Long covidの再考察:ウィルス再活性化？

未査読論文

Long covidにおいては、"炎症、血糖値、睡眠サイクルの調節に関与するストレスホルモンであるコルチゾールのレベルが、健康な参加者よりも約50%低い"、EBウィルスや水痘・帯状疱疹ウィルスの再活性化のような振る舞いを行うのかもしれないという報告

Distinguishing features of Long COVID identified through immune profiling

Jon Klein,et al.

doi: https://doi.org/10.1101/2022.08.09.22278592

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.08.09.22278592v1

215人を対象とした探索的横断的研究により、機械学習法を併用した多次元免疫表現型を実施し、Long COVIDを区別する主要な免疫学的特徴を明らかにしました。マッチさせた対照群と比較して、特定の循環骨髄球およびリンパ球の集団に顕著な違いが認められ、また、SARS-CoV-2に対する体液性反応の上昇がLong COVIDの参加者の間で証明された。さらに、SARS-CoV-2以外のウイルス病原体、特にEpstein-Barrウイルスに対する抗体反応にも予想外の増加が観察された。循環免疫メディエーターと各種ホルモンの分析でも顕著な違いが見られ、コルチゾールのレベルは、マッチさせた対照群に比べ、長期のCOVIDを持つ参加者で一様に低くなっていることが分かった。免疫表現型データを偏りのない機械学習モデルに統合したところ、Long COVIDの正確な分類に重要な識別特徴が明らかになり、コルチゾールレベルの低下が最も重要な個人予測因子となった。これらの知見は、COVIDの病態生理に関するさらなる研究の指針となり、将来、COVIDの客観的バイオマーカーの開発に役立つ可能性がある

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Ann. Int. Med.:アデノウイルスベースのワクチンは、MIおよびPEの発生率の増加と関連する可能性

こういう報告がある

 COVID-19ワクチン接種後のAcute arterial-ischemic-stroke (AIS) のプールされた割合は，一般集団におけるAISの有病率と同等であり，SARS-CoV-2感染者におけるAISの有病率よりもはるかに低い．COVID-19ワクチン接種後のAIS患者でTTSが報告されることは非常にまれである． 

Acute Arterial Ischemic Stroke Following COVID-19 Vaccination: A Systematic Review and Meta-analysis

Maria-Ioanna Stefanou, et al.

Neurology, August 24, 2022

First published August 24, 2022, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000200996

https://n.neurology.org/content/early/2022/08/24/WNL.0000000000200996

一方、Ann. Int. Med.誌だから今後のワクチン戦略に大きな影響を及ぼすだろうと予想される内容

問題の論文

Risk for Myocardial Infarction, Stroke, and Pulmonary Embolism Following COVID-19 Vaccines in Adults Younger Than 75 Years in France, 

Jérémie Botton et al

Annals of Internal Medicine (2022). DOI: 10.7326/M22-0988

https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M22-0988

【背景】BNT162b2（ファイザー・バイオテック）ワクチンは、75歳以上の高齢者において、重篤な心血管イベント（心筋梗塞［MI］、肺塞栓［PE］、脳卒中など）のリスクに関して、安全であることが示されている。他のCOVID-19ワクチンの安全性や若年層における転帰についてはあまり知られていない。

【目的】フランスの75歳未満の成人4650万人を対象に，COVID-19ワクチン接種後の重篤な心血管イベント（心筋炎，心膜炎を除く）の短期リスクを評価すること。

【デザイン】イベント依存の曝露と高いイベント関連死亡率に適応した自己管理ケースシリーズ法。

【設定】フランス、2020年12月27日～2021年7月20日。

【対象：患者】PE，急性MI，出血性脳卒中，虚血性脳卒中で入院した75歳未満の全成人（n = 73 325の全イベント）。

【測定方法】フランス国民健康データシステムとCOVID-19ワクチンデータベースとのリンクにより、心血管イベント（MI、PE、または脳卒中）による入院と、Pfizer-BioNTech、mRNA-1273（Moderna）、Ad26.COV2.S（Janssen）、ChAdOx1 nCoV-19（Oxford-AstraZeneca） のワクチンの1回または2回の接種を確認した。各心血管イベントの相対発生率（RI）は、時間性（7日間）を調整した上で、ワクチン接種後3週間における他の期間と比較して推定された。

【結果】Pfizer-BioNTech、Modernaのワクチンと重篤な心血管イベントの間に関連は認められなかった。オックスフォード-アストラゼネカ社製ワクチンの初回接種は、接種後2週間目の急性MIおよびPEと関連した（RI、1.29［95％CI、1.11～1.51］および1.41［CI、1.13～1.75］、それぞれ）。ヤンセンワクチンの単回接種後2週目のMIとの関連は否定できなかった（RI, 1.75 [CI, 1.16 to 2.62] ）。

【制限事項】ワクチン接種当日の注射と心血管イベントの相対的なタイミングを確認することはできなかった。また，心血管イベントに関連した外来患者死亡は含まれなかった。

【結論】18～74歳において、アデノウイルスベースのワクチンは、MIおよびPEの発生率の増加と関連する可能性がある。mRNAベースのワクチンと調査した心血管系イベントとの関連は認められなかった。

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SARS-CoV-2:紙ベースの感染症POC診断検査：安価で使い捨て

 News & Views

POINT-OF-CARE DIAGNOSTICS

ソースの論文

Sensitive detection of SARS-CoV-2 on paper

Kaiyue Wu & Alexander A. Green 

Nature Biomedical Engineering volume 6, pages928–929 (2022)

Published: 19 August 2022

https://www.nature.com/articles/s41551-022-00928-9

感染性心内膜炎高リスク患者への歯科処置に関わる術前抗生剤予防投与の効果

生体弁や人工弁などは施行した医療機関側が十分情報提供しなきゃならないし、していると思うし、歯科側も、感染性心内膜炎高リスク患者への歯科処置に関わる抗生剤投与は歯科処置前に投与するのがあたりまえで、歯科医アンケート調査のごく一部でもそのようになっているようだ

https://www.jstage.jst.go.jp/article/shinzo/51/9/51_914/_pdf

それでも、セフェム系が使用されているのは問題だが・・・

Covid-19:身体活動性と感染リスク、重症度・死亡リスク 運動はCOVID-19からヒトを救う

身体活動と成人におけるSARS-CoV-2感染、COVID-19に関連する入院、重症化、COVID-19による死亡のリスクとの関連性を定量化

身体活動の増加が疾病経過を調節し、COVID-19の確定症例における否定的な転帰の発生を抑制する可能性を示唆する証拠が増えているが、COVID-19の転帰に対する習慣的身体活動の効果に関する現在の証拠を系統的に評価しメタ分析する試みは行われていない。さらに、これらの研究は、サンプルサイズ、民族性、その他の特徴に関して様々であったがこれを非線形量反応meta-analysisとシステマティックレビュー実施とのこと

で、テレビ内の感染症”専門家”たちも”家に引きこもり”だけ推奨するのではなく、様々な身体活動増加の工夫を推奨すべきである。

でも、引きこもっても身体活動増加は可能だろうが・・・

Physical activity and risk of infection, severity and mortality of COVID-19: a systematic review and non-linear dose–response meta-analysis of data from 1 853 610 adults

Br J. Sports Medicine

http://orcid.org/0000-0002-9691-5998

Yasmin Ezzatvar, et al.

PROSPERO registration number CRD42022313629.

http://dx.doi.org/10.1136/bjsports-2022-105733

https://bjsm.bmj.com/content/early/2022/07/07/bjsports-2022-105733

目的 成人における身体活動とSARS-CoV-2感染、COVID-19による入院、重症化、死亡のリスクとの関連を定量的に明らかにすること。

デザイン システマティックレビューとメタアナリシス。

データソース 2022年3月までに3つのデータベースを系統的に検索した。

研究選択の適格性 成人における定期的な身体活動と少なくとも1つのCOVID-19の転帰との関連を報告する査読済みの論文を対象とした。リスク推定値（OR、相対リスク（RR）比またはHR）を抽出し、ランダムエフェクト逆分散モデルを用いてプールした。

結果 16の研究が含まれた（n=1 853 610） 

全体として、定期的な身体活動を行う人は、感染症（RR=0.89、95％CI 0.84～0.95、I2=0％）、入院（RR=0.64、95％CI 0.54～0.76、I2=48.01%）のリスクを低くした。 01％）、COVID-19重症化（RR＝0.66；95％CI 0.58～0.77；I2＝50.93％） およびCOVID-19関連死亡（RR＝0.57；95％CI 0.46～0.71；I2＝26.63％） が inactive peerと比較されている。 

 

その結果、週当たりの代謝等価作業量（MET）-分で示される身体活動と重度のCOVID-19疾患および死亡との間には非線形な用量反応関係があり（非線形性のp＜0.001）、用量反応曲線は週当たり約500 MET-分で平坦化されることが示された。

Non-linear relationship between physical activity and severe COVID-19 illness (A) and death due to COVID-19 (B). 

結論 定期的な身体活動は、COVID-19の有害な転帰の可能性の低さと関連しているようである。公衆衛生戦略として十分な身体活動に従事することの保護効果を強調するものであり、重度のCOVID-19のリスクを減少させる利益をもたらす可能性がある。異質性と出版バイアスのリスクを考慮すると、標準化された方法論とアウトカム報告を伴うさらなる研究が今必要である。

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Covid-19治療： COVID-OUT trial :メトホルミン、イベルメクチン、フルボキサミンいずれも有効性認めず

さすがに、東京都医師会もイベルメクチンを言わなくなったか？　反省の弁はないのだろうか？

Randomized Trial of Metformin, Ivermectin, and Fluvoxamine for Covid-19

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2209017

Randomized Trial of Metformin, Ivermectin, and Fluvoxamine for Covid-19

C.T. Bramante, et al.

N Engl J Med 2022;387:599-610.

DOI: 10.1056/NEJMoa2201662

https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2201662

【背景】

重症コロナウイルス感染症2019（Covid-19）を予防するための早期治療は、重症急性呼吸器症候群への包括的な対応として重要である。 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）のパンデミックに対する包括的な対応において  コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）のパンデミックに対応するための重要な要素である。

【方法】

この第3相二重盲検無作為化プラセボ対照試験において、我々は、2×3要因設計を使用した。 2×3ファクトリアルデザインを用い、メトホルミン、イベルメクチン、フルボキサミンの3つの再利用薬のSARS-CoV-2重症感染予防効果を検証した。 感染が確認されてから3日以内、かつ7日以内に登録された非入院成人のSARS-CoV-2感染の重症化予防効果を検証するため  SARS-CoV-2感染症の重症化予防効果が確認されました。対象患者  患者は30歳から85歳で、全員が過体重または肥満のいずれかであった。

主要複合エンドポイントは、低酸素血症（家庭用酸素飽和度計で93％以下）、救急外来受診率、救急外来受診率であった。 低酸素血症（在宅酸素飽和度93％以下）、救急外来受診、入院、死亡のいずれかであった。すべての解析で  SARSCoV-2ワクチン接種と他の試験薬の服用で調整した。

【結果】

合計1431人の患者が無作為化され、このうち1323人が主要解析に含まれた。

患者の年齢の中央値は46歳で、56％が女性であった。女性（うち6％は妊娠中）であり、52％がワクチン接種を受けていた。

 一次イベントの調整オッズ比は，メトホルミンで 0.84（95% 信頼区間 [CI], 0.66 ～ 1.09; P=0.19），イベルメクチンで 1.05（95% CI, 0.76 ～ 1.45; P=0.78），フルボキサミンで 0.94（95% CI, 0.66 ～ 1.36; P=0.75 ）であった．

事前に特定した二次解析では，救急部訪問，入院，または死亡の調整オッズ比は，メトホルミンで 0.58（95％ CI，0.35～0.94）， イベルメクチンで 1.39（95％ CI，0.72～2.69）， フルボキサミンで 1.17（95％ CI，0.57～2.40 ）であった．

入院または死亡の調整オッズ比は，メトホルミンで 0.47（95％ CI，0.20～1.11）， イベルメクチンで 0.73（95％ CI，0.19～2.77 

 フルボキサミンでは1.11（95％CI、0.33から3.76）であった。

【結論】

評価した3種類の薬剤はいずれも、低酸素血症の発生、緊急外来受診、入院、またはCovid-19に関連した死亡を予防しなかった。Covid-19。

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喫煙（ニコチン）とコーヒー（カフェイン）の脳内受容体での関係

解説記事：Coffee and cigarettes: Research sheds new light on nicotine and morning brew (medicalxpress.com) 

喫煙者の中には、一日の最初のタバコは、コーヒーがないと満足できない人もいる。それは、単なる朝の習慣ではないかもしれない。フロリダ大学の研究者が、焙煎コーヒー豆に含まれる化学物質が、朝のニコチンへの欲求を和らげる可能性があることを発見。研究者らは、細胞を用いた研究で、コーヒーに含まれる2種類の化合物が、脳にある特定の高感度ニコチン受容体に直接作用することを突き止めた。喫煙者の場合、ニコチンの禁断症状が一晩続くと、これらの脳の受容体が過敏になることがある。 

"多くの人が朝のカフェインが好きですが、タバコの喫煙者が彼らのコーヒー飲用したい理由を説明するかもしれないコーヒーで他の分子がある"

研究者らは、特定のヒト・ニコチン受容体を発現している細胞に、深煎りコーヒー溶液を塗布した。コーヒーに含まれる有機化学物質が、喫煙者のニコチン渇望につながるニコチン受容体の機能不全を回復させる可能性がある、と研究者らは結論づけた。この発見により、Papke氏はより広い範囲の仮説を立てることになった。コーヒーに含まれる化合物の1つであるn-MPは、朝のニコチン渇望を鎮めるのに役立つのではないか、というのである。

Papke氏は、ニコチン依存症の喫煙者が、タバコの使用を、朝はコーヒー、夜はアルコールと結びつけて考えていることに興味を持ったという。アルコールが脳内のニコチン受容体に作用することは十分に研究されているが、受容体とコーヒーとの相互作用についてはあまり研究されていない。

"多くの人は、カフェインのために朝のコーヒーを探しています。しかし、コーヒーは喫煙者に何か他の作用をしていたのでしょうか？我々は、コーヒーに含まれる他の物質が脳のニコチン受容体に影響を及ぼしているのかどうかを知りたかったのです」とPapke氏は述べた。

この研究結果は、行動科学者が動物モデルを用いてニコチンの禁断症状をさらに研究するためのよい基礎となる、と彼は言う。

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•  コーヒとニコチンともに、世界で依存性としては最も多く用いられている物質の３つのうち２つ
• 離脱後期間、カフェイン（コーヒー）とニコチン（喫煙）が最も使われる
• コーヒーは直接、脳内ニコチン受容体の２つの主要タイプに影響を与える
• コーヒーのコリンはα7 受容体に影響を与え、n-MPが最もα4β2受容体へ影響を与える
• n-MPは２つのα4β２受容体主要タイプの一つを抑制し、他のタイプは促進的に働く

Coffee and cigarettes: Modulation of high and low sensitivity α4β2 nicotinic acetylcholine receptors by n-MP, a biomarker of coffee consumption

Neuropharmacology　Volume 216, 15 September 2022, 109173

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0028390822002325

喫煙者は、一日の最初のタバコを吸うときにコーヒーを特に好むと報告されている。Xenopus 卵母細胞に発現させたヒト脳内ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）サブタイプの活性に対する未焙煎および焙煎コーヒー豆の水抽出物（コーヒー）の影響を、複合抽出物、低分子量（LMW）画分、コーヒー中の特定の化合物に注目し、電位クランプ実験により検討した。

ポジティブアロステリックモジュレーター（PAM）であるPNU-120596を併用すると、コーヒーはα7 nAChRを発現する細胞からAChコントロールよりも大きな電流を刺激した。生豆コーヒーに対するPAM依存的な反応は、深煎りコーヒーに対する反応の3倍であり、焙煎工程で一部分解されるコーヒーの成分であるコリンによるα7受容体の活性化と一致するものであった。

ニコチン中毒に関連するα4β2 nAChRの高感度型（HS）と低感度型（LS）の両方についてコーヒーをテストした。程度の差こそあれ、これらの受容体はコーヒーおよびLMW抽出物によって活性化および阻害された。 

また、コーヒーに含まれる9つの低分子化合物の活性も調べた。コーヒー豆を焙煎する過程で生成される1-methylpyridinium と 1-1-dimethylpiperidium,の2つの化合物のみがnAChRに有意な作用を示した。これらの化合物はHS α4β2受容体の競合的アンタゴニストであったが、LS α4β2受容体に対してはPAMであった。 

喫煙者のHS受容体は、一日の喫煙を通じて徐々に減感していくと考えられるが、脳内ニコチン濃度が低い朝には過敏になっている可能性がある。したがって、喫煙者の最初の1杯のコーヒーは、その日の最初のタバコの脳内作用のバランスをとるのかもしれない。

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