884人を比較して、転帰に関するハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推定した。

結果

30日死亡率、2年死亡率、4年死亡率のHR（95％CI）はそれぞれ0.80（0.55-1.18；p=0.261）、0.94（0.87-1.16；p=0.936）、1.01（0.90-1.14；p=0.729）であった。 

心不全の再入院に関するそれぞれのHR（95％CI）は、0.67（0.49～0.92；p=0.014）、0.81（0.69～0.94；p=0.005）、0.85（0.74～0.97；p=0.022）であった。 97; p=0.022）、 

全死因再入院は0.78（0.64-0.96; p=0.016）、0.90（0.81-1.00; p=0.057）、0.91（0.83-1.01; p=0.603）であった。 

これらの関連は、左室駆出率が45％以下の患者と45％以上の患者の間で同質であった。

結論

HFrEFおよびHFpEFと心房細動を有する入院中の高齢患者において、ジゴキシンの開始は心不全の再入院リスクの低下と関連していたが、死亡率との関連はなかった。

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イバプラジン（コララン）は洞調律時しか有効でない
https://medical-tribune.co.jp/news/2019/1115522319/