2020年8月7日金曜日

“呼吸困難負荷の場合、運動遂行能力や認知機能に悪影響を及ぼす”

“呼吸困難負荷の場合、運動遂行能力や認知機能に悪影響を及ぼす”


呼吸困難が実行機能、注意力、処理速度の低下と関連しているという現在の観察結果は、慢性呼吸器疾患が認知機能へ影響を与えることを意味する

認知機能では、「血液ガスの変化、肺機能の低下、持続的な喫煙、血管疾患、海馬容積の喪失、炎症性メディエーターに関連する神経細胞の損傷などの他の因子」も関与するが、呼吸困難により直接の影響をもたらすことを明示した報告となっている?


Experimental dyspnoea interferes with locomotion and cognition: a randomised trial

David Lawi,  et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 2000054; 

DOI: 10.1183/13993003.00054-2020

https://erj.ersjournals.com/content/56/2/2000054


背景 

慢性呼吸器疾患は認知機能障害と関連しているが、呼吸困難自体が認知に悪影響を及ぼすかどうかは実証されていない。また、呼吸困難を経験している被験者が関与する皮質ネットワークは、認知入力を必要とする他の作業中にも活性化されており、相互に干渉し合うことで負の影響を引き起こす可能性がある。

方法 

このランダム化クロスオーバー試験では、健康な成人40人を対象に、実験的に誘発された呼吸困難が運動や認知機能に悪影響を及ぼすかどうかを調査した。クロスオーバー条件は、負荷をかけない呼吸(unloaded breathing)と、inspiratory threshold loadを用いた負荷をかけた呼吸(loaded breathing)であった。 

運動量を評価するために、参加者はTimed Up and Go(TUG)テストによって評価された。 

認知機能は、カテゴリー言語流暢性検定および phonemic verbal fluency tests:言語流暢性テスト、トレイルメイキングテスト(TMTs)AおよびB(実行機能)、Wechsler Adult Intelligence Scale(WAIS)-IV(処理速度)からのCODEテスト、および direct and indirect digit span (working memory)によって評価された。


結果 

無負荷呼吸:unloaded breathingと負荷呼吸:loaded breathingのTUGテスト実施時間の平均差は-0.752秒(95%CI-1.012~-0.492秒)(p<0.001)であった。 

遂行機能、処理速度、ワーキングメモリは、特に負荷のかかっていない呼吸の間、負荷のかかっていない呼吸から始めた被験者の方が良好な成績を示した。

<img src="https://erj.ersjournals.com/content/erj/56/2/2000054/F2.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1">

結論 

今回のデータは、呼吸閾値負荷による呼吸困難の誘発が、健常成人の運動と認知機能に大きな影響を与えていることを示唆している。


www.DeepL.com/Translator(無料版)で翻訳しました。<hr>

慢性呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患(COPD)は認知機能障害と関連している [1, 2]。それと並行して、一般人口の緩やかな高齢化は、認知に影響を与える神経変性疾患や脳血管疾患の有病率に強く影響を与えています[3]。COPDの有病率は加齢とともに増加している[4]ので、高齢の有病率の高い有病者が加齢による認知機能障害を呈しているのか、それとも有病率の高い有病者と認知機能の間に真の因果関係があるのかを理解することが重要である。COPDにおける認知機能障害の根本的な病態生理を説明するために、動脈血ガスの変化 [5]、持続的な喫煙、共存する血管疾患 [6]、海馬体積の減少、炎症性メディエーターに関連する神経細胞の損傷 [7、8]など、いくつかの仮説が立てられてきた。肺機能の低下、認知機能の低下、認知症の発症リスクの増加との関連も報告されている[9-11]。


Dyspnoea, the most common symptom of respiratory disease, has been associated with disrupted brain activity , self-consciousness  and gait control

However, the effect of dyspnoea, itself an “all-consuming and life-changing” experience, on cognition is less well studied. 

A first set of studies have demonstrated that experimental dyspnoea impairs affective picture processing, response inhibition and memory and face recognition , but more research is needed to study important aspects of dyspnoea–cognition interaction, including the interaction with locomotion.

Neural responses to affective pictures while anticipating and perceiving respiratory threat

psychophysiology Vol .54 No 2 Feb 2017 182-192

 

健康なヒトでは、正常な呼吸は自動的に脳幹の神経過程に由来し、意識的な知覚を生じさせず、運動や感覚の皮質資源を必要としない [13, 14, 20]。自発的な呼吸運動や発話中などの特定の状況下では、呼吸は皮質下皮質ネットワークによって操作されることがある [21]。また、呼吸器系の機械的特性の変化に反応して皮質主導の呼吸が行われることも報告されている[20, 22]。これに対応するネットワークには、一次運動野、補助運動野、皮質脊髄突起が関与している。さらに、最近のエビデンスでは、脳波によって示された大脳皮質の活性化が、高齢者の静かな呼吸に大きく寄与している可能性があることを示唆している[24]。


呼吸と同様に、歩行は若年成人では認知に依存すべきではない自動機能であると考えられている[25]。しかし、高齢者や神経精神疾患を患っている患者では、歩行制御は認知機能、特に実行機能に依存しており[26、27]、呼吸負荷によって活性化されるものと類似した大脳皮質ネットワークを共有している[28、29]。したがって、呼吸負荷に反応して活性化される大脳皮質ネットワークは、歩行などの認知入力を必要とする複雑な運動課題の際にも活性化される。



As a reliable measure of locomotion, the Timed Up and Go (TUG) test has largely been used in the elderly population [30] to identify poor clinical outcomes, such as cognitive impairment or dementia [31, 32]. 

More recently, an imaginary version of the TUG test, the imagined Timed Up and Go (iTUG) test, has been developed to evaluate the central control of locomotion [33].


In a preliminary study [15], we showed that progressive inspiratory threshold loading linearly increased the time to perform the TUG test and suggested that, among other mechanisms, a competition for cortical resources may account for the observed breathing–locomotion interference. imagined Timed Up and Go (iTUG) test

This study is designed to test the hypothesis that laboratory-induced dyspnoea would, in healthy young subjects, impact on gait control and cognitive function.

<hr>

(TUG と iTUG の時間差を delta time として算出した指標は身体機能および認知機能を包括的に捉えることができると考えられる」(https://www.jstage.jst.go.jp/article/jjrmc/52/6/52_352/_pdf/-char/ja)そうで、


Beauchet O, Annweiler C, Assal F, Bridenbaugh S, Herrmann FR, Kressig RW, Allali G : Imagined Timed Up & Go test : a new tool to assess higher-level gait and balance disorders in older adults ? J Neurol Sci 2010 ; 294 :102.106

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022510X10001474


この研究では、PodsiadloとRichardsonによって記述されたTUGテストを使用しました。参加者は、明るい環境の中で、歩行補助具があればそれを使用して、自分で選択した通常の速度でTUGを行うように求められた。

TUGとiTUGの両方について、TUGを行った後、椅子に座った状態でTUGを画像化するという特定の順序で、被験者全員が1回の試行を行った。 

試験の前に、訓練を受けた評価者が試験手順について標準化された口頭指示を行った。被験者は着席し、肘掛けを使って立ち上がることを許可され、3m歩き、後ろを向いて歩き、椅子に戻って座るように指示された。ストップウォッチは「ready-set-go」というコマンドで開始され、被験者が座ると停止した。

 想像条件(iTUG)では、被験者は椅子に座り、TUG(iTUG)を行うことを想像し、それが終わったら「ストップ」と声に出して言うように指示された。

 被験者は目を開けた状態で行うか閉じた状態で行うかを選択することができた。

 ストップウォッチは "ready-set-go "の指令でスタートし、被験者が "stop "と発音すると停止した。


<hr> 

2020年8月6日木曜日

アレルギー性気道炎症に於けるフェロトーシス:ステロイドとのsynergy効果など NAC・グルタチオンもね・・・

喘息とフェロトーシス

フェロトーシス(フェロプトーシス,Ferroptosis)は,「制御された細胞死」の一つで2012年にコロンビア大学のストックウェル教授のグループにより初めて報告されました。アポトーシスやネクロトーシスとの共通点(例えば,オルガネラの膨張,クロマチンの凝縮,膜の完全性の喪失)は無く,フェロトーシスを起こしている細胞は,細胞体積の減少やミトコンドリア膜密度の増加など,正常細胞と比べ形態的にはわずかな違いしかありません。また,生化学的プロセスも異なります。フェロトーシスは,鉄依存の過酸化脂質の蓄積に起因します。鉄は脂質過酸化を強く促進し,生じたROS(Reactive Oxygen Species,活性酸素種)が細胞の抗酸化システムの処理能力を超えると,酸化ストレスがタンパク質,核酸,脂質を損傷します。このように,酸化を受けた脂質は致命的な信号として機能し,損傷した物質の除去/リサイクルにつながる反応が開始します。




Induction of ferroptosis-like cell death of eosinophils exerts synergistic effects with glucocorticoids in allergic airway inflammation
Yanping Wu , et al.

はじめに 
好酸球はアレルギー疾患において重要な役割を果たしており、好酸球の死滅を促進することでアレルギー性気道炎症を効果的に抑制することができる。フェロトーシス(Ferroptosis)は最近報告された新しい細胞死の形態であるが、好酸球のフェロトーシスとその関連疾患についてはほとんど知られていない。本研究では、 ferroptosis-inducing agents (FINs) の好酸球死およびアレルギー性気道炎症に対する効果を調べ、グルココルチコイド(GC)との相乗効果の可能性を探ることを目的とした。

方法 
ヒトまたはマウスの末梢血から分離した好酸球をFINsとインキュベートし、好酸球のフェロプトーシスを評価した。アレルギー性気道炎症モデルマウスを用いて,FINs単独またはデキサメタゾン(DXMS)との併用によるin vivo効果を検討した。気管支肺胞液および肺組織を採取し、気道炎症を調べた。

結果 
ヒトおよびマウスの好酸球の細胞死を誘導した。 
FINsは好酸球にnon-canonical ferroptosisを誘導し、フェロトーシスに特有の形態学的特徴を生じ、鉄に依存したが脂質過酸化とは無関係であった。 
抗酸化物質であるグルタチオンとN-アセチルシステインは、FINによる細胞死を有意に抑制した。 
FINでの治療はin vivoで好酸球死を誘発し、最終的にはマウスの好酸球性気道炎症を緩和した。さらに、FINはDXMSとの相乗効果により、in vitroで好酸球死を誘導し、in vivoではアレルギー性気道炎症を緩和した。

結論 
FINは好酸球のフェロトーシス様細胞死を誘導することから、好酸球性気道炎の治療薬として、特にアレルギー性疾患の治療におけるGCとの相乗効果が期待できる。

www.DeepL.com/Translator(無料版)で翻訳しました。

<hr>
私にはさっぱり分からない





The regulatory mechanisms of ferroptosis: 
(1) iron metabolism mechanism, including HSPB1-TFR1, ATG5/7-NCOA4 pathway, IREB2 pathway, and Keap1-Nrf2 pathway;
 (2) system Xc-, including Xc-/GSH/GPX4, p53/SLC7A11 pathway, Keap1-Nrf2 pathway, and sulfur transfer pathway (methionine); 
(3) lipid metabolism mechanism, including p53-SAT1-15LOX pathway, ACSL4, and LPCAT3; 
(4) MVA pathway and FSP1-CoQ10-NAD(P)H pathway working cooperatively with GPX4 and GSH/GSSG to inhibit phospholipid peroxidation and ferroptosis. 

Abbreviations—ACSL4: acyl-CoA synthetase long-chain family member 4; ALOX: arachidonate lipoxygenase; AA: arachidonoyl; AdA: adrenoyl; ABCB6: ATP-binding cassette subfamily B member 6; ATG5: autophagy-related 5; ATG7: autophagy-related 7; CoQ10: coenzyme Q10; Cys: cysteine; system Xc-: cysteine/glutamate transporter receptor; DMT1: divalent metal transporter 1; FTH1: ferritin heavy chain 1; FTL: ferritin light chain; FPN: ferroportin; FSP1: ferroptosis suppressor protein 1; Glu: glutamate; GCLC/GCLM: glutamate-cysteine ligase; GSH: glutathione; GSR: glutathione-disulfide reductase; GPX4: glutathione peroxidase 4; GSS: glutathione synthetase; Gly: glycine; HSPB1: heat shock protein beta-1; HO-1: heme oxygenase-1; IREB2: iron-responsive element binding protein 2; Keap1: Kelch-like ECH-associated protein 1; LOX: lipoxygenase; LPCAT3: lysophosphatidylcholine acyltransferase 3; MVA: mevalonate; NADPH: nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; Nrf2: nuclear factor erythroid 2-related factor 2; NCOA4: nuclear receptor coactivator 4; GSSG: oxidized glutathione; PL: phospholipid; ROS: reactive oxygen species; STEAP3: six transmembrane epithelial antigen of the prostate 3; SLC7A11: solute carrier family 7 member 11; SAT1: spermidine/spermine N1-acetyltransferase 1; TF: transferrin; TFR1: transferrin receptor 1; ZIP8/14: zinc-iron regulatory protein family 8/14.


2020年8月5日水曜日

実際にビタミンD3サプリメント補給した場合、うつに効果があるか? ・・・ No!

観察研究による相関性だけで予防・治療まで議論するのはやはり危険 
The relationship between vitamin D status and depression in a tactical athlete population
Kelly A. Schaad, et al.
Journal of the International Society of Sports Nutrition volume 16, Article number: 40 (2019)
These results suggest that service members stationed at installations located at northerly latitudes may be at increased risk for vitamin D deficiency. Furthermore, vitamin D deficient service members may be at higher risk for diagnosis of depression. As a number of military service members avoid reporting symptoms or seeking treatment, vitamin D status may be a useful screening tool to identify service members at risk for depression.

高緯度のある集団ではビタミンD濃度とうつの関連性が検出された


実際にビタミンD3サプリメント補給した場合、うつに効果があるか?
 ↓

Effect of Long-term Vitamin D3 Supplementation vs Placebo on Risk of Depression or Clinically Relevant Depressive Symptoms and on Change in Mood Scores
A Randomized Clinical Trial
Olivia I. Okereke,  et al.
JAMA. 2020;324(5):471-480. doi:10.1001/jama.2020.10224


質問 
ビタミンD3の長期補充は、一般成人集団におけるうつ病を予防することができるか?

所見 
うつ病または臨床的に関連性のある抑うつ症状をベースラインに認めなかった50歳以上の成人18353人を対象としたこの無作為化臨床試験では、プラセボと比較してビタミンD3の補充は、うつ病または臨床的に関連性のある抑うつ症状の発生および再発(ハザード比、0.97)、ならびに5年間の治療期間における気分スコアの変化に統計学的に有意な差は認められなかった。

意味 
これらの知見は、成人におけるうつ病予防のためのビタミンD3の使用を支持するものではない。

Covid-19:「皮膚所見」 「初期CT所見無しのその後3割でCT上新規肺病変」


Cutaneous manifestations in hospitalized patients diagnosed as COVID ‐19
Ozge Askin  , et al.
First published: 24 June 2020 https://doi.org/10.1111/dth.13896

COVID-19患者で最も多く観察された皮膚発疹は、本研究では紅斑性鱗屑性発疹:erythematous scaly rashであった。
手洗いの頻度の増加や消毒薬の使用は、刺激性接触皮膚炎のリスクを高める 。
丘疹:Maculopapular skin rashは体幹に最も多く見られ、蕁麻疹は全身性であった。
黄斑部発疹とじんま疹の頻度の増加は、以前に報告された文献と一致
点状および紫斑部病変( Petechial and purpuric lesions)と壊死も観察された。

中国からの症例シリーズでは、7名の患者に無頭状チアノーゼから乾性壊疽までの血管病変が報告されている 。
また、凍瘡:pernio診断された患者は1名のみであった

<hr>
COVID-19感染中に発症した52例の臨床パターン
  • 紅斑性鱗屑性発疹32.7%(17例)。病変の多くは手に認められた(図1)。これらの紅斑性発疹は、一般的に手洗いや消毒薬の使用によるものと考えられていた。
  • 症例の23%に 斑点状丘疹 が認められた(12)。病変の多くは体幹に認められ、1例は四肢に、1例は体幹上部にのみ認められた。体幹に認められた病変のうち1例はバラ色粃糠疹に類似していた(図2).
  • 蕁麻疹病変は13.5%(7例)。ほとんどが全身に分布している(図3)。
  • 点状紫斑性発疹は7.7%(4)。その多くは遠位四肢(図4)と点状疱疹であったが、1例は全身性で点状疱疹性紫斑性発疹であった。血小板値および凝固検査は正常であった.
  • 症例(4)の7.7%に壊死が認められた。壊死は1例で上顎部に認められたが(図5)、多くは仙骨などの圧迫部に認められた(図6)。
  • 粘膜疹:Enanthema とアフタ性口内炎:apthous stomatitisは5.8%の症例(3)。口腔粘膜に発疹、紅斑が認められた。1例では粘膜疹とアフタ性口内炎が共に認められたが、他の1例では舌の片側のみに無呼吸性病変が認められた(図7)。
  • 水胞性発疹5.8%(3例)。うち2例は体幹上部に片側性で単形性であった(図8)。
  • 症例の1.9%に凍瘡:pernio1.9%(1)。症例のうち1例に頭頂部にチアノーゼを認めた(図9、10)。
  • そう痒症1.9%(1例)。この症状はバンコマイシンとの関連が考えられたが、臨床病理学的な確認はできなかった。

www.DeepL.com/Translator(無料版)で翻訳しました。

<hr>

Follow-Up CT Results of COVID-19 Patients with Initial Negative Chest CT
Authors Fu B, et al.
Published 3 August 2020 Volume 2020:13 Pages 2681—2687
DOI https://doi.org/10.2147/IDR.S258677

本調査は,胸部CT所見が陰性であったCOVID-19患者を対象に,これらの患者に新たな肺病変が発生するかどうかを確認し,CT特性および治療中の転帰を明らかにすることを目的として実施された.COVID-19が確認された患者は317例であった。

評価において、CT初期所見negativeなのは 29例(9.1%)
フォローアップCTにおいて 10例(34.5%)で新規肺病変出現

初回CTから新規病変出現までの平均期間(注. "from beginning of new lesions to initial CT"だと意味がとれないので間違いではないかと思う)は  5.8 ± 3.0 日

新規病変は主にspherical/patchy ground-glass opacityで主に下葉に存在 (n=9, 90.0%)

COVID-19の新規肺病変出現は、主に治療中に出現
繰り返しのCTで疾患モニタリングは、特に患者の症状が悪化している場合や検査指標がある場合には、疾患モニタリングのために必須であることが示唆された。


<hr>


2020年8月4日火曜日

重症喘息:メポリズマブの効果KL-6、sL-selectinの早期反応による治療予測性

同じ抗IL-5抗体であるメポリズマブとベンラリズマブの使い分けというか、メポリズマブの効果は抗酸級数減少以外にもあるのではないか

好酸球以外にもKL-6とsL-selectinが早期反応のバイオマーカーとして有用であり、重症喘息の病態にも関与しており、メポリズマブの効果が期待されるかも


Personalized Approach of Severe Eosinophilic Asthma Patients Treated with Mepolizumab and Benralizumab
Bergantini L., et al.
Keywords: Severe asthmaT cellsL-selectinKrebs von den LungenTherapyPrognosis
Int Arch Allergy Immunol
https://doi.org/10.1159/000508936

背景
新規の抗IL-5抗体であるメポリズマブとベンラリズマブが最近、重症喘息の治療薬として承認された。

目的
個別化された選択につながるバイオマーカー研究に貢献するために、気道の過剰反応性とリモデリングのバイオ指標として、L-selectin、Krebs von den Lungen(KL-6)、リンパ球サブセットを調査した。

材料と方法
重度の好酸球性喘息患者28人のコホートを抗IL-5薬で治療した。臨床パラメータに応じて、患者は早期反応者と部分反応者に細分化された。リンパ球サブセットをフローサイトメトリーで解析し、血清サンプルのKL-6とsL-selectinを解析した。ベースライン(T0)、1ヵ月後(T1)、6ヵ月後の臨床、機能、免疫学的データをデータベース化した。


結果
治療を受けたすべての患者で,1 ヶ月間の治療後に、FEVと FEV1/FVC比の増加、両薬剤とも末梢好酸球の減少が認められた
メポリズマブ投与群では、CD8+細胞とNKT様細胞の割合が減少し、T0からT1の間にsL-selectin濃度が有意に上昇した。
 
患者コホートをT0で早期反応者と部分反応者に層別化したところ、末梢性好酸球、sL-selectin、KL-6の減少が認められた。

 
一方、T0の時点では、早期反応者と部分反応者の間にベンラリズマブ投与群との間に差は認められなかった。


結論
この実臨床試験は、重症喘息治療の個別化アプローチのための新たな知見を提供するものである。予備的ではあるが、本試験の結果は、好酸球以外にもKL-6とsL-selectinが早期反応のバイオマーカーとして有用であり、重症喘息の病態にも関与していることを示唆している。

<hr>

序文から

喘息では、L-selectina molecule mediating leukocyte rolling and promoting their mi- gration into airways:白血球の転がりを仲介し、気道への移行を促進する分子)が気道過敏反応性の発現と制御に重要な役割を果たしていることが明らかにされている。実際に、喘息患者ではT細胞によるL-selectinの発現が大幅に増加している。
重度の喘息では、気道リモデリングは通常、壁の厚さと瘢痕化した細胞の異常な変化で構成されています。線維性肺疾患の中で広く研究されているリモデリング・緩和活性の標的はKL-6である。血清中のKL-6はムチン様糖タンパク質であり、肺胞上皮細胞で過剰に発現し、肺胞損傷やII型肺胞細胞の再生を促進している。
原則として、メポリズマブとベンラリズマブは良好な安全性プロファイルと良好な臨床効果を示しており、好酸球増多患者の代替治療の選択肢を提供してい。しかし、メポリズマブとベンラリズマブ(同じ処方基準を共有する)の患者を選択し、これらの薬剤による治療に対する各患者の反応を検出するための信頼性の高い予測マーカーは存在しない。 

Discussionから
以前に報告されたように、ベンラリズマブ治療は好酸球を完全に枯渇させることがわかった [34-37]。興味深いことに、メポリズマブ治療は初回投与後にsL-selectin、CD8+、NKT-様細胞の値を変化させた。
CD8+T細胞は2型サイトカインの重要な供給源である。CD8+T細胞はコルチコステロイドには感受性がなく、喘息の増悪はコルチコステロイド抵抗性の経路を介してしばしば媒介される [36]。NKT様細胞は主に重度のコントロール不良な喘息患者の肺で報告されており、他のTh2細胞とともに、あるいは適応免疫応答とは独立して、気道の過剰反応性において潜在的な役割を果たしている[37]。Hodgeら[38]は、コントロール不良の喘息において、CD8+ NKやNKT-Like細胞などの異なるリンパ球サブセットによる細胞傷害性/抗炎症性メディエーターの発現の変化を示唆している。この免疫学的な発現パターンは、治療の反応性および/または増悪のリスクのマーカーとして提唱されている [38]。NKおよびNKT-like細胞に関しては、Duvallら[39]は、重症喘息ではNK細胞が変化することを指摘している。
これらのデータと一致し、我々の結果では、メポリズマブ投与後のCD8+およびNKT様細胞の発現がベンリズマブ投与後よりも変化していることが報告されている。この違いは、これら2つの治療法の分子標的の違いに関連している可能性があり、さらなる検討が必要である。


2020年8月3日月曜日

アルツハイマー病:血中 P-tau217はtau-PET検査は同等?

plasma P-tau217 と tau-PET 検査で判別能差がなかったのが一番かな?

<img src="https://cdn.jamanetwork.com/ama/content_public/journal/jama/0/m_joi200077f2.png?Expires=2147483647&Signature=qCxYyzMdTw0lJd~wvVr4VJw8CxZn~78CLgWTUVy7JXk7elfvwGYu1Gekm9-VHgD9~Z7PlMBbdkD37Hkchpid8FNuoWP4ttSjiAXIe5Ta0Viz0X-9MiKjueOrM2qfCKVB9JgWsdK0oCJNwB1E6B9qK~W10SiDC9B9rsheHQwjjooJb-qoe6S5w02c65~BzU21YTh2~mdeBrAevuYzXHsDA6r7XDkitrLp~JbJuBoariHxs0Uk0NP8SjVjs2ub63oCThfzqJmFlF9FyLFOphBVSIi8s9KJcQS5mnstOYm4fpa7evnJ4pGVKtQKw-mptrsbVNB8XOtxPy~tNlY1X5kWEg__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA">

図2Cに注目


アルツハイマー病:AD診断法が近年改良され、ポジトロン断層撮影法(PET)や脳脊髄液(CSF)分析を用いて病因(βアミロイド(Aβ)やタウ)を特定できるバイオマーカーが開発された。
具体的には、
  • Aβ-PET
  • tau-PET
  • CSF Aβ42:Aβ40 ratio
  • CSF tau phosphorylated at threonine 181 (P-tau181)
さらに改良され
  • SF P-tau217 (phosphorylated at threonine 217) 
CSF P-tau181よりもCSF P-tau217(トレオニン217でリン酸化されている)の方が精度が高いことが明らかになっている (Nature Communications volume 11, Article number: 1683 (2020))


本研究の主な目的は、臨床的に診断されたAD認知症と他の神経変性疾患、および神経病理学的に定義されたADとAD以外の人を区別するために、ADに対する血漿P-tau217の診断精度を決定することと、血漿P-tau217の精度は、他の主要な血漿、CSF、PET、磁気共鳴画像(MRI)バイオマーカーと比較すること
第二の目的は、常染色体優性ADにおける血漿P-tau217レベルの上昇年齢と、神経病理学またはタウPETを用いて決定されたAD様のタウ病理学と血漿P-tau217レベルが関連しているかどうか検討すること

3つのコホートでの以下の検討を含む研究
  • Association Between Plasma P-tau217 and AD in the Neuropathology Cohort (Cohort 1)
  • Discriminative Accuracy of Plasma P-tau217 for AD vs Other Neurodegenerative Diseases in the BioFINDER-2 Study (Cohort 2)
  • Relationship With Tau-PET, Aβ-PET, and CSF P-tau217 in the BioFINDER-2 Study (Cohort 2)
  • Findings From the Autosomal-Dominant AD Cohort (Cohort 3)

Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders
Sebastian Palmqvist, et al.
JAMA. Published online July 28, 2020. 
doi:10.1001/jama.2020.12134

キーポイント
質問 アルツハイマー病と他の神経変性疾患との鑑別のための血漿中ホスホ-tau217(P-tau217)の鑑別精度は?

所見 3 つのコホートから選ばれた 1402 名を対象とした横断的研究において、血漿 P-tau217 はアルツハイマー病と他の神経変性疾患とを識別した(神経病理学的に定義されたコホートでは 0.89、臨床的に定義されたコホートでは 0.96 の受信機操作特性曲線下面積を示した)。

意味 血漿中のP-tau217はアルツハイマー病と他の神経変性疾患を識別することができたが,今後,非選択的で多様な集団における知見を検証し,アッセイを最適化し,臨床医療におけるその潜在的な役割を決定するためには,さらなる研究が必要である。

抄録
重要性 現在のアルツハイマー病(AD)の診断検査アプローチには限界がある。

目的 
血漿中のスレオニン217リン酸化タウ(P-tau217)をADの診断バイオマーカーとして検討する。

デザイン、設定、および参加者 
3つの横断的コホート。アリゾナ州を拠点とする神経病理学コホート(コホート1)で、ADを有する34人の参加者とADを有さない47人の参加者を含む(登録日、2007年5月~2019年1月);スウェーデンのBioFINDER-2コホート(コホート2)で、認知障害のない参加者(n = 301)と軽度認知障害(MCI)(n = 178)、AD認知症(n = 121)、その他の神経変性疾患(n = 99)を臨床的に診断された患者を含む(2017年4月~2019年9月)。およびPSEN1 E280A変異キャリア365人および257人の変異非キャリアを含むコロンビアの常染色体優勢AD親族(コホート3)(2013年12月~2017年2月)

エクスポージャー 
血漿P-tau217

主なアウトカムと測定 
一次アウトカムは、血漿P-tau217のADに対する識別精度(臨床診断または神経病理学的診断)であった。副次的転帰は、タウ病理学(神経病理学またはポジトロン断層撮影法[PET]を用いて決定)との関連性であった。

結果 
平均年齢は、コホート1で83.5歳(SD、8.5歳)、コホート2で69.1歳(SD、10.3歳)、コホート3で35.8歳(SD、10.7歳)であり、コホート1では38%が女性、コホート2では51%、コホート3では57%が女性であった。

コホート1では、死亡前の血漿P-tau217は、血漿P-tau181およびニューロフィラメント軽鎖(NfL)よりも有意に高い精度で、神経病理学的に定義されたADと非ADとを鑑別した(曲線下面積[AUC]、0.89[95%CI、0.81-0.97])(AUC範囲、0.50-0.72;P < 0.05)。

コホート2における血漿P-tau217の臨床的AD認知症対他の神経変性疾患の識別精度(AUC、0.96[95%CI、0.93-0.98])は、血漿P-tau181、血漿NfL、MRI測定値よりも有意に高かった(AUC範囲、0.50-0.81;P < 0.05)。 50-0.81;P<0.001)と比較して有意差はなかったが、脳脊髄液(CSF)P-tau217、CSF P-tau181、およびtau-PETと比較して有意差はなかった(AUC範囲、0.90-0.99;P>0.15)。

コホート3では、PSEN1変異キャリアの血漿P-tau217レベルは、非キャリアと比較して、変異キャリアのMCI発症の推定20年前である約25歳以上から有意に高かった。


血漿中P-tau217レベルは、コホート1ではβアミロイドプラーク (Spearman ρ = 0.64; P < .001)を有する参加者ではtau tanglesと相関したが、βアミロイドプラーク(スピアマンρ=0.15;P=0.33)を有しない参加者では相関しなかった。


コホート2では、血漿P-tau217は、血漿P-tau181、血漿NfL、CSF P-tau181、CSF Aβ42:Aβ40比、およびMRI測定(AUC範囲、0.93[95%CI、0.91-0.96])よりも有意に高い精度で、異常対正常のタウ-PETスキャンを弁別した(AUC範囲、0.93[95%CI、0.91-0.96])。 67~0.90;P<0.05)であったが、CSF P-tau217と比較して性能に有意差はなかった(AUC、0.96;P=0.22)。

結論と関連性 
3つのコホートから選ばれた1402人の参加者の中で、血漿P-tau217は、確立された血漿およびMRIベースのバイオマーカーよりも有意に高い精度でADを他の神経変性疾患から識別し、その性能は主要なCSFまたはPETベースの測定値と有意な差はなかった。
本試験法を最適化し、選択されていない多様な集団での結果を検証し、臨床治療における本試験法の潜在的な役割を決定するためには、さらなる研究が必要である。

www.DeepL.com/Translator(無料版)で翻訳しました。
<hr>

腸管細菌叢と心血管疾患

糞便 microbial communityの変化は、心血管疾患(CVD)を含む多くの疾患状態と関連しているが、このようなデータは単なる相関性に過ぎない。
CVDにおける腸内細菌叢の因果関係は、より直接的な実験的証拠の多数によってさらに支持されている。実際、gut microbiota transplantation研究、特定のgut microbiota依存性経路、および下流代謝物がすべて、宿主代謝およびCVDに影響を与え、時には特定の同定された宿主受容体を介して、宿主に影響を与えることが示されている。
複数の代謝経路(微生物と宿主の両方が関与する)は、動物モデルでは CVD に影響を与え、ヒトの研究では顕著な臨床的関連性を示しています。例えば、trimethylamine N-oxide や最近ではphenylacetylglutamineは腸内微生物に依存する代謝物であり、大規模臨床試験では血中濃度がCVD発症リスクと関連しています。
重要なことに、これらの代謝物やその他の特定の腸内微生物代謝物/経路のCVDとの因果関係は、多くの機械論的動物モデル研究によって示されています。例えば、phenylacetylglutamineは、心血管系の恒常性を調節する重要な受容体である複数のAR(アドレナリン受容体)との相互作用を介して、宿主における心血管系の有害表現型を促進することが最近明らかになった。
このレビューでは、CVDおよび関連する心血管表現型に関するマイクロバイオーム研究の最近の進歩をまとめ、関連性のある結果から因果関係のある結果へとこの分野を前進させるのに役立っている。
短鎖脂肪酸、二次胆汁酸、トリメチルアミンN-オキシド、フェニルアセチルグルタミンに特別な注意を払って、マイクロバイオームとメタバイオーム化合物/パスウェイに焦点を当てています。また、心血管の転帰を改善するために腸内マイクロバイオームを直接標的とするための新しい治療戦略についても議論してる



Gut Microbiota and Cardiovascular Disease
Marco Witkowski, Taylor L. Weeks, Stanley L. Hazen
Originally published30 Jul 2020
https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.316242
Circulation Research. 2020;127:553–570

<img src="https://www.ahajournals.org/cms/asset/0b93da25-ca7d-4066-94f9-5811c9a7b706/circresaha.120.316242.fig01.jpg">

Molecular pathways and host receptors that link gut microbiota–derived products and metabolites with cardiovascular and cardiometabolic disease phenotypes. 
ADRA indicates adrenergic receptor alpha
ADRB, adrenergic receptor beta
FXR, farnesol X receptor; GPR, G-protein–coupled receptor
LPS, lipopolysaccharide;
LXR, liver X receptor
Olfr, olfactory receptor
PAG, phenylacetylglutamine
PERK, protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase
ROS, reactive oxygen species;
SCFA, short-chain fatty acid
TAAR, trace amine-associated receptor
TGR, takeda G-protein–coupled receptor
TLR, toll-like receptor
TMA, trimethylamine;
TMAO, trimethylamine N-oxide


<img src="https://www.ahajournals.org/cms/asset/5494f906-bfc9-4770-be9b-b97f1c243bd6/circresaha.120.316242.fig04.jpg">

<hr>
フェニルアセチルグルタミンは腎排泄なので腎機能低下だと影響がさらに大と予想される
尿素サイクル異常症で記載される物質でもある

食品中に含まれるレシチン(コリン)が腸内細菌によりトリメチルアミン(TMA)に代謝され、さらに肝臓においてFMO酵素によりTMAOへと代謝され、これがマクロファージを変化させアテローム性動脈硬化などの心血管疾患に結びついているとする論文[4]がある。また赤肉などに含まれるカルニチンも同様に腸内細菌-肝臓代謝を経てTMAOとなり、これがアテローム性動脈硬化のリスクを高めているという報告[5][6]もある。


noteへ実験的移行

禁煙はお早めに! 米国における人種・民族・性別による喫煙・禁煙での死亡率相違|Makisey|note 日常生活内の小さな身体活動の積み重ねが健康ベネフィットをもたらす:VILPA|Makisey|note