COVID-19:肥満は感染・重症化ともに指数関数的に関連

"肥満患者の有病率が指数関数的に上昇していることを考えると、肥満患者であることがどのようにして重症COVID-19のリスクを増加させるのかを理解することは、この新しいコロナウイルスに対する適切な介入療法および予防療法を確実にするために非常に重要である。"

Individuals with obesity and COVID‐19: A global perspective on the epidemiology and biological relationships

Barry M. Popkin, et al.

Obesity Reviews

First published: 26 August 2020 

https://doi.org/10.1111/obr.13128

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/obr.13128

肥満を持つ個人とCOVID-19の関連性については議論の余地があり、システマティックレビューが不足している。COVID-19に関する中国語および英語の文献を系統的に検索した結果、75の研究を用いて、リスクから死亡率までの全領域にわたる肥満-COVID-19を有する個人の関連性について一連のメタアナリシスを行った。COVID-19と肥満を持つ個人のメカニズムの経路のシステマティックレビューが提示されている。プール解析では、肥満の個人はCOVID-19陽性のリスクが高く、>46.0％高かった（OR = 1.46；95％CI、1.30-1.65；p < 0.0001）；入院の場合は、113％高かった（OR = 2． 13；95％CI、1.74-2.60；p＜0.0001）、ICU入院では74％増（OR＝1.74；95％CI、1.46-2.08）、死亡では48％増（OR＝1.48；95％CI、1.22-1.80；p＜0.001）。

肥満を有する個人のための機序的経路は、COVID-19のリスク、重症度、およびこれらの個人の間で治療的および予防的治療が減少する可能性と関連する因子について、深く提示されている。肥満を有する個人は、COVID-19による罹患率および死亡率の大きな有意な増加と関連している。

この影響を共同で説明する多くのメカニズムがある。主な懸念は、肥満を有する個人に対してワクチンの効果が低下することである。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

Being an individual with obesity and the risk of COVID‐19

Meta‐analysis of the association between individuals with obesity and the risk of testing positive for COVID‐19

Being an individual with obesity and COVID‐19 illness severity

Meta‐analysis of the association between individuals with obesity and the risk of hospitalization with COVID‐19

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Meta‐analysis of the association between individuals with obesity and the risk of being placed in an intensive care unit (ICU)

Meta‐analysis of the association between individuals with obesity and the risk of administration of invasive mechanical ventilation (IMV)

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肥満とCOVID-19関連説明スキーム

SPMのabbreviationないのだが、Specialized pro-resolving lipid mediator（SPM）だろうか？

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COVID-19 and renin- angiotensin system inhibition: role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) - Is there any scientific evidence for controversy? 

Aleksova A, Ferro F, Cappelletto C et al. 

J Intern Med 2020; 288: 410–21.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/joim.13101

COVID-19によるLong-haulerへの懸念：筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群(ME/CFS)

Long-term Health Consequences of COVID-19

Carlos del Rio, et al.

JAMA. 2020;324(17):1723-1724. doi:10.1001/jama.2020.19719

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2771581

様々な症状を呈した患者の長期データは存在せず、比較群も存在しないこと、COVID-19流行の初期段階であることを考慮すると、多くの患者が長期的な後遺症を経験する可能性がある。大規模なアウトブレイクが発生した多くの地域では、COVID-19後の外来診療所が開設されており、これらの患者を指す言葉として「Long-haulers」という言葉が提案されています。このような脆弱な患者集団のケアには、医療システムの分断を避け、COVID-19の長期的な健康影響を複数の臓器システムおよび全体的な健康と幸福に及ぼす包括的な研究を可能にするために、思慮深く統合された研究課題を持つ学際的なアプローチが不可欠である。さらに、このようなアプローチは、COVID-19から回復した何百万人とは言わないまでも、何十万人もの人々の身体的および精神的健康への悪影響を軽減するための治療的介入の研究を効率的かつ体系的に実施する機会を提供するものである。長期にわたる縦断的観察研究と臨床試験は、COVID-19に起因する健康影響の持続性と深さを明らかにし、それらが他の重篤な疾患とどのように比較されるかを明らかにするために重要である。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

https://www.health.harvard.edu/blog/the-tragedy-of-the-post-covid-long-haulers-2020101521173

Who is more likely to become a long hauler?

Currently, we can’t accurately predict who will become a long hauler. As a recent article in Science notes, people only mildly affected by COVID-19 still can have lingering symptoms, and people who were severely ill can be back to normal two months later. However, continued symptoms are more likely to occur in people over age 50, people with two or three chronic illnesses, and people who became very ill with COVID-19.

There is no formal definition of the term “post-COVID long haulers.” In my opinion, a reasonable definition would be anyone diagnosed with the coronavirus that causes COVID-19, or very likely to have been infected by it, who has not returned to their pre-COVID-19 level of health and function after six months.

Long-haulers include two groups of people affected by the virus:

• Those who experience some permanent damage to their lungs, heart, kidneys, or brain that may affect their ability to function.
• Those who continue to experience debilitating symptoms despite no detectable damage to these organs.

Dr. Anthony Fauci, director of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases at the National Institutes of Health, has speculated that many in the second group will develop a condition called myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS). ME/CFS can be triggered by other infectious illnesses — such as mononucleosis, Lyme disease, and severe acute respiratory syndrome (SARS), another coronavirus disease. 

The National Academy of Medicine estimates there are one million to two million people in the US with ME/CFS.

Dr. Tedros Ghebreyesus, director of the World Health Organization, also has expressed growing concern about the chronic illnesses that may follow in the wake of COVID-19, including ME/CFS.

What might cause the symptoms that plague long haulers?

Research is underway to test several theories. People with ME/CFS, and possibly the post-COVID long haulers, may have an ongoing low level of inflammation in the brain, or decreased blood flow to the brain, or an autoimmune condition in which the body makes antibodies that attack the brain, or several of these abnormalities.

The bottom line

How many people may become long haulers? 

We can only guess. 

Right now, more than seven million Americans have been infected by the virus. It’s not unthinkable that 50 million Americans will ultimately become infected. If just 5% develop lingering symptoms, and if most of those with symptoms have ME/CFS, we would double the number of Americans suffering from ME/CFS in the next two years. Most people who developed ME/CFS before COVID-19 remain ill for many decades. Only time will tell if this proves true for the post-COVID cases of ME/CFS.

For this and many other reasons, the strain on the American health care system and economy from the pandemic will not end soon, even if we develop and deploy a very effective vaccine by the end of 2021.

 

COPD：IMPACT研究を改めてICS中断となった影響を考慮して再度検討してみたとのこと

 背景として

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD)で推奨されている慢性閉塞性肺疾患(COPD)を管理するための薬理学的戦略は、長時間作用型気管支拡張薬、すなわち長時間作用型ムスカリン拮抗薬(LAMA)と長時間作用型β2拮抗薬(LABA)を単独または併用して治療を開始することである。これらの気管支拡張薬にもかかわらず、頻繁にCOPDの増悪や著しい呼吸困難がある患者に対しては、吸入コルチコステロイド(ICS)を追加することで、治療を3重に強化している。2019年の勧告ではICSを追加するかどうかの判断に血中好酸球濃度の使用が導入されているが、これらの勧告は時を経てもかなり安定している。

しかし、世界的な現象として、これらの推奨事項と臨床現場との間に大きなギャップがあること、特にICSの過剰使用に関することが挙げられます。米国では、SPIROMICS(Subpopulations and Intermediate Outcome Measures in COPD Study)で、患者の50%が適応外のICSを含むレジメンで治療されていることが明らかになりました。POPE(Phenotypes of COPD in Central and Eastern Europe)研究では、非増悪者の50%以上がICSを使用しており、そのうち37%がトリプルセラピーを受けていたことが明らかになった。有効性の欠如とは別に、このような非適応外のICSの過剰使用に関する大きな懸念事項は、ICSに関連した肺炎やその他の有害事象のリスクの増加です。

これらの世界的な傾向を受けて、2019年のGOLD勧告では、これらの患者に対してICSの使用を中止し、長時間作用型気管支拡張薬にステップダウンするという考え方が導入されました。これは、COPDにおけるICS休薬の安全性に関する無作為化試験や解説に続くものである。最近では、欧州呼吸器学会がCOPDにおけるICS休薬のエビデンスに基づくガイドラインを発表した。

https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202006-2600ED

ICS使用を控えさせたいATSとERSの意向は確かだ。この方向性だと欧米のジャーナルにacceptされやすい？

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序文のこれが分からないと意味が分からない

「IMPACT試験のランイン期間の性質は、患者が無作為化されるまでの間、異なるクラスの治療(例:多剤併用3剤併用療法、ICS/LABA、LABA/LAMA、LAMA)を受けることが許されていることを意味する。IMPACT試験でUMEC/VIと比較して3吸入療法で観察された転帰は、主に以前にICSを含む維持療法を受けていた患者がUMEC/VIに無作為に割り付けられた際に突然ICSを離脱したことに起因することが示唆されている。Suissa と Drazen(5)は、IMPACT 試験では、UMEC/VI 群に無作為に割り付けられた後の最初の 1 ヶ 月間に「悪化の急激な急増」が起こり、その後、2~12 ヶ 月間に FF/UMEC/VI 群と UMEC/VI 群で同じような悪化の発生率が起こったことを示唆しています。IMPACT試験のポストホック解析では、UMEC/VIと比較したFF/UMEC/VIの有効性がICSの離脱と関連しているかどうかを検討している。」

 The Effect of Inhaled Corticosteroid Withdrawal and Baseline Inhaled Treatment on Exacerbations in the IMPACT Study. A Randomized, Double-Blind, Multicenter Clinical Trial

MeiLan K. Han, et al.

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine  Volume 202, Issue 9

https://doi.org/10.1164/rccm.201912-2478OC       PubMed: 32584168

序文

IMPACT(Informing Pathway of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Treatment)試験では、症状のある慢性閉塞性肺疾患で増悪歴のある患者を対象に、フルチカゾンフロラート(FF)/ウメクリジニウム(UMEC)/ビランテロール(VI)がFF/VIまたはUMEC/VIと比較して増悪歴を有意に減少させた。

目的:

吸入コルチコステロイド(ICS)の離脱が IMPACT の結果に影響を与えるかどうかを理解する。

方法:

増悪の有無、トラフ FEV1 および St. また、増悪の解析は、最初の30日間のデータを除外して行った。

測定値と主な結果 

FF/UMEC/VIはUMEC/VIと比較して年間の中等度/重度の増悪率を有意に減少させた(29%減少;P < 0.001)が、ICS非使用者では数値的な減少のみが認められた(12%減少;P = 0.115)。

ICS離脱による影響を最小限に抑えるために、最初の30日間を除いた解析では、FF/UMEC/VIはUMEC/VIと比較して年間治療中の中等度/重度の増悪率(19%;P<0.001)を有意に減少させ続けた。 

UMEC/VIとFF/UMEC/VI比較benefitにおいて、先行ICS使用有無に関連無く、重度急性増悪率に差が認められ(介入前ICS使用者に対して 35%減少 vs 非使用者に対して35％減少 )、初期30日間を除外しても同等のベネフィットである(29%; P < 0.001)

FF/UMEC/VIとUMEC/VIを比較した場合のベースラインからの改善は、トラフFEV1とSGRQの両方においても、以前のICS使用に関わらず、試験期間中も維持された。

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<img src="https://www.atsjournals.org/na101/home/literatum/publisher/thoracic/journals/content/ajrccm/2020/ajrccm.2020.202.issue-9/rccm.201912-2478oc/20201020/images/large/rccm.201912-2478ocf4.jpeg">

On-treatment moderate/severe and severe exacerbations overall and in patients on ICS treatment at screening for fluticasone furoate (FF)/umeclidinium (UMEC)/vilanterol (VI) versus UMEC/VI, examining only after Day 30 data. Throughout, n represents the number of patients on FF/UMEC/VI and UMEC/VI, excluding those with missing covariates and patients who are no longer at risk of an exacerbation after the first 30 days. CI = confidence interval; ICS = inhaled corticosteroid.

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結論:これらのデータは、FF/UMEC/VI併用療法の増悪軽減、肺機能、QOLに対する重要な治療効果を支持するものであり、突然のICS離脱には関係していないように思われた

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トライアルとしてICS離脱vs継続比較したわけでは無く、後顧的に比較した部分でもICS離脱は効果に影響をあたえなかった・・・ってのを結論づけているのが付け足しのようで、アクセプトされやすくするための表現か・・・と妄想

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日本国内後顧的検討で、”withdrawal and continuation of ICSs using”を propensity score解析で比較

Inhaled corticosteroid withdrawal may improve outcomes in elderly patients with COPD exacerbation: a nationwide database study

Taisuke Jo ,et al.

ERJ Open Res. 2020 Jan; 6(1): 00246-2019.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6995839/

結論の“ICS withdrawal after COPD exacerbation was significantly associated with reduced incidences of re-hospitalisation or death among elderly patients, including those with comorbid bronchial asthma.”ってどうなんだろう？

The ICS withdrawal group was identified by discontinuation of the prescription during and after the hospitalisation for COPD exacerbation.

GOLD2020でもそうだが、

https://goldcopd.org/

https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2019/12/GOLD-2020-FINAL-ver1.2-03Dec19_WMV.pdf

急性増悪回数、入院歴、血中好酸球、喘息合併ではICS治療開始推奨、原則使用してはならないが「肺炎の繰り返し、血中好酸球<100細胞数/μL、抗酸菌感染既往」

ICS中止はその後の急性増悪and/or症状悪化増加報告もある(全部では無い）　ICS中止後FEV1 40mL程度低下、末梢血好酸球レベル増加とも関連し、300細胞数/μL以上で特に影響大きい

私などは好酸球数の変動を日常実感しているので、この変動しやすい指標を金科玉条の如く扱えと言われてもいつのを使えというのかといつもいつも疑問が...

tripleからLABA/LAMAへの減量タイミングあるいは判断が今後重要なテーマ

高齢者：マスク着用でも通常なら末梢酸素飽和度低下生じない

息苦しさを理由にマスク着用拒否する方々が一定比率存在するようだ。心肺疾患を有する患者ではこれを理由とされるとなかなか協力を強く申し出ることも気兼ねする。

安静状態に近い状態ではマスクで酸素飽和度低下しないことを確認した報告

Peripheral Oxygen Saturation in Older Persons Wearing Nonmedical Face Masks in Community Settings

Noel C. Chan,et al.

JAMA. Published online October 30, 2020. 

doi:10.1001/jama.2020.21905

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2772655

方法

これは、参加者がマスク着用前、着用中、着用後の末梢酸素飽和度(Spo2)を自己測定するクロスオーバー試験である。研究プロトコルは、ハミルトン統合研究倫理委員会によって承認された。われわれは65歳以上の個人を対象とし、安静時に呼吸困難や低酸素血症を引き起こす可能性のある心臓疾患や呼吸器疾患を併存していた人、または介助なしでマスクを外すことができない人を除外した4。住民は電子メールで連絡を受け、興味を持った人は(口頭または書面での)インフォームドコンセントを得るために接触した。

変動を最小限に抑えるために、耳のループが付いた3層の平面型使い捨て非医療用マスク(Boomcare DY95モデル、Deyce Leather Co Ltd)とポータブルパルスオキシメータ(HOMIEE)を参加者に提供した。マスクの正しい装着方法(鼻と口を十分に覆うように)とSpo2の測定方法についての説明書が提供された。 

参加者は、マスク着用前1時間、着用中1時間、着用後1時間、自宅で安静にしている間、または通常の日常生活を行っている間に、20分間隔で3回、Spo2を自己モニターし、記録するように指示された。参加者には、これらの指示を明確にする機会が与えられた。

フェイスマスクの着用がSpo2の2%以上の減少と関連するかどうかを判定した。Spo2の低下が3%以上であることは臨床的に重要であると以前に考えられている5 。各参加者について、我々は、各期間(マスク着用前、着用中、および着用後)の3つのSpo2測定値の平均を計算した。各参加者のこれらの値のペアワイズ比較(マスク着用前と着用中、着用中と着用後)を行い、Spo2のペア平均差(95%CI)をGraphPad Prism for Windows(GraphPad Software)を使用して計算しました。また、全参加者のプールされた平均Spo2(95%CI)を各期間ごとに計算した。

結果

28人が接触し、3人が参加を辞退し、25人の参加者(平均年齢76.5歳[SD、6.1歳];女性12人[48%])が登録された。9人の参加者(36%)が少なくとも1つの医学的併存疾患を有していた(表1)。

Table 1. Baseline Characteristics of Participants

No. (%) of

Characteristics participants (n = 25)

Age, mean (SD). y 76.5 (6.1)

Sex

Men 13 (52)

Women 12 (48)

Medical conditions

Hypertension 6 (24.0)

Respiratory 3 (12)

Bronchitis 1 (4)

Interstitial lung disease 1 (4)

Asthma 1 (4)

Cardiac surgery 2 (8)

Diabetes 2 (8)

Smoking 1 (4)

Medications

Statins 12 (48)

ACEI or ARB 10 (40)

Diuretics 8 (24)

Calcium channel blacker 4 (16)

Anticoagulants 4 (16)

s•Blockers 4 (16)

Acetylsalicylic acid 2 (8)

Oral hypoglycemic agents 2 (8)

Prednisone 1 (4)

Abbreviations, ACE!. angiotensin-converting enzyme inhibitors;

ARB. angiotensin receptor blockers.

プール平均Spo2はマスク装着前、装着中、装着後で96.1%、装着中で96.5%、装着後で96.3%であった(表2)。参加者のSpo2がマスク着用中に92%を下回った者はいなかった。マスク着用中のSpo2の対平均値の差は、マスク着用前(0.46%[95%CI、0.06%~0.87%])とマスク着用後(0.21%[95%CI、-0.07%~0.50%])と比較すると最小であり、いずれの95%CIもSpo2の2%以上の低下を除外していた。

考察

この小規模クロスオーバー研究では、3層構造の非医療用フェイスマスクの着用は、高齢者の酸素飽和度の低下とは関連していなかった。 

制限事項として、医学的理由でマスクを着用できない患者を除外したこと、1種類のマスクのみを調査したこと、最小限の身体活動中のSpo2測定、およびサンプルサイズが小さかったことが挙げられた。 

これらの結果は、地域社会での非医療用フェイスマスクの着用は安全ではないという主張を支持するものではない。

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在宅酸素療法など酸素療法下ではマスクとの間でリザーバ効果により酸素濃度増加効果が軽度あるんじゃないかとも思っている。 患者さんに協力願いちょっと調べてみるかな？

それにしても、欧米でもマスク着用がスタンダードになったんだなぁと感じる報告でもある

COPDにおける好酸球：願わくはtreatable traitへ・・・

COPDや喘息というprimary disease label (疾患名付け)に縛られている面が、この領域の治療を阻害しているのではないか？

好酸球数というマーカーとICSの治療反応性の関連がCOPDで明確になり、喘息との明確な区分けが様々な局面から難しくなっている時代の流れ

"COPDに関する国際的および国家的なガイダンスでは、血中好酸球数をバイオマーカーとして使用して、吸入コルチコステロイド（ICS）に対する反応性を推定し、効果的な管理戦略を支援することを提案している。しかし、好酸球レベルの上昇と ICS 効果との関連性の根底にあるメカニズムが不明であるため、COPD における血中好酸球数の使用については、呼吸器学会で広く議論され続けている"

"immunologists and primary and secondary care clinicians were held in November 2018 and March 2019"とのことで、ここでCOPDの疾患過程における好酸球の役割、および予後・診断マーカーとしての役割を探り、さらなる研究を正当化するために不足している知識の領域を特定することを目的としての集会があった

これに基づくレビューらしい

末梢血好酸球はCOPDにおけるICSの増悪軽減効果の可能性の増加と正の相関があることが示唆し、デザインや期間、および好酸球レベルがICSの反応を予測するものとされているかによって異なっている。一般的には、好酸球レベルが100～300cells/μL（またはそれ以上）であれば反応が見られ、これは伝統的に正常範囲内と考えられています。IL-5を標的とした治療の成功は、好酸球性表現型が治療可能な特徴であることを示唆されている一方、。COPDの治療可能な形質のバイオマーカーとして好酸球を支持するエビデンスもあるが、まだ不足している。

好酸球数をマーカーとして利用するチャレンジは、biomarker-driven therapyに於るクリアでpragmatic rationaleを含有することになり、一次ケアと二次ケアの間に於けるICS 中止のガイダンス、臨床の場においてこの利用を広める経済的インセンティブが無いなどの問題がある。

将来的にはprimaryな疾患の名付け(disease label)ではなくよりターゲット化を推進して、治療反応を明確にする必要がある

State of the art review

Eosinophilic inflammation in COPD: from an inflammatory marker to a treatable trait 

Benjamin David,et al.

Thorax BM Journals

http://orcid.org/0000-0002-9993-2478

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/10/29/thoraxjnl-2020-215167

COPD poses many diagnostic, prognostic and management challenges

• A heterogeneous disease—with respect to symptoms, physiology, inflammation, extrapulmonary effects, response to treatment and disease trajectory, thus patients have variable responses to treatments.
• Patient phenotypes can change during the course of COPD.
• By the time COPD is diagnosed, the disease is overt and irreversible.
• Many target proteins along the underlying biochemical and molecular pathways have yet to be identified.
• The need to standardise blood and sputum eosinophil cut-off levels.

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好酸球数計測の検査室差などが言及されている(https://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/early/2020/10/29/thoraxjnl-2020-215167/DC1/embed/inline-supplementary-material-1.pdf)如く、精度管理も問題で

日内差・季節差などもあり、1ポイントで決定して良いのか？

好酸球数というパラメータが注目される度、常に疑問がもたげている

SGLT2i システマティック・レビュー＆メタアナリシス：卒中への影響は？

SGLT2iの心血管疾患・腎アウトカムへの影響は評価固定化してきているとおもう

ただ、卒中へ"no effect"の理由づけと、ampuationなどはリスクとして勘案されているが、frailtyへの影響、転倒骨折への影響などは本論文中に記載が無いようだ

日本からの報告(Clinical Pharm. 2019)では”we identified 532 stroke event reports with the use of SGLT2i. The SGLT2i showed varying degrees of significantly higher reporting (lower 95% ROR > 1) for all ischemic stroke (ROR, 12.7), thrombosis (ROR, 21.7), lacunar infarction (ROR, 48.9), and embolism (ROR, 2.51), but no significantly higher reporting for hemorrhagic stroke. ”ということで、虚血性卒中に関するリスクへの疑念は続く・・・

Effect of sodium-glucose Cotransporter 2 inhibitors on cardiovascular and kidney outcomes – Systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials

Husam M.Salah,et .al.

Am Heart J. 24 Oct. 2020

https://doi.org/10.1016/j.ahj.2020.10.064

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0002870320303501

背景

Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor （SGLT2i）の使用は、心血管および腎臓の転帰の改善と関連している。しかし、さまざまなタイプの心血管疾患および腎疾患を有する患者における効果の大きさと潜在的な不均一性は明らかにされていない。2型糖尿病（T2DM）患者、心不全（HF）患者、慢性腎臓病患者のうち、T2DMの状態とは無関係に、SGLT2iが心血管および腎臓の転帰に及ぼす影響を検討

研究方法

Medline, Embase, Cochrane library and scientific conferences にてSGLT2iとプラセボとの心血管および腎臓の転帰を比較するランダム化比較試験を開始から2020年9月24日まで検索した。ランダム効果ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を算出した。

結果

合計 59,747 例の患者を含む 8 つの試験が含まれた。

全集団において、SGLT2iは

全死因死亡（HR 0.84；95％CI [0.78,0.91]）

心血管死亡（HR 0.84；95％CI [0.76,0.93]）

HFによる入院（HR 0.69；95％CI [0.64,0.74]）

心筋梗塞のリスクを低下させた。 93]）

HFのための入院（HR 0.69；95％CI [0.64,0.74]）

心筋梗塞（HR 0.91；95％CI [0.84,0.99]）

複合腎臓転帰（HR 0.62；95％CI [0.56,0.70]）であった。

 

脳卒中リスクに対する有意な影響はなかった（HR 0.98；95％CI [0.86,1.11]）。

結果は、糖尿病およびHFの状態で層別化したサブグループ全体で一貫していた。

SGLT2iの使用は、低血糖症（OR 0.92；95％CI [0.84,1.01]）または切断（OR 1.25；95％CI [0.97,1.62]）のリスクの増加とは関連していなかった。

SGLT2i使用による糖尿病性ケトアシドーシスイベントは64件、プラセボ使用によるイベントは18件であった（OR 2.86；95％CI [1.39,5.86]）

結論

心血管疾患と腎疾患を有する患者において、SGLT2iは、T2DM、HF、および/またはCKDの状態にかかわらず、心血管疾患と腎疾患の転帰を改善した。リスクの減少の大きさは、HFの入院と腎臓病の進行で最も大きく、死亡率とMIではより控えめで、脳卒中ではなかった。

低ナトリウム血症:過剰補正防ぐためには間歇的急速ボーラス投与を勧める

プライマリアウトカムと関連するovercorrection(過剰補正)の定義：最初の24時間以内にsNaが12mmol/L以上増加した場合、または48時間以内にsNaが18mmol/L以上増加した場合

急激な間欠ボーラス群

症状が中等度の場合には、3%高張性生理食塩水 2 mL/kg を 20 分間（100 mL、体重不明の場合は 3%食塩水）かけて点滴静注することが推奨される。症状が重い場合には、3%高張性生理食塩水を40分かけて4mL/kg（200mL、体重不明の場合は3%生理食塩水）の点滴静注を行うことを推奨する。

初回投与後、初期sNa値から5～9mmol/Lの上昇が認められ、症状が軽減するまでの間、各検体時間帯（1、6、12、18、24時間）に2mL/kgの3%高張性生理食塩水を20分かけて点滴静注することを繰り返すことが推奨される。  

24～48時間 ：低ナトリウム血症の中等症及び重症の場合、sNa値が初期sNaから10～17mmol/Lに上昇するまで、又はsNa値が130mmol/Lに達するまで、2mL/kgの3%高張性生理食塩水を20分以上かけて、各試料時点（30、36、42、48時間）で反復点滴静注することが推奨され、症状が改善するまでは、2mL/kgの3%高張性生理食塩水を20分以上かけて反復点滴静注することが推奨される。

持続点滴群

症状が中等度の場合は、3%高張性生理食塩水を0.5 mL/kg/h（25 mL/h、体重不明の場合は3%生理食塩水）で輸液する。症状が重い場合には、3%高張性生理食塩水を1mL/kg/h（50mL/h、体重不明の場合は3%生理食塩水）の輸液を開始することが推奨される。初回治療後、各検体の時間点（1,6,12,18,24 時間）における sNa 値に応じて、以下のように輸液プロトコールを変更する。症状の軽減を伴い、sNa値が初期sNa値より5～9mmol/L上昇した場合には、sNa値の変化にかかわらず、3%食塩水の注入を中止する。sNa値が5mmol/h未満又は3mmol/6時間で上昇した場合には、3%高張性生理食塩水を0.25mL/kg/hの速度で前回の注入速度に追加するか、前回中止した場合には0.5mL/kg/hで注入を再開することが推奨されている。sNa値が0.5mmol/h以上又は3mmol/6時間以上上昇した場合には、3%高張性生理食塩水の輸液速度を維持する。24 時間から 48 時間まで 輸液プロトコールは、各サンプル時点（30、36、42、48 時間）での sNa 値に応じて、以下のように変更する。Na値が初期sNa値より10～17mmol/L上昇した場合、又はsNa値が130mmol/Lに達し、症状の緩和が認められた場合には、過去6時間のsNa値の変化に関わらず、3%高張性生理食塩水の注入を中止する。Na値の上昇が1.5 mmol/6 h未満の場合には、3%高張性生理食塩水を前回の注入量に0.25 mL/kg/hの割合で追加注入するか、中止した場合には0.25 mL/kg/hの割合で注入を再開することが望ましい。sNa値が1.5mmol/6時間以上で上昇した場合には、3%の生理食塩水の輸液速度を維持する。

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ちなみに3％高張浸透圧作成法は、10ｘ（10％NaClの量）=3x(0.9%食塩水の量）に線形関係に乗るので500mlというポイントでは 10％NaClの量は、5000/41という中途半端な数字になる:ほぼ12.2Amp量相当 

Risk of Overcorrection in Rapid Intermittent Bolus vs Slow Continuous Infusion Therapies of Hypertonic Saline for Patients With Symptomatic Hyponatremia

The SALSA Randomized Clinical Trial

Seon Ha Baek, et al.

JAMA Intern Med. Published online October 26, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.5519

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772353

キーポイント

質問 

症状性低ナトリウム血症患者における急速間欠ボーラス（RIB）療法と緩徐持続注入療法（SCI）における過矯正のリスクは？

所見 

高張性生理食塩水を3％のRIBまたはSCIのいずれかを48時間投与した178例の無作為化臨床試験において、RIB群で17.2％、SCI群で24.2％に過矯正が発生した。

意味 

症候性低ナトリウム血症の治療のための高張性生理食塩水のRIBとSCIの両方の治療法は有効で安全であり，過補正のリスクに差はないが，症候性低ナトリウム血症の好ましい治療法としてRIBが示唆される可能性があり，これは現在のコンセンサスガイドラインと一致している。

抄録

重要性 症候性の重症低ナトリウム血症に対して、高張性生理食塩水を緩徐持続注入療法（SCI）として投与するか、急速間欠ボーラス（RIB）療法として投与するかを明らかにした質の高い研究はほとんどない。

目的 

症候性低ナトリウム血症患者におけるRIBおよびSCIと高張性生理食塩水の過矯正のリスクを比較する。

デザイン、設定、および参加者 

この前向き、治験責任医師主導、多施設、非盲検、無作為化臨床試験には、中等度から重度の低ナトリウム血症で、グルコース補正血清ナトリウム（sNa）値が125mmol/L以下の18歳以上の患者178人が登録された。募集は、2016年8月24日から2019年8月21日まで、韓国の3つの総合病院の救急科と病棟で実施した。

介入

 臨床症状の重症度で層別化した高張性生理食塩水3％のRIBまたはSCIのいずれかを24～48時間投与。

主要評価項目 

主要評価項目は、24時間以内にsNa値が12mmol/L以上、48時間以内に18mmol/L以上上昇したと定義された任意の期間における過補正であった。副次的転帰として、治療アプローチの有効性と安全性を評価した。sNa濃度は2日間、6時間ごとに測定した。

結果 

178名（平均年齢73.1[12.2]歳、男性80名（44.9%）、 

平均sNa濃度118.2[5.0]mmol/L）をRIB群（n=87）またはSCI群（n=91）に無作為に割り付けた。 

RIB群とSCI群では、87人中15人（17.2％）、91人中22人（24.2％）の患者で過矯正が発生した（絶対リスク差、-6.9％［95％CI、-18.8％～4.9％］；P＝0.26）。 

RIB群はSCI群よりも再寛解治療の発生率が低かった（87人中36人［41.4％］対91人中52人［57.1％］、それぞれ；絶対リスク差、-15.8％［95％CI、-30.3％～-1.3％］；P = 0.04；治療に必要な人数、6.3人）。 

sNa濃度の上昇や症状の改善効果には両群間で差はなかったが，SCIと比較してRIBの方が1時間以内に目標補正率を達成する効果が高かった（intention-to-treat解析：87例中28例（32.2％）対91例中16例（17.6％））。 

6%の患者ではそれぞれ14.6% [95% CI, 2%-27.2%]; P = 0.02; 治療に必要な数, 6.8; 1プロトコールあたりの解析では72人中21人（29.2%）対73人中12人（16.4%）の患者ではそれぞれ12.7% [95% CI, -0.8%-26.2%]; P = 0.07)であった。 

意図-治療間解析とプロトコルごとの解析の統計的有意性は、1時間以内に目標補正率を達成したことを除いて、すべての転帰について同様であった。

結論と関連性 

この無作為化臨床試験では，低ナトリウム血症治療のための高張性生理食塩水の RIB と SIC の両方の治療法が有効で安全であり，過矯正リスクに差がないことが明らかになった．しかし、RIBは治療的再灌流治療の発生率が低く、1時間以内にsNaを達成する効果はSCIよりも高い傾向にあった。RIBは症候性低ナトリウム血症の好ましい治療法として示唆される可能性があり、これは現在のコンセンサスガイドラインと一致している。

試験登録 ClinicalTrials.org Identifier. NCT02887469

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