重症喘息：メポリズマブの効果KL-6、sL-selectinの早期反応による治療予測性

同じ抗IL-5抗体であるメポリズマブとベンラリズマブの使い分けというか、メポリズマブの効果は抗酸級数減少以外にもあるのではないか

好酸球以外にもKL-6とsL-selectinが早期反応のバイオマーカーとして有用であり、重症喘息の病態にも関与しており、メポリズマブの効果が期待されるかも

Personalized Approach of Severe Eosinophilic Asthma Patients Treated with Mepolizumab and Benralizumab

Bergantini L., et al.

Keywords: Severe asthmaT cellsL-selectinKrebs von den LungenTherapyPrognosis

Int Arch Allergy Immunol

https://doi.org/10.1159/000508936

https://www.karger.com/Article/Abstract/508936

背景

新規の抗IL-5抗体であるメポリズマブとベンラリズマブが最近、重症喘息の治療薬として承認された。

目的

個別化された選択につながるバイオマーカー研究に貢献するために、気道の過剰反応性とリモデリングのバイオ指標として、L-selectin、Krebs von den Lungen(KL-6)、リンパ球サブセットを調査した。

材料と方法

重度の好酸球性喘息患者28人のコホートを抗IL-5薬で治療した。臨床パラメータに応じて、患者は早期反応者と部分反応者に細分化された。リンパ球サブセットをフローサイトメトリーで解析し、血清サンプルのKL-6とsL-selectinを解析した。ベースライン(T0)、1ヵ月後(T1)、6ヵ月後の臨床、機能、免疫学的データをデータベース化した。

結果

治療を受けたすべての患者で,1 ヶ月間の治療後に、FEVと FEV1/FVC比の増加、両薬剤とも末梢好酸球の減少が認められた

メポリズマブ投与群では、CD8+細胞とNKT様細胞の割合が減少し、T0からT1の間にsL-selectin濃度が有意に上昇した。

 

患者コホートをT0で早期反応者と部分反応者に層別化したところ、末梢性好酸球、sL-selectin、KL-6の減少が認められた。

 

一方、T0の時点では、早期反応者と部分反応者の間にベンラリズマブ投与群との間に差は認められなかった。

結論

この実臨床試験は、重症喘息治療の個別化アプローチのための新たな知見を提供するものである。予備的ではあるが、本試験の結果は、好酸球以外にもKL-6とsL-selectinが早期反応のバイオマーカーとして有用であり、重症喘息の病態にも関与していることを示唆している。

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序文から

喘息では、L-selectin（a molecule mediating leukocyte rolling and promoting their mi- gration into airways：白血球の転がりを仲介し、気道への移行を促進する分子）が気道過敏反応性の発現と制御に重要な役割を果たしていることが明らかにされている。実際に、喘息患者ではT細胞によるL-selectinの発現が大幅に増加している。

重度の喘息では、気道リモデリングは通常、壁の厚さと瘢痕化した細胞の異常な変化で構成されています。線維性肺疾患の中で広く研究されているリモデリング・緩和活性の標的はKL-6である。血清中のKL-6はムチン様糖タンパク質であり、肺胞上皮細胞で過剰に発現し、肺胞損傷やII型肺胞細胞の再生を促進している。

原則として、メポリズマブとベンラリズマブは良好な安全性プロファイルと良好な臨床効果を示しており、好酸球増多患者の代替治療の選択肢を提供してい。しかし、メポリズマブとベンラリズマブ（同じ処方基準を共有する）の患者を選択し、これらの薬剤による治療に対する各患者の反応を検出するための信頼性の高い予測マーカーは存在しない。 

Discussionから

以前に報告されたように、ベンラリズマブ治療は好酸球を完全に枯渇させることがわかった [34-37]。興味深いことに、メポリズマブ治療は初回投与後にsL-selectin、CD8+、NKT-様細胞の値を変化させた。

CD8+T細胞は2型サイトカインの重要な供給源である。CD8+T細胞はコルチコステロイドには感受性がなく、喘息の増悪はコルチコステロイド抵抗性の経路を介してしばしば媒介される [36]。NKT様細胞は主に重度のコントロール不良な喘息患者の肺で報告されており、他のTh2細胞とともに、あるいは適応免疫応答とは独立して、気道の過剰反応性において潜在的な役割を果たしている[37]。Hodgeら[38]は、コントロール不良の喘息において、CD8+ NKやNKT-Like細胞などの異なるリンパ球サブセットによる細胞傷害性/抗炎症性メディエーターの発現の変化を示唆している。この免疫学的な発現パターンは、治療の反応性および／または増悪のリスクのマーカーとして提唱されている [38]。NKおよびNKT-like細胞に関しては、Duvallら[39]は、重症喘息ではNK細胞が変化することを指摘している。

これらのデータと一致し、我々の結果では、メポリズマブ投与後のCD8+およびNKT様細胞の発現がベンリズマブ投与後よりも変化していることが報告されている。この違いは、これら2つの治療法の分子標的の違いに関連している可能性があり、さらなる検討が必要である。

アルツハイマー病：血中 P-tau217はtau-PET検査は同等？

plasma P-tau217 と tau-PET 検査で判別能差がなかったのが一番かな？

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図2Cに注目

アルツハイマー病：AD診断法が近年改良され、ポジトロン断層撮影法（PET）や脳脊髄液（CSF）分析を用いて病因（βアミロイド（Aβ）やタウ）を特定できるバイオマーカーが開発された。

具体的には、

• Aβ-PET
• tau-PET
• CSF Aβ42:Aβ40 ratio
• CSF tau phosphorylated at threonine 181 (P-tau181)

さらに改良され

• SF P-tau217 (phosphorylated at threonine 217) 

CSF P-tau181よりもCSF P-tau217（トレオニン217でリン酸化されている）の方が精度が高いことが明らかになっている (Nature Communications volume 11, Article number: 1683 (2020))

本研究の主な目的は、臨床的に診断されたAD認知症と他の神経変性疾患、および神経病理学的に定義されたADとAD以外の人を区別するために、ADに対する血漿P-tau217の診断精度を決定することと、血漿P-tau217の精度は、他の主要な血漿、CSF、PET、磁気共鳴画像（MRI）バイオマーカーと比較すること

第二の目的は、常染色体優性ADにおける血漿P-tau217レベルの上昇年齢と、神経病理学またはタウPETを用いて決定されたAD様のタウ病理学と血漿P-tau217レベルが関連しているかどうか検討すること

３つのコホートでの以下の検討を含む研究

• Association Between Plasma P-tau217 and AD in the Neuropathology Cohort (Cohort 1)
• Discriminative Accuracy of Plasma P-tau217 for AD vs Other Neurodegenerative Diseases in the BioFINDER-2 Study (Cohort 2)
• Relationship With Tau-PET, Aβ-PET, and CSF P-tau217 in the BioFINDER-2 Study (Cohort 2)
• Findings From the Autosomal-Dominant AD Cohort (Cohort 3)

Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders

Sebastian Palmqvist, et al.

JAMA. Published online July 28, 2020. 

doi:10.1001/jama.2020.12134

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768841

キーポイント

質問 アルツハイマー病と他の神経変性疾患との鑑別のための血漿中ホスホ-tau217（P-tau217）の鑑別精度は？

所見 3 つのコホートから選ばれた 1402 名を対象とした横断的研究において、血漿 P-tau217 はアルツハイマー病と他の神経変性疾患とを識別した（神経病理学的に定義されたコホートでは 0.89、臨床的に定義されたコホートでは 0.96 の受信機操作特性曲線下面積を示した）。

意味 血漿中のP-tau217はアルツハイマー病と他の神経変性疾患を識別することができたが，今後，非選択的で多様な集団における知見を検証し，アッセイを最適化し，臨床医療におけるその潜在的な役割を決定するためには，さらなる研究が必要である。

抄録

重要性 現在のアルツハイマー病（AD）の診断検査アプローチには限界がある。

目的 

血漿中のスレオニン217リン酸化タウ（P-tau217）をADの診断バイオマーカーとして検討する。

デザイン、設定、および参加者 

3つの横断的コホート。アリゾナ州を拠点とする神経病理学コホート（コホート1）で、ADを有する34人の参加者とADを有さない47人の参加者を含む（登録日、2007年5月～2019年1月）；スウェーデンのBioFINDER-2コホート（コホート2）で、認知障害のない参加者（n = 301）と軽度認知障害（MCI）（n = 178）、AD認知症（n = 121）、その他の神経変性疾患（n = 99）を臨床的に診断された患者を含む（2017年4月～2019年9月）。およびPSEN1 E280A変異キャリア365人および257人の変異非キャリアを含むコロンビアの常染色体優勢AD親族（コホート3）（2013年12月～2017年2月）

エクスポージャー 

血漿P-tau217

主なアウトカムと測定 

一次アウトカムは、血漿P-tau217のADに対する識別精度（臨床診断または神経病理学的診断）であった。副次的転帰は、タウ病理学（神経病理学またはポジトロン断層撮影法[PET]を用いて決定）との関連性であった。

結果 

平均年齢は、コホート1で83.5歳（SD、8.5歳）、コホート2で69.1歳（SD、10.3歳）、コホート3で35.8歳（SD、10.7歳）であり、コホート1では38％が女性、コホート2では51％、コホート3では57％が女性であった。

コホート1では、死亡前の血漿P-tau217は、血漿P-tau181およびニューロフィラメント軽鎖（NfL）よりも有意に高い精度で、神経病理学的に定義されたADと非ADとを鑑別した（曲線下面積[AUC]、0.89［95％CI、0.81-0.97］）（AUC範囲、0.50-0.72；P < 0.05）。

コホート2における血漿P-tau217の臨床的AD認知症対他の神経変性疾患の識別精度（AUC、0.96［95％CI、0.93-0.98］）は、血漿P-tau181、血漿NfL、MRI測定値よりも有意に高かった（AUC範囲、0.50-0.81；P < 0.05）。 50-0.81；P＜0.001）と比較して有意差はなかったが、脳脊髄液（CSF）P-tau217、CSF P-tau181、およびtau-PETと比較して有意差はなかった（AUC範囲、0.90-0.99；P＞0.15）。

コホート3では、PSEN1変異キャリアの血漿P-tau217レベルは、非キャリアと比較して、変異キャリアのMCI発症の推定20年前である約25歳以上から有意に高かった。

血漿中P-tau217レベルは、コホート1ではβアミロイドプラーク (Spearman ρ = 0.64; P < .001)を有する参加者ではtau tanglesと相関したが、βアミロイドプラーク（スピアマンρ＝0.15；P＝0.33）を有しない参加者では相関しなかった。

コホート2では、血漿P-tau217は、血漿P-tau181、血漿NfL、CSF P-tau181、CSF Aβ42:Aβ40比、およびMRI測定（AUC範囲、0.93［95％CI、0.91-0.96］）よりも有意に高い精度で、異常対正常のタウ-PETスキャンを弁別した（AUC範囲、0.93［95％CI、0.91-0.96］）。 67～0.90；P＜0.05）であったが、CSF P-tau217と比較して性能に有意差はなかった（AUC、0.96；P＝0.22）。

結論と関連性 

3つのコホートから選ばれた1402人の参加者の中で、血漿P-tau217は、確立された血漿およびMRIベースのバイオマーカーよりも有意に高い精度でADを他の神経変性疾患から識別し、その性能は主要なCSFまたはPETベースの測定値と有意な差はなかった。

本試験法を最適化し、選択されていない多様な集団での結果を検証し、臨床治療における本試験法の潜在的な役割を決定するためには、さらなる研究が必要である。

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腸管細菌叢と心血管疾患

糞便 microbial communityの変化は、心血管疾患（CVD）を含む多くの疾患状態と関連しているが、このようなデータは単なる相関性に過ぎない。

CVDにおける腸内細菌叢の因果関係は、より直接的な実験的証拠の多数によってさらに支持されている。実際、gut microbiota transplantation研究、特定のgut microbiota依存性経路、および下流代謝物がすべて、宿主代謝およびCVDに影響を与え、時には特定の同定された宿主受容体を介して、宿主に影響を与えることが示されている。

複数の代謝経路（微生物と宿主の両方が関与する）は、動物モデルでは CVD に影響を与え、ヒトの研究では顕著な臨床的関連性を示しています。例えば、trimethylamine N-oxide や最近ではphenylacetylglutamineは腸内微生物に依存する代謝物であり、大規模臨床試験では血中濃度がCVD発症リスクと関連しています。

重要なことに、これらの代謝物やその他の特定の腸内微生物代謝物/経路のCVDとの因果関係は、多くの機械論的動物モデル研究によって示されています。例えば、phenylacetylglutamineは、心血管系の恒常性を調節する重要な受容体である複数のAR（アドレナリン受容体）との相互作用を介して、宿主における心血管系の有害表現型を促進することが最近明らかになった。

このレビューでは、CVDおよび関連する心血管表現型に関するマイクロバイオーム研究の最近の進歩をまとめ、関連性のある結果から因果関係のある結果へとこの分野を前進させるのに役立っている。

短鎖脂肪酸、二次胆汁酸、トリメチルアミンN-オキシド、フェニルアセチルグルタミンに特別な注意を払って、マイクロバイオームとメタバイオーム化合物/パスウェイに焦点を当てています。また、心血管の転帰を改善するために腸内マイクロバイオームを直接標的とするための新しい治療戦略についても議論してる

Gut Microbiota and Cardiovascular Disease

Marco Witkowski, Taylor L. Weeks, Stanley L. Hazen

Originally published30 Jul 2020

https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.316242

Circulation Research. 2020;127:553–570

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCRESAHA.120.316242

<img src="https://www.ahajournals.org/cms/asset/0b93da25-ca7d-4066-94f9-5811c9a7b706/circresaha.120.316242.fig01.jpg">

Molecular pathways and host receptors that link gut microbiota–derived products and metabolites with cardiovascular and cardiometabolic disease phenotypes. 

ADRA indicates adrenergic receptor alpha

ADRB, adrenergic receptor beta

FXR, farnesol X receptor; GPR, G-protein–coupled receptor

LPS, lipopolysaccharide;

LXR, liver X receptor

Olfr, olfactory receptor

PAG, phenylacetylglutamine

PERK, protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase

ROS, reactive oxygen species;

SCFA, short-chain fatty acid

TAAR, trace amine-associated receptor

TGR, takeda G-protein–coupled receptor

TLR, toll-like receptor

TMA, trimethylamine;

TMAO, trimethylamine N-oxide

<img src="https://www.ahajournals.org/cms/asset/5494f906-bfc9-4770-be9b-b97f1c243bd6/circresaha.120.316242.fig04.jpg">

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フェニルアセチルグルタミンは腎排泄なので腎機能低下だと影響がさらに大と予想される

尿素サイクル異常症で記載される物質でもある

http://grj.umin.jp/grj/ucd-overview.htm

トリメチルアミン-N-オキシド：https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%88%E3%83%AA%E3%83%A1%E3%83%81%E3%83%AB%E3%82%A2%E3%83%9F%E3%83%B3-N-%E3%82%AA%E3%82%AD%E3%82%B7%E3%83%89

食品中に含まれるレシチン(コリン)が腸内細菌によりトリメチルアミン(TMA)に代謝され、さらに肝臓においてFMO酵素によりTMAOへと代謝され、これがマクロファージを変化させアテローム性動脈硬化などの心血管疾患に結びついているとする論文[4]がある。また赤肉などに含まれるカルニチンも同様に腸内細菌－肝臓代謝を経てTMAOとなり、これがアテローム性動脈硬化のリスクを高めているという報告[5][6]もある。

成人喘息コントロールでの好気的運動トレーニング効果

2013年の最後のメタ解析以降、成人の喘息に対する定期的な運動トレーニングの効果を調査したランダム化比較試験がいくつか実施されており、レビューの更新が必要ということで実施とのこと

成人喘息コントロールでの好気的運動トレーニング効果は明確なようである

肺機能：FEV1改善は、一つの研究にのみ引っ張られているようで・・・今ひとつ結論に同意しかねる

気道炎症には影響を与えず・・・

Effect of aerobic exercise training on asthma in adults: a systematic review and meta-analysis

Erik Soeren Halvard Hansen,  et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 2000146; 

DOI: 10.1183/13993003.00146-2020

目的 

成人喘息患者における有酸素運動トレーニングの喘息コントロール、肺機能、気道炎症に対する効果を評価する。

デザイン 

システマティックレビューおよびメタアナリシス。

方法 

8週間以上の有酸素運動トレーニングの喘息コントロール、肺機能、気道炎症に対する効果を調査した無作為化比較試験を対象とした。MEDLINE、Embase、CINAHL、PEDro、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）を2019年4月3日までに検索した。バイアスのリスクは Cochrane Risk of Bias Tool を用いて評価した。

研究手法

比較の方法論的特徴から、11の研究はすべて参加者の無作為割り付けを含んでいることがわかった（図2）。5件（45％）の研究で適切な割り付けの隠蔽が報告されていた（17-21）。運動訓練介入から参加者の盲検化ができなかったため、適切な盲検化手続きを行った研究はなかった。6件（54％）の研究では、参加者減少バイアスのリスクは低いと考えられた(12-14,16,19,20)。

結果 

喘息の成人 543 例を対象とした 11 件の研究を組み入れた。参加者の平均（範囲）年齢は 36.5 歳（22～54 歳）、参加者の 74.8%は女性、平均（範囲）体格指数は 27.6（23.2～38.1）kg-m-2 であった。

介入期間の中央値（範囲）は12週間（8～12週間）で、ウォーキング、ジョギング、スピニング、トレッドミルランニング、その他の不特定の運動トレーニングプログラムが含まれていた。

運動訓練と対照介入の期間は中央値で12週間であった（範囲：8～12週間）。

介入には、指導付き（13-16,18-22）と指導なし（12)(17)の両方の運動訓練が含まれた。

トレーニング方法は、室内サイクリング（18）、トレッドミルランニング（13,15,21）、ウォーキング（17,22）、混合有酸素運動（16）、および特定されない有酸素運動（12,14,19）であった。

運動強度は、最大酸素消費量（VO2max）または最大心拍数（HRmax）の％として報告され、7つの研究では強度の中央値が70％（範囲：60～75％）であった。

1つの研究（18）では、10秒周期でのピークHRmaxが90％を超える高強度インターバルトレーニング（HIIT）が報告されており、2つの研究（12,20）では運動強度は報告されていなかった（表1）。 

運動トレーニングは喘息のコントロールを改善し、標準平均差（SMD）は-0.48（-0.81--0.16）であった。

 

含まれた研究のうち、7つの研究が喘息コントロールに関する定義済みアウトカムのいずれかを報告していた(13,14,17-21)。Asthma Control Questionnaire（ACQ）は5件の研究で報告され(17-21)、Asthma Related Health-Related Quality of Life（HRQoL）は2件の研究で報告された(13,14)。喘息のコントロールにおいて、運動訓練に有利な差が観察された（SMDの差：-0.48（95％CI：-0.81～-0.16）；P = 0.004；図3）。研究間の不均一性はかなりのものであった（I2 = 45％）。感度分析（固定効果）も同様の結果を示した（付録F）。 

 

 

肺機能はわずかに増加し、SMDは-0.36（-0.72-0.00）で運動訓練の方が有利であった。

 

含まれた研究のうち、10件が肺機能を報告した（12,14-22）。10件の研究はすべてFEV1をリットルまたは予測値の％で報告していた。Mendesら2011年(15)と2010年(14)の研究では、26人の参加者が重複しており、両研究ではグループ分けの指定がなかった。したがって、Mendes 2011では介入群と対照群の両方で参加者数を等しく減らすことで補正が行われた。その他のアウトカムについては、それ以上の補正は行われなかった。

運動訓練を支持する差（SMD：-0.36（95％CI：-0.72-0.00）；P=0.05）が観察され、かなりの不均一性I2=69％であった（図4）。固定効果分析（感度分析）でも同様の結果が得られた（付録G）。

 

 

運動訓練は気道炎症のマーカーには明らかな効果はなかった（SMD-0.03（-0.41-0.36））。

対象となった研究のうち、6件の研究が気道炎症の事前に定義されたサロゲートマーカーのいずれかを報告した(13,15,18-21)。6件の研究のうち、1件を除くすべての研究が呼気一酸化窒素（FeNO）を報告していた。FeNOを報告していない唯一の研究は、喀痰好酸球を報告していた(20)。気道炎症に関連するSMDには差はなく（SMD：-0.03（95％CI：-0.41～0.36）；P=0.89）、研究間でかなりの不均一性I2=56％であった（図5）。感度分析（固定効果）でも同様の結果が得られた（付録H）。 

結論 

喘息を有する成人において、有酸素運動トレーニングは喘息のコントロールと肺機能を改善する可能性があるが、気道炎症は改善しない。

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（スペイン）ANTESプログラム科学委員会:COPD診断治療変革の時（とのこと）

COPD診療の課題がいくつか明瞭になって良い論説になってると思う

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"COPDの診断と治療を先取りするために、スペインのいくつかのセンターは、ANTES（スペイン語で "Earlier"）と名付けられた研究イニシアチブに協力することに合意しました。以下では、ANTESの戦略的目標を達成するための具体的な研究プロジェクトを開発するための5つの初期の作業領域について説明します。他の研究センターとの共同研究も歓迎します。"とのこと

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Time for a change: anticipating the diagnosis and treatment of COPD

Alvar Agusti, et al. on behalf of the Scientific Committee of the ANTES programme

https://erj.ersjournals.com/content/56/1/2002104

European Respiratory Journal 2020 56: 2002104; 

DOI: 10.1183/13993003.02104-2020

質良好な疫学研究でCOPDと一致する気流制限を持つ被験者の30%近くが喫煙したことがないことが示されている

1. Salvi SS, 
2. Barnes PJ

. Chronic obstructive pulmonary disease in non-smokers. Lancet 2009; 374: 733–743. doi:10.1016/S0140-6736(09)61303-9

CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

しかし、COPDの自然史と治療管理に関する今日のエビデンスの大部分は、ほとんどが喫煙に関連したCOPDに焦点を当てており、基本的に喫煙したことのない人のCOPDは無視されている。リスク因子や臨床症状が類似しているにもかかわらず、スピロメトリーが正常な被験者がいる。肺の発育障害もCOPDの発症に重要な役割を果たしている。診断されてない感じのアウトカムは不良で、COPD診断治療へ導く事で疾患burdenを減少することは個別的・集団的にもそのリスクを低下させることになるのかもしれない。

<img src="https://erj.ersjournals.com/content/erj/56/1/2002104/F1.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1">

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<img src="https://erj.ersjournals.com/content/erj/56/1/2002104/F2.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1">

オーストリアのLEADコホートにおける低肺機能（1秒間の強制呼気量（FEV1）が正常下限値（LLN）未満）の有病率と、多変量回帰分析によって同定された有意な関連因子のheatmap

オッズ比(青：最小OR（オッズ比)、赤:最大OR、白のセルは有意相関清雅な胃ことを示唆、NA:not available)

1) Improve COPD underdiagnosis

未診断率75％と推定、スパイロメトリー実施率が低い問題、新しい戦略(e.g. マイクロ・スパイロメトリ、ピークフローモニターの組み合わせ、スマートフォンマイクによる呼気音分析による肺機能推定、CTスキャンの利用、肺機能センターシステムなど）

2) Act earlier

「早期」COPDの概念：COPDは、タバコの煙やその他の汚染物質にさらされた50歳未満の被験者における慢性的な気流制限として、やや恣意的に定義されてきたが、はるかに若いヒトでは検出可能な構造的および機能的異常がある。若年層の患者やリスクのある対象者を探す努力をすべきである。学校、大学、および運転免許試験中に肺機能を検査する取り組みをANTESで実施中

3) Early therapeutic optimisation

軽度の気管支拡張薬の二重併用療法を軽度の気流制限を持つ患者に最初に使用することで、肺機能の悪化率が低下するというエビデンス。

1. Maltais F, 
2. Bjermer L, 
3. Kerwin EM, et al.

 Efficacy of umeclidinium/vilanterol versus umeclidinium and salmeterol monotherapies in symptomatic patients with COPD not receiving inhaled corticosteroids: the EMAX randomised trial. Respir Res 2019; 20: 238. doi:10.1186/s12931-019-1193-9

RETHINC試験（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02867761）でさらに検討されており、気流制限のない症状のある喫煙者（FEV1/FVC ＞0.70）を対象に、dual気管支拡張とプラセボを比較中

 

早期治療の最適化戦略に伴う潜在的なリスクとベネフィットを明らかにするためには、この分野での他の実用的な実地試験が必要となる

4) Exacerbation zero

効果的な予防治療を開始するために、患者が2回以上の増悪を経験するまで待たなければならないのかという疑問(患者が苦しむまで治療を待つとも言える)ので、ANTESでは、もっと野心的に「増悪ゼロ」を目指す必要があると主張。従来の禁煙・身体活動促進・適切な食事・ワクチン接種と、薬理学的貢献の可能性としてICS投与があるが、将来リスク予測のためのスコアの準備不足と診断マーカー不足。バイオマーカーに基づくCOPD増悪定義再構築の試み

5) Improve survival

禁煙・ワクチン接種・定期的運動・適切な食事プログラムと共に低酸素血症への酸素投与、volume reduction surgery。心血管系リスク評価をすること。dual気管支拡張剤使用による心血管疾患併存患者への早期有効性評価が待たれる。長時間作用気管支拡張剤とICS併用による死亡リスク減少効果の可能性(UPLIFT、IMPACT、ETHOS研究など）

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最近、非喫煙者COPDに関して

• Marfan syndromeやEhlers-Danlos syndromeなどの結合織疾患との関連
• early-onset COPD：リスク要素として女性、母系COPD、アフリカ系アメリカ人（COPDGene study)

などが話題に上ることがある

糖尿病：Covid-19死亡率合併症悪化要素としてのRAS調整障害の包括的論説

研究者らは、コロナウイルス病2019(COVID-19)に罹患した糖尿病患者の罹患率および死亡率の増加が、レニン-アンジオテンシン系(RAS)の制御異常によるものであるかどうかを調べた。彼らの先行研究では、アンジオテンシン-I変換酵素2(ACE2)の損失は、RASの欠失腕であるACE/アンジオテンシン-III(Ang-II)/アンジオテンシン1型受容体(AT1R)軸を促進し、糖尿病におけるその有害な効果を解き放っていることが確認された。

最近の報告では、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)が宿主に侵入すると、そのスパイク糖タンパク質サブユニットS1を介して鼻、肺、腸の上皮細胞のACE2の細胞外ドメインに結合する。この過程で、ACE2の減少は、Ang-II依存性経路を促進し、肺だけでなく骨髄や消化管の病理を部分的に促進することで、COVID-19糖尿病患者の臨床症状の悪化につながるのではないかとの仮説を立てた。

全身性RASと同様に、腸管上皮内の局所RASと肺内のRASの病態生理学的応答は異なるメカニズムを持っているが、糖尿病による骨髄機能障害は肺と腸の両方に影響を与えていた。これらの知見に基づき、SARS-CoV-2に感染した糖尿病患者の臨床転帰を最適化するためには、全身および組織のRASを慎重に標的化することが示唆された。

糖尿病患者に於ける調整障害状態のRASによるCovid-19での病態に関して包括的論説

ACE2の欠如は、糖尿病における決定的影響をもたらす ACE/angiotensin-II (Ang-II)/angiotensin type 1 receptor (AT1R) axisを促進し、RAS欠損armをもたらす

SARS-CoV-2 Infections and ACE2: Clinical Outcomes Linked With Increased Morbidity and Mortality in Individuals With Diabetes

Alexander G. Obukhov, et al.

Diabetes 2020 Jul; dbi200019.

https://doi.org/10.2337/dbi20-0019

https://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2020/07/20/dbi20-0019

COVID-19を有する糖尿病患者の肺および腸管上皮におけるRASの調節障害。RASの多能性調節因子であるACE2は、SARS-CoV-2の受容体としてハイジャックされ、ウイルス感染を促進する。　ACE2の損失は、タンパク質分解処理、オートファジー、およびADAM17媒介のシェディング（示されていない）を介して間接的に一部だけでなく、COVID-19を持つ糖尿病患者の肺だけでなく、腸疾患を駆動します。　SARS-CoV-2 S1のACE2への結合は、ACE2:B AT1複合体（腸）またはACE2（腸外）の内部化を開始する。したがって、腸管ACE2-B0AT1をダウンレギュレーションすることにより、SARS-CoV-2は、血漿中の細菌性リポ多糖類および/またはペプチドグリカンの上昇を伴う  leaky gut syndromeを促進し、全身の炎症を促進すると考えられる。　肺では、ウイルスの内部化もまた、肺の病理をもたらす ACE2 の減少を促進する。RAS軸の慎重な標的化は、SARS-CoV-2に感染した糖尿病患者の臨床転帰を最適化する可能性が高い。

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正直、よくわからんが、腸管もターゲットになっているようだ

厚労省はアルコール濃度を「○○％」と表現せず「容積％」と統一すべき

エタノール濃度表現の種類

• 容積％　v/v％
• 重量％　w/w％
• 重量/容積％　w/v% 

以下の通達を参考にすると

• 消防法：重量％
• 酒税法：容積％
• 新型コロナ：容積％

と推定（詳しい方は訂正を）

消防法上のアルコール類は、重さで考えたときの濃度（重量％。wt％）が 60％以上のものが該当し、酒造等において一般的に使用される、体積で考えたときの濃度（容量％。vol％）とは異なるため注意が必要です。体積で考えたときの濃度においては、概ね 67 容量％（vol％）以上が消防法上のアルコール類に該当します　（略）

新型コロナウイルスに対し、60vol％台のエタノールによる消毒でも一定の有効性があると考えられるとの報告等があることを踏まえ、当該事務連絡を改定し

https://www.fdma.go.jp/laws/tutatsu/items/200423_kiho_jimu2.pdf

エタノール水溶液の容量％と比重及び重量％等との関係

http://www.alcohol.jp/expert/expert_table/09%20youryou%20jyuuryou.pdf

比重；密度÷0.99910

アルコール重量％；アルコール容量％×0.79422÷比重

水分(vol％)；(100-アルコール重量％)×比重

100ml中のエタノール(g)量

アルコール容量％×0.79422

エタノール水溶液の濃度と密度との対照表（旧表）

（標準温度15 ℃におけるアルコール表）

https://unit.aist.go.jp/nmij/library/alcohol/alchol120530.pdf

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以上は日本での都合だが、CDC、特にCovid-19関連では

Hand Hygiene Recommendations

Guidance for Healthcare Providers about Hand Hygiene and COVID-19

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/hand-hygiene.html

The USP hand sanitizer toolkitexternal icon formulas have final concentrations of 80% ethanol or 75% isopropyl alcohol concentrations. A final concentration of 80% ethanol or 75% isopropyl alcohol recommended in the USP hand sanitizer toolkit are aligned with World Health Organization (WHO) formulationspdf iconexternal icon.

These formulations have been defined at a single concentration value that falls within the range recommended by CDC.

WHO formulations have been manufactured in countries that do not have access to commercially available ABHR, evaluated internationally, and are recommended by WHO for use in response to an emerging viral pathogen, including viruses that are genetically related to, and with similar physical properties as, the SARS-CoV-2.

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日本では・・・安易に“濃度○○％”と表示しているため混乱を生じる

必ず容積％などと表示すべき

新型コロナウイルスの消毒・除菌方法について（厚生労働省・経済産業省・消費者庁特設ページ）

2. 手や指などのウイルス対策

①手洗い

手や指についたウイルスの対策は、洗い流すことが最も重要です。手や指に付着しているウイルスの数は、流水による15秒の手洗いだけで１/100に、石けんやハンドソープで10秒もみ洗いし、流水で15秒すすぐと1万分の１に減らせます。

手洗いの後、さらに消毒液を使用する必要はありません。

参考：新型コロナウイルス対策ポスター「新型コロナウイルス対策　身のまわりを清潔にしましょう。」

 

②アルコール（濃度70%以上95%以下のエタノール）

手洗いがすぐにできない状況では、アルコール消毒液も有効です。

アルコールは、ウイルスの「膜」を壊すことで無毒化するものです。

＜使用方法＞濃度70％以上95%以下（※）のエタノールを用いて、よくすりこみます。

(※) 60％台のエタノールによる消毒でも一定の有効性があると考えられる報告があり、70％以上のエタノールが入手困難な場合には、60％台のエタノールを使用した消毒も差し支えありません

＜注意事項＞※アルコールに過敏な方は使用を控えてください。

※引火性があります。空間噴霧は絶対にやめてください。

https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/syoudoku_00001.html

新型コロナウイルス感染症対応に伴う高濃度エタノール製品の使用について（情報提供）

https://www.fdma.go.jp/laws/tutatsu/items/200423_kiho_jimu2.pdf