生誕時点でその後の喘息リスクが一部決定づけられているという仮説
生誕時肺機能検査評価とその後のコホートにて明確になりつつある
胎内成長との関連ということに話がなってくるのだが・・・
先行研究にて生誕時maximal expiratory flow at FRC (V̇maxFRC)が生後3ヶ月後の喘鳴と関連している(N Engl J Med 1988; 319:1112-1117) 。さらに、24歳時点での活動性喘息とも関連という報告(Pediatr Pulmonol 2018; 53: 1082-1088)があった。peak tidal expiratory flow to the total expiratory time (tptef/te)、T<sub>me</sub>/T<sub>E</sub>はmaximal expiratory flow at FRC (V̇maxFRC)よりその後の喘鳴リスク予測となるとの報告と10歳時点での活動性喘息との関連性有りという報告(NEJM 2006; 355 : 1682-1689)もある
12月時点の総説としてはまとまっていると思う
" reduced IFN signaling, and an overaggressive immune response compounded by heightened cytokines/chemokines"が重症度の根管というお話
↓
Mechanisms of SARS-CoV-2 Transmission and Pathogenesis
Volume 41, Issue 12, December 2020, Pages 1100-1115https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1471490620302337
故に、INFやサイトカイン・ケモカイン系のマーカーならすんなり世間に受け入れられるのだろうが・・・D-ダイマーと肺病変の相関性、そして予後推定の関連性についての報告では納得し難いというのも理解できる。
（“サイトカインストーム”の定義が果たしてdefinitiveなのだろうかという根幹的問題も https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra2026131）
D-ダイマー指標が初期指標としてはガイドライン上否定的なのは知っているが、現実的なツールとしてD-Dimer使用して良いのでは？
D-Dimer as a potential biomarker for disease severity in COVID-19
Mert Ozen, et al.
the American Journal of Emergency Medicine, Published:December 14, 2020
DOI:https://doi.org/10.1016/j.ajem.2020.12.023
https://www.ajemjournal.com/article/S0735-6757(20)31142-6/fulltext?rss=yes
方法
RT-PCRに基づいてCOVID-19と診断された120例の臨床データ，画像データ，検査データをレトロスペクティブに評価した．臨床的には，COVID-19の重症度を非合併性肺炎，軽症または重症の肺炎に分類した．放射線学的には，各患者のコンピュータ断層撮影でウイルス性肺炎に適合する罹患肺の面積を，全肺面積の 0～30％または 31％以上に分類した．COVID-19患者のDダイマー値および臨床検査データを，入院状態，入院期間，治療中および追跡調査中の肺病変と比較した．D-ダイマーの予測値を評価するために、受信機操作特性（ROC）分析を行った。
結果
D ダイマー上昇（> 243 ng/ml）は 63.3％（76/120 例）の患者で検出された。集中治療室の重症肺炎入院患者の平均 D-ダイマー値は 3144.50 ± 1709.4 ng/ml（1643-8548）と算出された。D-ダイマー値は、年齢、入院期間、肺病変、フィブリノーゲン、好中球数、好中球リンパ球比率（NLR）、血小板リンパ球比率（PLR）と正の相関を示した。ROC分析で閾値Dダイマー値が370 ng/mlであった場合、この値はCOVID-19患者の肺病変に対する特異度が77％、感度が74％と計算された。
結論
COVID-19患者のD-Dimerレベルは予後と相関しているが、予後を決定する上でどの程度有用であるかについては、さらなる研究が必要である。
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無理矢理名付けた感のあるADAM9・・・COPDの病態と関連するという報告
Relationship Between Proteinase with a Disintegrin and a Metalloproteinase Domain-9 (ADAM9), Inflammation, Airway Remodeling, and Emphysema in COPD Patients
International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Volume 15 Published 14 December 2020 Volume 2020:15 Pages 3335—3346
DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S276171
背景と目的：COPD 患者における ADAM9 と気道リモデリングおよび肺気腫の重症度との関連は明らかにされていない。ここでは、喀痰および気道上皮中のADAM9レベルとCOPD患者の臨床的特徴との関連を検討した。
方法：喀痰コホートと肺組織コホートを調査対象とした。COPD患者、非COPD喫煙者、非喫煙者を対象に、肺機能およびCTデータを解析した。喀痰上清中の可溶性 ADAM9 およびインターロイキン 8（IL-8）レベルと気道上皮中のsurface ADAM9 expressionが検出された。肺気腫スコアはpercentage of low attenuation area (%LAA-950)で計算し、気道リモデリングは気道肥厚と気道数の損失を介して測定した。
結果：喀痰中の可溶性ADAM9レベルと気道上皮中のrelative surface ADAM9 expressionの両方がCOPD患者で増加した。喀痰中 ADAM9 レベルは予測 1 秒間の強制呼気量(FEV1% of predicted) と負の相関があり、喀痰 IL-8 レベルと正の相関があったが、CT で測定された肺気腫や気道リモデリングとは相関がなかった。気道気道上皮中のsurface ADAM9 expressionは、%LAA-950と気道壁肥厚パラメータ（壁面積率、WA％、内周10mmの標準気道における壁面積の平方根、Pi-10）と正の相関がありましたが、第4〜第9次の気管支から派生した気道数と負の相関がありました。
結論喀痰と気道上皮の気道ADAM9レベルは両方ともCOPD患者で非COPD対照と比較して上昇した。喀痰ADAM9はCOPDにおける炎症性反応と関連しているように思われたが、上皮ADAM9は肺気腫や気道リモデリングとより相関していた。
Keywords: chronic obstructive pulmonary disease, proteinase with a disintegrin and a metalloproteinase domain-9, computed tomography, emphysema, airway remodeling
炎症性反応として急性期蛋白が肝臓から放出されglycosylateされ、GlycAシグナルと関連定量的評価が可能となる
GlycA testは、proton nuclear magnetic resonance (<sup1</sup>H-NMR) spectroscopy-based assayによる新しい検査
The GlycA test quantifies an NMR signal that appears in a region of the NMR LipoProfile® test spectrum separate from that used for lipoprotein particle analysis. Data indicate that this signal is a marker of systemic inflammation, suggesting it may have clinical utility similar or complementary to high sensitivity C-reactive protein (hsCRP), fibrinogen, and other biomarkers of inflammation.The NMR signal, named "GlycA," originates from the N-acetyl methyl groups of the N-acetylglucosamine moieties on the carbohydrate portions of circulating glycoproteins. The measured amplitude of this signal reflects the extent of plasma protein glycosylation (not to be confused with nonenzymatic glycation reflecting glucose levels). Most acute phase proteins, released from the liver during an inflammatory response, are glycosylated, and some are glycosylated differentially as a function of inflammation. Acute-phase proteins, such as α1-acid glycoprotein (also known as orosomucoid), haptoglobin, α1-antitrypsin, α1-antichymotrypsin, and transferrin circulate at high enough concentrations to make major contributions to the GlycA signal. Therefore, GlycA is hypothesized to be a nonspecific measure of global inflammation status.Unlike existing biomarkers of inflammation that are discrete molecular species, such as CRP or inflammatory cytokines, GlycA is a composite biomarker that integrates the protein levels and glycosylation states of several of the most abundant acute-phase proteins in serum. This allows for a more stable measure of systemic inflammation with lower intra-individual variability for GlycA than hsCRP. While guidelines recommend two serial measurements be taken at least two weeks apart when using hsCRP for CV disease risk assessment, only one measurement is necessary for evaluation of a patient's CV risk using the GlycA test.
https://www.labcorp.com/tests/123850/glyca
An Association Between the Inflammatory Biomarker GlycA and Depressive Symptom Severity
Samara Huckvale , et al.
J Clin Psychiatry 2021;82(1):20m13245
https://doi.org/10.4088/JCP.20m13245
【目的】うつ病の根底にあるメカニズムは明らかにされていないが、現在の文献では炎症とうつ病の関係が示唆されている。炎症性バイオマーカーである高感度C反応性蛋白（hs-CRP）とうつ病との関連はこれまでにも検討されているが、新しい分光学的炎症性バイオマーカーであるGlycAとうつ病との関連はこれまで検討されていないようである。
【方法】データは、ダラス郡の住民の大規模な地域密着型サンプル（N = 3,033）からなるダラス心臓研究（DHS、2000年から2002年の間に実施）から得た。抑うつ症状の重症度は、Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self-Report（QIDS-SR）を用いて評価した。人口統計学的共変量をコントロールした後、血清GlycA値がQIDS-SRスコアの統計的に有意な予測因子になるという仮説が立てられた。GlycA値とQIDS-SRスコアの関係を評価するために重回帰法を用いた。また、QIDS-SRスコアの予測におけるhs-CRPの役割についても検討した。
【結果】GlycAレベルは、性別、年齢、抗うつ薬使用、民族、喫煙状況、飲酒状況、肥満度指数、教育年数をコントロールした場合、QIDS-SRスコアの統計的に有意な正の予測因子であった（β＝0.053、P＝0.038）。中等度から重度のうつ病を有する成人のサブセットでは、GlycA値はQIDS-SRスコアと関連していなかった。さらに、hs-CRP値はQIDS-SRスコアの統計的に有意な予測因子ではなかった。
【結論】本研究では、多民族・多国籍の大規模な地域住民を対象に、炎症性バイオマーカーであるGlycAと抑うつ症状の重症度との間に正の相関があることを明らかにしたが、hs-CRPには相関がなかった。したがって、これらの結果は、GlycAがうつ病の新規バイオマーカーとして有用である可能性があることを初めて示している。
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後顧的症例対照研究で、DHP系CCBの方がより強固に活動性結核発症リスク抑制するとのこと
Use of Calcium Channel Blockers and Risk of Active Tuberculosis Disease
A Population-Based Analysis
Chien-Chang Lee, et al.
Originally published14 Dec 2020Hypertension. ;0
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15534
カルシウム拮抗薬（CCB）は、細胞内病原体にとって重要なミネラルである鉄の利用可能性を低下させることが知られている。それにもかかわらず、CCBの使用が臨床現場での活動性結核のリスクに影響を与えるかどうかは不明である。
CCBが活動性結核のリスクに影響を与えるかどうかを判断するために、1999年1月から2011年12月までの間に台湾の国民健康保険研究データベースを用いて、入れ子にした症例対照研究を行った。
CCBの使用に関連した活動性結核疾患のリスクを計算するために、条件付きロジスティック回帰と疾患リスクスコア調整を用いた。サブグループ解析では、異なるタイプのCCBの効果と、異なるサブ集団における潜在的な効果の修正を調査した。
合計8164例の新規活動性結核患者と816 400例の対照群を調査した。CCBの使用は、疾患リスクスコアで調整した後の活動性結核のリスクの32％低下と関連していた（相対リスク[RR]、0.68［95％CI、0.58-0.78］）。
CCBs非使用との比較として、dihydropyridine CCBはリスク減少(RR, 0.63 [95% CI, 0.53–0.79]) で、非dihydropyridine CCBは(RR, 0.73 [95% CI, 0.57–0.94])で、前者の方がリスク減少程度大きい
サブグループ解析では、CCBの使用に関連した結核リスクは心不全または脳血管疾患を有する患者でも同様であった。
ジヒドロピリジン系CCBの使用が活動性結核のリスクを低下させることを確認した。
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<hr>
メカニズムとしては
CCBs reduced iron deposition, inhibited proliferation, induced apoptosis, and elevated expression of matrix metalloproteinase-13 (MMP-13) and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1)
鉄とカルシウムチャネル 鉄の細胞内取り込みの機序として，トランスフェリン受容体，DMT1（divalent metal transporter 1），L型カルシウムチャネルなどがある． もともと，心筋が過剰な鉄に対して高い感受性 をもつ，つまり鉄の細胞内取り込みが多い機序 は長い間不明であった．トランスフェリン受容 体，DMT1 による取り込みだけでは説明が難し かった．L型カルシウムチャネルは，心筋細胞の 興奮収縮連関に重要な働きをしているが，この チャネルがFe2＋の細胞内取り込みに重要な働き をしていることが報告された．鉄負荷心不全動 物モデルにおいて，Ca（カルシウム）拮抗薬の 慢性投与により，心筋鉄過剰沈着およびそれに よる酸化ストレスの減少と心機能増悪改善が見 られる．
https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika/99/6/99_1241/_pdf
State of Art Review
Eosinophilic inflammation in COPD: from an inflammatory marker to a treatable trait David B, et al. Thorax 2020;0:1–8. doi:10.1136/thoraxjnl-2020-215167
https://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/early/2020/12/14/thoraxjnl-2020-215167.full.pdf
究極として、多くのバイオマーカーが診断、予後、管理上の手助けとなる様になってきた。COPDのtreatment traitのバイオマーカーとして好酸球を支持するエビデンスが存在するようになってきたが、まだ確実ではなく、研究自体もongoing。それにもかかわらず、COPD管理に血液好酸球数を広く導入することは価値があると思われる。統一されたコンセンサスと、COPDのためのあらゆるバイオマーカーを使用するための実用的でアクセスしやすく手頃な価格の方法が最も重要であると考えられていました。その利用に関する課題としては、バイオマーカーを用いた治療の明確で実用的な根拠の提示、プライマリーケアとセカンダリーケア間でのICSの中止に関するガイダンスの提示、そして広く臨床に適用するための財政的なインセンティブの欠如が挙げられる。近い将来、COPDにおける根本的な病態経路の明確な理解に基づいて、治療可能な形質の臨床バイオマーカーが、気道疾患患者に対する最も効果的な治療法について臨床家の判断を導くことができるようになるだろう
<hr>全てを読んでないどころか一部だけ読んだ
ACOとCOPD biomarkerとしての好酸球数の混乱が、いわゆる専門家たちでも存在するようだ。
「The limitations of using diagnostic labels such as ‘COPD’ or ‘asthma’, however, are becoming increasingly apparent; Agusti et al proposed a precision medicine strategy based on the presence (or absence) of ‘treatable traits’. 」
精密医療では、COPDや喘息と診断された患者を治療するのではなく、存在する治療可能なtritに基づいて気道疾患の患者を治療する（図1）。
Agustiらは、気道疾患における治療可能な形質の3つのセットを強調した：pulmonary treatable traits (eg, eosinophilic airway inflammation), extrapulmonary traits (eg, cardiovascular disease) and treatable behaviour/lifestyle risk factors of airway diseases (eg, exposure to sensitising agents/pollution).
Treatable traits: toward precision medicine of chronic airway diseases
Alvar Agusti, et al. European Respiratory Journal 2016 47: 410-419; DOI: 10.1183/13993003.01359-2015
<hr>概念図にすぎませんけどね
心筋リモデリングにおいて喘息でおなじみの機序関係
Role of IgE-FcεR1 in Pathological Cardiac Remodeling and Dysfunction
Hongmei Zhao, et al.
Originally published11 Dec 2020
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047852Circulation. ;0
https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047852
血清IgE値は、心不全（HF）患者と、 transverse aortic contraction (TAC) とchronic angiotensin II (Ang II) infusionによる慢性的な圧力過負荷によって誘発された2つのマウス心疾患モデルにおいて有意に上昇した。
興味深いことに、FcεR1の発現レベルは、ヒトおよびマウスの心不全モデルにおいても有意に上昇していた。FcεR1ノックアウトによるIgE-FcεR1経路の遮断は、TACまたはAng IIによる病的な心臓リモデリングおよび/または機能不全を緩和した。
抗IgE抗体（臨床薬であるオマリズマブを含む）もまた、Ang II誘発の心臓リモデリングを有意に緩和した。骨髄移植実験では、IgE誘導心筋リモデリングは非骨髄由来の細胞を介して媒介されることが示された。
FcεR1は cardiomyocytes (CMs)とcardiac fibroblasts (CFs)の両方で発現していることがわかった。培養ラットCMでは、IgE誘発CM肥大と肥大マーカー発現はFcεR1を枯渇させることで消失した。
培養ラットCFでは、FcεR1欠損によりIgE誘発CF活性化およびマトリックス蛋白質産生も阻害された。
RNA-seqおよびシグナル伝達経路の解析から、トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）が重要なメディエーターであることが明らかになり、TGF-βを阻害することで、IgE誘発心筋細胞の肥大および心筋線維芽細胞の活性化がin vitroで緩和された。
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