Covid-19治療： COVID-OUT trial :メトホルミン、イベルメクチン、フルボキサミンいずれも有効性認めず

さすがに、東京都医師会もイベルメクチンを言わなくなったか？　反省の弁はないのだろうか？

Randomized Trial of Metformin, Ivermectin, and Fluvoxamine for Covid-19

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2209017

Randomized Trial of Metformin, Ivermectin, and Fluvoxamine for Covid-19

C.T. Bramante, et al.

N Engl J Med 2022;387:599-610.

DOI: 10.1056/NEJMoa2201662

https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2201662

【背景】

重症コロナウイルス感染症2019（Covid-19）を予防するための早期治療は、重症急性呼吸器症候群への包括的な対応として重要である。 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）のパンデミックに対する包括的な対応において  コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）のパンデミックに対応するための重要な要素である。

【方法】

この第3相二重盲検無作為化プラセボ対照試験において、我々は、2×3要因設計を使用した。 2×3ファクトリアルデザインを用い、メトホルミン、イベルメクチン、フルボキサミンの3つの再利用薬のSARS-CoV-2重症感染予防効果を検証した。 感染が確認されてから3日以内、かつ7日以内に登録された非入院成人のSARS-CoV-2感染の重症化予防効果を検証するため  SARS-CoV-2感染症の重症化予防効果が確認されました。対象患者  患者は30歳から85歳で、全員が過体重または肥満のいずれかであった。

主要複合エンドポイントは、低酸素血症（家庭用酸素飽和度計で93％以下）、救急外来受診率、救急外来受診率であった。 低酸素血症（在宅酸素飽和度93％以下）、救急外来受診、入院、死亡のいずれかであった。すべての解析で  SARSCoV-2ワクチン接種と他の試験薬の服用で調整した。

【結果】

合計1431人の患者が無作為化され、このうち1323人が主要解析に含まれた。

患者の年齢の中央値は46歳で、56％が女性であった。女性（うち6％は妊娠中）であり、52％がワクチン接種を受けていた。

 一次イベントの調整オッズ比は，メトホルミンで 0.84（95% 信頼区間 [CI], 0.66 ～ 1.09; P=0.19），イベルメクチンで 1.05（95% CI, 0.76 ～ 1.45; P=0.78），フルボキサミンで 0.94（95% CI, 0.66 ～ 1.36; P=0.75 ）であった．

事前に特定した二次解析では，救急部訪問，入院，または死亡の調整オッズ比は，メトホルミンで 0.58（95％ CI，0.35～0.94）， イベルメクチンで 1.39（95％ CI，0.72～2.69）， フルボキサミンで 1.17（95％ CI，0.57～2.40 ）であった．

入院または死亡の調整オッズ比は，メトホルミンで 0.47（95％ CI，0.20～1.11）， イベルメクチンで 0.73（95％ CI，0.19～2.77 

 フルボキサミンでは1.11（95％CI、0.33から3.76）であった。

【結論】

評価した3種類の薬剤はいずれも、低酸素血症の発生、緊急外来受診、入院、またはCovid-19に関連した死亡を予防しなかった。Covid-19。

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喫煙（ニコチン）とコーヒー（カフェイン）の脳内受容体での関係

解説記事：Coffee and cigarettes: Research sheds new light on nicotine and morning brew (medicalxpress.com) 

喫煙者の中には、一日の最初のタバコは、コーヒーがないと満足できない人もいる。それは、単なる朝の習慣ではないかもしれない。フロリダ大学の研究者が、焙煎コーヒー豆に含まれる化学物質が、朝のニコチンへの欲求を和らげる可能性があることを発見。研究者らは、細胞を用いた研究で、コーヒーに含まれる2種類の化合物が、脳にある特定の高感度ニコチン受容体に直接作用することを突き止めた。喫煙者の場合、ニコチンの禁断症状が一晩続くと、これらの脳の受容体が過敏になることがある。 

"多くの人が朝のカフェインが好きですが、タバコの喫煙者が彼らのコーヒー飲用したい理由を説明するかもしれないコーヒーで他の分子がある"

研究者らは、特定のヒト・ニコチン受容体を発現している細胞に、深煎りコーヒー溶液を塗布した。コーヒーに含まれる有機化学物質が、喫煙者のニコチン渇望につながるニコチン受容体の機能不全を回復させる可能性がある、と研究者らは結論づけた。この発見により、Papke氏はより広い範囲の仮説を立てることになった。コーヒーに含まれる化合物の1つであるn-MPは、朝のニコチン渇望を鎮めるのに役立つのではないか、というのである。

Papke氏は、ニコチン依存症の喫煙者が、タバコの使用を、朝はコーヒー、夜はアルコールと結びつけて考えていることに興味を持ったという。アルコールが脳内のニコチン受容体に作用することは十分に研究されているが、受容体とコーヒーとの相互作用についてはあまり研究されていない。

"多くの人は、カフェインのために朝のコーヒーを探しています。しかし、コーヒーは喫煙者に何か他の作用をしていたのでしょうか？我々は、コーヒーに含まれる他の物質が脳のニコチン受容体に影響を及ぼしているのかどうかを知りたかったのです」とPapke氏は述べた。

この研究結果は、行動科学者が動物モデルを用いてニコチンの禁断症状をさらに研究するためのよい基礎となる、と彼は言う。

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•  コーヒとニコチンともに、世界で依存性としては最も多く用いられている物質の３つのうち２つ
• 離脱後期間、カフェイン（コーヒー）とニコチン（喫煙）が最も使われる
• コーヒーは直接、脳内ニコチン受容体の２つの主要タイプに影響を与える
• コーヒーのコリンはα7 受容体に影響を与え、n-MPが最もα4β2受容体へ影響を与える
• n-MPは２つのα4β２受容体主要タイプの一つを抑制し、他のタイプは促進的に働く

Coffee and cigarettes: Modulation of high and low sensitivity α4β2 nicotinic acetylcholine receptors by n-MP, a biomarker of coffee consumption

Neuropharmacology　Volume 216, 15 September 2022, 109173

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0028390822002325

喫煙者は、一日の最初のタバコを吸うときにコーヒーを特に好むと報告されている。Xenopus 卵母細胞に発現させたヒト脳内ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）サブタイプの活性に対する未焙煎および焙煎コーヒー豆の水抽出物（コーヒー）の影響を、複合抽出物、低分子量（LMW）画分、コーヒー中の特定の化合物に注目し、電位クランプ実験により検討した。

ポジティブアロステリックモジュレーター（PAM）であるPNU-120596を併用すると、コーヒーはα7 nAChRを発現する細胞からAChコントロールよりも大きな電流を刺激した。生豆コーヒーに対するPAM依存的な反応は、深煎りコーヒーに対する反応の3倍であり、焙煎工程で一部分解されるコーヒーの成分であるコリンによるα7受容体の活性化と一致するものであった。

ニコチン中毒に関連するα4β2 nAChRの高感度型（HS）と低感度型（LS）の両方についてコーヒーをテストした。程度の差こそあれ、これらの受容体はコーヒーおよびLMW抽出物によって活性化および阻害された。 

また、コーヒーに含まれる9つの低分子化合物の活性も調べた。コーヒー豆を焙煎する過程で生成される1-methylpyridinium と 1-1-dimethylpiperidium,の2つの化合物のみがnAChRに有意な作用を示した。これらの化合物はHS α4β2受容体の競合的アンタゴニストであったが、LS α4β2受容体に対してはPAMであった。 

喫煙者のHS受容体は、一日の喫煙を通じて徐々に減感していくと考えられるが、脳内ニコチン濃度が低い朝には過敏になっている可能性がある。したがって、喫煙者の最初の1杯のコーヒーは、その日の最初のタバコの脳内作用のバランスをとるのかもしれない。

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long COVIDへのワクチン効果

頻回既出事項なのかもしれない。JAMA記載ということで、ワクチン接種の意義を改めて確認ｎ

Association Between BNT162b2 Vaccination and Long COVID After Infections Not Requiring Hospitalization in Health Care Workers

Elena Azzolini, et al.

JAMA. 2022;328(7):676-678. doi:10.1001/jama.2022.11691

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2794072

COVID-19の生存者は、長期にわたる症状を呈することがある。入院を含むCOVID後の状態（「long COVID」とも呼ばれる）の発症には、いくつかの要因が関連している。米国の高齢退役軍人の研究では、ワクチン接種後に長いCOVIDが15%減少することが示されているが、女性の数が少ないことと、最適とは言い難い接種スケジュールなど研究の限界がある。

【研究方法】

この研究は、Humanitas Research Hospitalの機関審査委員会によって承認された。各参加者は書面によるインフォームドコンセントを提供した。

2020年3月から2022年4月まで、イタリアの9つの医療施設に勤務する個人を対象に観察型コホート研究を実施した。SARS-CoV-2のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査は、病院職員については毎週（COVID病棟）または2週間（その他の病棟）、あるいは症状が出た場合や患者にさらされた場合に行っている。すべての医療従事者に3回のワクチン（BNT162b2）接種を義務づけ、2021年1月～2月に1回目と2回目を、2021年11月～12月にブースターを接種した。

2022年2月から4月にかけて、各参加者は、人口統計、併存疾患、感染時のSARS-CoV-2関連症状のリストとその期間（別冊の調査）、ワクチン接種状況などの調査を実施した。COVIDが長いとは，少なくとも1つのSARS-CoV-2関連症状を報告し，その期間が4週間以上であることと定義した．重症化に関連するバイアスを避けるため，入院中の者は，感染日が調査前28日以内の者と同様に除外した．long COVIDの有病率の過大評価を避けるため，急性感染群には無症候性感染者を含めた（定義上，long COVIDを有し得ない）．分析は、2020年3月から2022年3月の間に、人口統計学的データが完全で、SARS-CoV-2の陽性結果が記録されている1週間または2週間ごとに検査を受けた医療従事者に限定した。

感染日により、データおよびイタリアで懸念される変種の循環のピークに対応する3群に分けた（波1、2020年2～9月［野生型変種］、波2、2020年10～2021年7月［アルファ］、波3、2021年8～2022年3月［デルタおよびオミクロン］）（付録のeFigure）。 

多変量ロジスティック回帰モデルを用いて，長い COVID と，参加者の性別，年齢，SARS-CoV-2 感染，ウェーブ，感染 14 日前のワクチン接種状況などの特性との関係を評価した．ワクチン接種者については，2回目のワクチン接種からの経過時間を評価した．

95％CI算出にはClopper-Pearson法を用い、連続変数にはMann-Whitney U検定またはt検定、カテゴリー変数にはχ2検定を用いてP値を算出した。有意水準はP < .05（2サイド）とした。解析はPython（バージョン3.8.3）で行った。

【結果】

2560人のうち739人（29％）がCOVID-19（89人は無症状）を有し、そのうち229人（31.0％；95％CI、27.7％-34.5％）が"long COVID"を有していた（表1）。

 

long COVIDの有病率はパンデミックの波によって異なり，波1では48.1%（95% CI，39.9%-56.2%）、波2では35.9%（95% CI，30.5%-41.6%）、波3では16.5%（95% CI，12.4%-21.4% ）と変化している．ワクチンの接種回数は，長い COVID 有病率の低下と関連していた．ワクチン未接種では41.8％（95％CI、37.0％-46.7％）、1回接種では30.0％（95％CI、6.7％-65.2%）、2回接種では17.4％（95％CI、7.8％-31.4%）、3回接種では16.0％（95％CI、11.8％-21.0％）。高齢，高体重指数，アレルギー，閉塞性肺疾患は，長いCOVIDと関連していた．

 

アレルギーや合併症のないwave 1のワクチン未接種の女性を基準群として，男性（オッズ比［OR］，0.65；95％CI，0.44-0.98，P＝0.04），ワクチン2回接種（OR，0.25；95％CI，0.07-0.87，P＝0.03）およびワクチン3回接種（OR，0.16；95％CI，0.03-0.84，P＝0.03）は，"long COVID"の確率がより低かった．高齢（OR, 1.23; 95% CI, 1.01-1.49, P = .04），アレルギー（OR, 1.50; 95% CI, 1.06-2.11, P = .02），および合併症の増加（OR, 1.32; 95% CI, 1.04-1.68, P = .03）は，より高い確率と関連があった．感染波との統計的に有意な関連は認められなかった．ワクチン接種者（n＝265）では，2回目のワクチン接種から感染までの時間は，長いCOVIDとは関連がなかった（OR，0.66；95％CI，0.34-1.29）．

【考察】

入院を必要としないSARS-CoV-2感染症の医療従事者を対象に実施したこの縦断的観察研究では、ワクチン接種なしと比較して、ワクチン2回または3回接種が"long COVID"有病率の低下と関連していた。研究の限界として、症状および期間が自己報告であり、因果関係を推論することはできない。

Oscillating positive expiratory pressure deviceにてCOPDのQOL改善

気管支拡張でOscillating positive expiratory pressure device使ったことあるなぁ

Flutterだったっけ？

https://bronchiectasis.com.au/physiotherapy/techniques/oscillating-positive-expiratory-pressure-therapy

COPDへの利用にて咳嗽関連QOL、疲労関連QOL、一般的QOL改善

Oscillatory positive expiratory pressure therapy in COPD (O-COPD): a randomised controlled trial

Saeed M Alghamdi, et al.

https://thorax.bmj.com/content/early/2022/08/09/thorax-2022-219077

【背景】Oscillatory positive expiratory pressure (OPEP) は、痰の排出を促進し咳を軽減することを目的としているが、COPDにおける有効性や、患者選択の指針となるようなエビデンスは限られている。定期的に痰が出るCOPD患者において、OPEP療法が生活の質、咳および睡眠障害の客観的指標に与える影響を評価することを目的とした。

【方法】 毎日またはほとんどの日に痰が出るという安定した COPD 患者を登録し，Acapella装置の 3 ヵ月間の使用と通常ケア（能動的呼吸サイクルの使用を含む）を比較する評価者盲検並行群間無作為化比較試験に参加した．主要アウトカムは，レスター咳嗽質問票（LCQ）を用いて測定した咳嗽関連 QOL であった．副次的アウトカムには、疲労（Functional Assessment of Chronic Illness Therapy、FACITスコア）および一般的なQOL（EuroQol-5 Dimensions、EQ-5D）が含まれた。サブスタディ（45名）では、咳と睡眠中の障害・動きの客観的モニタリングも実施した。

【結果】 122名（61/61 OPEP/コントロール）が採用され、女性40％、喫煙者17％、FEV1 38（25-56）％予測、年齢62±10歳であった。103人が研究を完了した（55/48 OPEP/対照）。 

OPEPの使用は対照群と比較してLCQの改善と関連；MD（95％CI）1.03（0.71～2.10）；（p＝0.03）、FACITスコア4.68（1.34～8.02）；（p＜0.001）およびEQ-5D 4.00（0.49～19.75）；（p＝0.04）。また、咳の回数も-60（-43～-95）回/24時間（p<0.001）と改善が見られたが、睡眠障害に対する統計的有意な効果は確認されなかった。

【結論 】Acapellaの定期的な使用は、毎日またはほとんどの日に痰が出るCOPD患者の症状とQOLを改善する。

Trial registration number ISRCTN44651852.

COPDのendotyping: 「COPD」群と「COPD-気管支拡張症関連」群

 microbiome profilingとproteomics protein profilingによるCOPDのendotypingにて、 COPD群と「COPD-気管支拡張症関連」群に区分け

Endotyping Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Bronchiectasis, and the “Chronic Obstructive Pulmonary Disease–Bronchiectasis Association”

Jeffrey T.-J. Huang ,et al.

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine  Volume 206, Issue 4

https://doi.org/10.1164/rccm.202108-1943OC       PubMed: 35436182

https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.202108-1943OC?af=R

【背景】：気管支拡張症と慢性閉塞性肺疾患（COPD）は臨床的特徴が重複する疾患であり，共存が多い（COPD-Bronchiectasis Associationと呼ばれる）．

【目的】 気管支拡張症、COPD、COPD-気管支拡張症患者における喀痰マイクロバイオームとプロテオームを調査し、治療に役立つエンドタイプを同定することを目的とする。

【方法】 COPD患者（n=43）、気管支拡張症患者（n=30）、COPD-気管支拡張症患者（n=48）からなるコホートにおいて、16S rRNAアンプリコンシーケンスを用いて喀痰マイクロバイオームプロファイリングを、ラベルフリープロテオミクスワークフローを用いてタンパク質プロファイリングを、それぞれ実施した。結果は、91名の患者（各群28-31名）からなる独立したコホートにおいて、炎症マーカー、ムチン、細菌培養の標的測定により検証された。

【測定方法と主な結果】 喀痰マイクロバイオームおよびタンパク質プロファイルの主成分分析により、COPDと「COPD-気管支拡張症関連」群に部分的に分離されたことが示された。 

さらに解析の結果、「COPD-気管支拡張症関連」患者はCOPD患者に比べ、プロテオバクテリアの存在量が多く、ムチン-5ACや「好中球脱顆粒」経路のタンパク質の発現量が多いことが明らかになった。 

一方、COPD患者では、ムチン-5Bといくつかのペプチダーゼ阻害剤の発現が上昇し、一般的な常在菌分類群の存在量が多く、マイクロバイオームの多様性が高かった。 

「COPD-気管支拡張症組み合わせ」と「気管支拡張症群」のプロファイルはほぼ重なっていた。炎症、ムチン、微生物学的特徴に差のある5つのエンドタイプが提唱された。「COPD-気管支拡張症　」関連に関連する主要な特徴を独立したコホートで検証した。

【結論】 好中球性炎症，ムチン発現の差異，グラム陰性感染は，"COPD-気管支拡張症関連 "の患者における支配的な特徴である．

気腫合併肺線維症(CPFE)国際公式研究ステートメント

Syndrome of Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Research Statement

Vincent Cottin , Moises Selman , Yoshikazu Inoue , Alyson W. Wong , Tamera J. Corte , Kevin R. Flaherty , MeiLan K. Han , Joseph Jacob , Kerri A. Johannson , Masanori Kitaichi , Joyce S. Lee , Show All...

https://doi.org/10.1164/rccm.202206-1041ST       PubMed: 35969190

https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202206-1041ST

【背景】

 線維性間質性肺疾患患者では、肺気腫の存在が比較的一般的である。これは機種合併肺線維症（CPFE）と呼ばれている。定義や診断基準に関するコンセンサスがないため、CPFEに関する研究は限られている。

【目的】

 このタスクフォースの目的は、CPFEの用語、定義、特徴、病態生理、および研究の優先順位を検討し、CPFEが症候群であるかどうかを調べることであった。

【方法】

 この研究声明は、19名の呼吸器科医、5名の放射線科医、3名の病理医、2名の方法論者、および2名の患者代表を含む委員会により作成された。最終的な文書は、CPFEに関連するすべての最近の出版物を特定し、要約した集中的な系統的レビューによって支援された。

【結果】

 このタスクフォースは、CPFE患者は主に男性で、喫煙歴があり、重度の呼吸困難、スパイロメトリーで気流速と肺容積が比較的保たれており、重度のDlCO障害、労作性低酸素血症、肺高血圧の頻発、および悲惨な予後であることを確認した。委員会は、肺線維症と肺気腫の集積、共通の病因経路、疾患の進行に関する独自の考察、合併症（肺高血圧症、肺癌、死亡率）のリスクの増加、臨床試験デザインへの影響を考慮して、CPFEを症候群として特定することを提案する。CPFEにおける間質性肺疾患と肺気腫の特徴は様々である。委員会は、研究の定義と分類基準を提示し、CPFEに関する研究には、喫煙に関連した間質性線維症のような最近報告されたパターンを含む、放射線学的パターンと、可能であれば病理学的パターンの包括的な説明を含めることを提案する。

【結論】

 この声明は、CPFE の症候群を明確にし、研究の優先順位を明らかにするものである。

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肺胞上皮細胞CD38：細胞老化と線維化促進 IPF治療につながるか？

CD38 Mediates Lung Fibrosis by Promoting Alveolar Epithelial Cell Aging

Huachun Cui ,et al.

AJRCCM, https://doi.org/10.1164/rccm.202109-2151OC       PubMed: 35687485

https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202109-2151OC

【背景】特発性肺線維症（IPF）は肺胞上皮細胞（AEC）の様々な傷害に起因するとする一般的なパラダイムであり、AECの老化が病態の主要なドライバーであるとの認識が広まっている。しかし、肺線維症における肺胞上皮の老化が、どのような要因によって引き起こされるのかについては、まだ十分に解明されていません。肺胞上皮の老化を抑制し、病態の進行を抑制する方法は、依然として課題である。

【目的】 AEC CD38 (cluster of differentiation 38)が細胞の老化と肺線維化を促進する役割を明らかにすること。

【方法】 シングルセルRNAシークエンス、リアルタイムPCR、フローサイトメトリー、ウェスタンブロッティングを用いた。

【測定方法と主な結果】 ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）ヒドロラーゼの基幹分子であるCD38が、AECの老化と肺線維化の促進に極めて重要な役割を果たすことを見いだした。IPF肺においてCD38の発現が増加し、患者の肺機能と逆相関していることを見出した。CD38は主にヒト肺実質のAECに存在し、IPFのAECでは顕著に誘導されていた。同様に、CD38の発現は、若齢マウスの線維化肺のAECで上昇し、老齢マウスのAECではさらに上昇した。これは、老齢動物におけるAECの老化表現型の悪化と肺線維化の悪化に対応していた。その結果、CD38の上昇は細胞内のNADを低下させ、NAD依存性の細胞・分子活動の老化を促進させることがわかった。さらに、CD38の遺伝的および薬理学的不活性化により、これらのNAD依存的事象が改善され、ブレオマイシン誘発肺線維症が改善されることを明らかにした。

【結論 】本研究は、肺胞CD38を標的とすることが、この病態を治療するための新規で効果的な戦略であることを示唆している。