米国CDC:ガバペンチンによる毒物死増加

　冒頭、ショッキングな書き出し

死後の毒物検査で、2019年から2020年にかけての米国の過剰摂取による死亡例のほぼ10件に1件からガバペンチンが検出された。CDCの過剰摂取防止部門の報告書によると、約半数のケースで、検死官または検視官がこの薬剤が死因であると判断した。

 

飲酒は肺胞マクロファージへの炎症亢進・感染防御崩壊・酸化ストレス亢進などもたらす

アルコールがもたらすマクロファージへの病的作用：転写及びエピジェネティク変化として炎症亢進・感染防御の崩壊、酸化ストレスの亢進などあきらかになった

Ethanol Consumption Induces Nonspecific Inflammation and Functional Defects in Alveolar Macrophages

Sloan A. Lewis , et al.

https://doi.org/10.1165/rcmb.2021-0346OC       PubMed: 35380939

https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1165/rcmb.2021-0346OC

慢性的なアルコール飲酒は、ウイルスや細菌性の呼吸器系病原菌に対する感受性の上昇と関連している。本研究では、アカゲザルのエタノール自己投与モデルを用いて、長期飲酒が肺の免疫学的ランドスケープに及ぼす影響について研究している。

エタノール(EtOH)飲酒動物の肺胞マクロファージ(AMs)内の炎症状況に注目し、炎症性遺伝子の調整を行い、ranscription factors AP-1, IRF8, and NFKB p-65のbiinding motifを含むintergenic regionへのchromatin accessibilityの増強を伴うことを示した。　基礎状態でのこれらの転写およびエピジェネティックな変化と同様に、EtOH飲用動物のAMは、LPSおよびrespiratory syncytial virusに対する炎症性メディエーター反応を上昇させることがわかった。 しかし、転写解析の結果、respiratory syncytial virusに対するEtOHによるインターフェロン刺激遺伝子の誘導は非効率的であり、抗菌防御の崩壊が示唆された。

これに対応して、EtOH飲用動物のAMは、酸化ストレスおよび酸化的リン酸化の増加を示す転写シフトを示し、これは細胞質活性酸素種およびミトコンドリア電位の上昇と相まっていた。

 この酸化ストレスの高まりは、細菌を貪食する能力の低下を伴っていた。バルクRNAとトランスポザーゼアクセス可能なクロマチン配列のアッセイデータから、慢性的なアルコール飲料によって、組織の修復と維持に関連する遺伝子座の発現とクロマチンアクセスが減少することがさらに明らかになった。同様に、単一細胞のRNAシーケンスデータの解析により、EtOHによって組織の維持から炎症反応へと細胞状態が変化することが明らかになった。

これらのデータから、アルコール依存症患者における慢性的な飲酒が感染症に対する感受性を高めるメカニズムについて、新たな知見が得られた。 

 

肺線維症:YAP阻害としてのスタチンとオーロラキナーゼA阻害剤MK-5108

YAP(yes-associated protein)は、動物において、細胞増殖とアポトーシスの調節を通じて器官のサイズを制御するシグナル伝達経路であるHippoシグナル伝達経路のkey transcription factor(Yes-Associated Protein 1: Role and Treatment Prospects in Orthopedic Degenerative Diseases - PubMed (nih.gov))である。線維芽細胞においても同様で、スタチンをYAP阻害剤として確認した。

正常な細胞増殖には、有糸分裂と減数分裂の過程においてオーロラAが適切に機能することが必要不可欠である。オーロラAは1つまたは複数箇所のリン酸化によって活性化され、その活性は細胞周期のG2期からM期への移行時にピークに達する。そのオーロラキナーゼA(Aurora kinase A)の高選択的阻害剤MK-5108が線維芽細胞においてprofibroticな作用を抑制する・・・というお創薬に繋がる話

Screening for Inhibitors of YAP Nuclear Localization Identifies Aurora Kinase A as a Modulator of Lung Fibrosis

Yang Yang, et al.

https://doi.org/10.1165/rcmb.2021-0428OC       PubMed: 35377835

https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1165/rcmb.2021-0428OC

特発性肺線維症は、病的な線維芽細胞の活性化と瘢痕形成を伴う異常な肺リモデリングを特徴とする、治療選択肢が限られた進行性の肺疾患である。YAP (Yes-associated protein) は、線維芽細胞の活性化を制御する機械的および生化学的シグナルを媒介する転写活性化因子である。ヒト肺線維芽細胞を用いたhigh-throughput small-molecule screenにより、HMG-CoA（3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA）還元酵素阻害剤（スタチン）をYAP阻害剤として同定している。ここでは、このスクリーニングのトップヒットから、いくつかのオーロラキナーゼ阻害剤も同定されたことを報告する。AURKA (Aurora kinase A) に対する高選択的阻害剤である MK-5108 は、ヒト肺線維芽細胞において YAP のリン酸化とcytoplasmic retentionを誘導し、profibrotic 遺伝子発現を有意に低下させることが確認された。YAPの核移行とプロフィブロシス遺伝子発現の抑制効果は、AURKAの阻害に特異的であり、オーロラキナーゼBやCは阻害せず、Hippo経路キナーゼのLATS1およびLATS2（Large Tumor Suppressor 1 and 2）には依存しなかった。MK-5108の効果をさらに特徴付けると、アクチン重合およびTGFβ（Transforming Growth Factor β）シグナルへの影響を介して間接的にYAPの核局在を阻害することが示された。さらに、MK-5108の投与は、ブレオマイシン肺線維症モデルマウスの肺コラーゲン沈着を減少させた。これらの結果は、線維芽細胞におけるYAPを介したプロフィブロティック活性におけるAURKAの新規な役割を明らかにし、抗線維化活性を有する新規薬剤の同定に向けたYAP阻害剤の低分子スクリーニングの可能性を明らかにするものである

SARS-CoV-2:遠距離空気感染は存在するが・・・

Long distance airborne transmission of SARS-CoV-2: rapid systematic review

Daphne Duval, et al., BMJ 2022, 

DOI: http://dx.doi.org/10.1136/ bmj-2021-068743,

https://www.bmj.com/content/377/bmj-2021-068743

COVID-19ワクチン：メトトレキセート一時中断によるワクチン効果改善明らかに

 日本リウマチ学会はまだ現時点でコメント出してないようだ・・・とっとと仕事しろ！

関節リウマチや乾癬などの炎症性疾患に一般的に使用される薬物を服用している人々は、COVID-19ワクチンからの保護が平均よりも弱くなりますが、ブースター投与後に2週間薬物を停止すると、ランダム化試験で患者の抗体反応が2倍になった。英国の研究者は、ファイザー/BioNTech、モデルナ、またはアストラゼネカから3回目のワクチン接種を受けようとしていた254人の成人を、その状態のためにメトトレキセートを投与することを研究した。参加者は、ブースター後2週間メトトレキセート治療を中断するか、または通常どおりメトトレキセートを服用し続けるようにランダムに割り付けられた。1ヶ月後と3ヶ月後の血液検査では、メトトレキセートを2週間一時停止した患者では、メトトレキセートを服用し続けた患者の抗体レベルが2倍以上高かったことが示された。これは、メトトレキセートの投与量、炎症性疾患の種類、ワクチンの種類、および患者がSARS-CoV-2に感染したことがあるかどうかにかかわらず、真実であった。患者の疾患フレアの報告は中断群でわずかに一般的であったが、フレアの医療インプットを求める際にグループ間に差はなく、生活の質や一般的な健康への影響はなかった。

長期宇宙滞在による骨量低下と骨微小構造変化は簡単には改善せず

今後の宇宙旅行に役立つ報告w

元論文

Gabel, L, et al. (2022) Incomplete recovery of bone strength and trabecular microarchitecture at the distal tibia 1 year after return from long duration spaceflight. Scientific Reports. doi.org/10.1038/s41598-022-13461-1.

Incomplete recovery of bone strength and trabecular microarchitecture at the distal tibia 1 year after return from long duration spaceflight | Scientific Reports (nature.com)

解説記事 

https://www.nature.com/articles/s41598-022-13461-1 

3ヶ月以上の宇宙飛行を終えて帰還した宇宙飛行士は、地上での1年後でも不完全な骨回復の兆候を示すことがありますが、宇宙飛行中に抵抗系のエクササイズをより多く取り入れることで、骨量の減少を抑制できる可能性があります。Scientific Reportsに掲載された、17人の国際宇宙飛行士に関する小規模な研究では、すねの骨が部分的に回復するものの、1年後の持続的な骨量の減少は、地上での通常の加齢による骨量の減少の10年分に相当することが明らかになりました。Steven Boydらは、17人の宇宙飛行士（男性14人、女性3人）の宇宙飛行前、地球帰還時、回復後の6ヶ月と12ヶ月の画像を撮影しました。彼らは、脛骨（すねの骨）と橈骨（前腕）の骨スキャンを行い、骨折に対する抵抗力（破壊荷重）、骨組織中の骨ミネラル、組織の厚さを計算しました。また、宇宙飛行士が飛行中と飛行後に行ったサイクリング、トレッドミル走行、デッドリフティングなどの運動も記録しました。

飛行から1年後、16人の宇宙飛行士の結果の中央値は、脛骨の不完全な回復を示した。骨の強度を示す脛骨破壊荷重の中央値は、飛行前の10,579ニュートンから1年後には10,427ニュートンに152.0ニュートン減少していた。総骨密度は、飛行前の326.8mg/cm3と比較して、4.5mg/cm3減少した。全宇宙飛行士の前腕の測定値は、飛行前と比較して、回復後12ヶ月の時点では差がなかった。著者らは、6ヶ月を超えるミッションに参加した宇宙飛行士（合計8名）では、骨の回復がかなり少ないことを観察している。6ヶ月以上のミッションに参加した宇宙飛行士では、1年後の脛骨の破壊荷重の中央値が飛行前と比較して333.9ニュートン減少したのに対し、6ヶ月未満のミッションの宇宙飛行士（9名）では、破壊荷重が79.9ニュートン減少した。また、脛骨の総骨密度についても同様の違いが見られました。合計すると、9人の宇宙飛行士（長期ミッションの7人）は、12ヶ月後に脛骨の総骨密度が完全に回復していなかった。

すべての宇宙飛行士において、飛行前の個々のトレーニングに比べ、飛行中にデッドリフトのトレーニングをより多くこなした人が、脛骨の骨密度が回復した人の一部であることが確認された。著者らは、現在使用されている運動ルーチンと同様に、脚に高負荷の動的負荷を与えるジャンプ抵抗ベースの運動が、宇宙飛行ミッションにおける骨量減少の予防と骨形成の促進に役立つ可能性があることを提案しています。

www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。

熱中症の根本は、体温調整障害の問題であり、脱水とは異なる・・・熱順応を！

熱中症の根本は、体温調整障害の問題

Heat-related illnesses include a spectrum of disorders ranging from heat syncope, muscle cramps, and heat exhaustion to medical emergencies such as heatstroke. The core body temperature is normally maintained within a very narrow range. Although significant levels of hypothermia are tolerated (Chap. 464), multiorgan dysfunction occurs rapidly at temperatures >41°–43°C. In contrast to heatstroke, the far more common sign of fever reflects intact thermoregulation.

Loscalzo, Joseph; Fauci, Anthony S.; Kasper, Dennis L.; Hauser, Stephen; Longo, Dan; Jameson, J. Larry. Harrison's Principles of Internal Medicine, Twenty-First Edition (Vol.1 & Vol.2) (p.15303). McGraw-Hill Education. Kindle 版. 

ところが、最近のメディアをみると、『脱水』との混同甚だしいし、さらにひどくなってる気がする。解説する医者の方も、心不全・CKD・糖質異常患者の存在を無視して、OS-1むりじいしてる

水分補給

確かに、発汗は唯一といってよい、温度調整システムであるが、他の要素が忘れされている可能性がある。例えば、強度の運動は熱発生を通常の20倍となる。ヒトのサーモスタットは前視床下部視索前野で、遠心系として皮膚血管拡張や発汗(diaphoresis)のトリガーとなる自律神経シグナルで構成される。

この熱負荷の調節は複雑で、中枢神経系（CNS）、サーモセンサー、体温調節エフェクターが関与している。中枢のサーモスタットは、末梢血管の拡張と発汗をもたらすエフェクターを活性化する。皮膚血流は通常の25-30倍にもなり、皮膚表面は実質的熱放散部位であり、熱損失の主要な場所である。この皮膚血流の激増と末梢血管の拡張の維持が相まって、効率的に熱を放射する。同時に、脾臓および腎臓の血管収縮が代償的に起こる。暑さへの順応は、熱をより効率的に逃がすための生理的適応の一群を反映している。

熱をより効率的に逃がすことができるようになります。この過程には、1週間から数週間、暑い環境に身を置き、仕事をすることが必要である。馴化の過程で、体温調節のセットポイントが変化し、この変化が発汗の開始、量、内容に影響を及ぼす。発汗開始の閾値は下がり、発汗量は増加し、塩分濃度は低下します。熱ストレス時の発汗速度は、馴化した人では1-2L/hになります。また、血漿量の膨張が起こり、皮膚血管の流れが改善される。心拍数は低下し、一回拍出量は増加する。暑い環境を離れると、熱ストレスに対する耐性は急速に低下し、血漿量は減少し、数週間で脱適応が起こる。

熱疲労:heat exhaustion(この訳はふさわしくないと思っている：熱消耗のほうがまだまし)

熱中症は、多くの非特異的な症状があるため、通常、除外診断とされる。熱射病の徴候がある場合、安定化と評価の間、急速冷却と晶質溶液による蘇生を直ちに開始すべきである。軽度の神経系および消化器系のインフルエンザ様症状がよくみられます。これらの症状には、頭痛、めまい、運動失調、判断力の低下、倦怠感、めまい、吐き気、筋肉のけいれんなどが含まれます。起立性低血圧および洞性頻脈が頻繁に発生します。より重大な中枢神経系の障害は、熱射病または他の感染症、神経学的、毒物学的診断を示唆している。血液濃縮が常に起こるとは限らず、等張液の急速な注入は、頻繁な電解質測定と灌流要件に基づいて行う必要がある。熱疲労のほとんどの症例は、ナトリウムと水分の混合枯渇を反映している。ナトリウム枯渇性熱中症は、低Na血症および低Cl症によって特徴づけられる。肝アミノトランスフェラーゼは、どちらのタイプの熱疲労でも軽度に上昇する。尿中のナトリウムおよび塩化物濃度は、通常、低値である。熱疲労の患者の中には、熱ストレス環境から解放された後に熱射病を発症する者がいる。熱疲労に反応しない患者には、中心温度が39℃になるまで積極的に冷却することが必要である。軽度の場合を除き、血清浸透圧が2mOsm/h以上低下しないように、24～48時間かけてゆっくりと自由水分の補給を行う必要がある。主要な臨床検査値異常のない、若く健康な熱中症患者の処分は、病院での観察、静脈内補水後の退院が考えられる。併存疾患（心血管系疾患を含む）または素因を持つ高齢の患者は、しばしば入院による水分と電解質の補給、モニタリング、再評価を必要とします。

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