EV -D68：気道感染＋急性弛緩性麻痺の子供に注意

  

EV-D68 

 　EV-D68はエンテロウイルス属のウイルスの一つである。エンテロウイルス属には、ポリオウイルスや、無菌性髄膜炎の原因となるエコーウイルスや手足口病の原因となりうるエンテロウイルス（EV）71型などが含まれる。エンテロウイルス属はさらに分子系統解析によりEnterovirus A～JおよびRhinovirus A〜C (species)に分類され、EV-D68はEnterovirus Dに属する。またEV-D68のウイルス学的性状はエンテロウイルス属に属し、かぜの原因ウイルスとして知られるライノウイルス(Rhinovirus A〜C)に類似している。EV-D68に感染し発症した場合、発熱や鼻汁、咳といった軽度なものから喘息様発作、呼吸困難等の重度の症状を伴う肺炎を含む様々な呼吸器疾患を呈する。なお、弛緩性麻痺を発症した患者の上気道からEV-D68が検出された事例が欧米や日本などから報告されており、弛緩性麻痺患者の一部におけるEV-D68感染との関連が疑われている。

（国立感染症研究所　感染症疫学センター）

https://www.niid.go.jp/niid/ja/kansennohanashi/6023-ev-d68-intro.html

Increase in Acute Respiratory Illnesses Among Children and Adolescents Associated with Rhinoviruses and Enteroviruses, Including Enterovirus D68 — United States, July–September 2022

概要

このトピックについて既に知られていることは？

エンテロウイルスD68（EV-D68）は、2014年、2016年、2018年に米国で2年ごとに発生した重症呼吸器疾患および急性弛緩性脊髄炎（AFM）のアウトブレイクを引き起こしました。

本レポートで追加された内容

COVID-19パンデミック時にEV-D68の循環が低い時期が長く続いた後、サーベイランスデータは、2022年夏に急性呼吸器疾患および喘息/反応性気道疾患を有する小児および青年による救急部訪問の増加と同時に、ライノウイルス/エンテロウイルスおよびEV-D68の検出が増加することを示唆しています。

公衆衛生の実践への影響は？

臨床医は、この秋、小児および青年の急性呼吸器疾患およびAFMの原因としてEV-D68を考慮し、AFMが疑われる患者に対する迅速な検査および紹介のガイダンスに注意する必要があります。

 

エンテロウイルスD68(EV-D68)感染に起因する小児および青年における重篤な呼吸器疾患および急性弛緩性脊髄炎(AFM)の増加は、主に晩夏および秋に、2014年、2016年、および2018年に2年に1度にわたって米国で発生した。EV-D68の年間傾向は完全には理解されていませんが、EV-D68のレベルは、COVID-19緩和措置(フェイスマスクの着用、手指衛生の強化、身体的距離など)の実施により、2020年の予想よりも低かった(1)。2022年8月、いくつかの地域の臨床医はCDCに、重篤な呼吸器疾患および陽性のライノウイルス/エンテロウイルス(RV/EV)検査結果を有する小児患者の入院の増加を通知しました*急性呼吸器疾患(ARI)、喘息/反応性気道疾患(RAD)の悪化の報告された傾向、および2022年中のRV/EVおよびEV-D68検査結果陽性の割合を前回と比較して特徴付けるために、複数の国内データソースからサーベイランスデータを分析しました。 月日。これらのデータは、2022年夏の終わりに、ARIおよび喘息/RADを有する小児および青年による救急部門(ED)訪問の増加を示した。この間、国立研究所ベースのサーベイランスにおけるRV/EV検査結果陽性の割合と小児センチネルサーベイランスにおけるEV-D68検査結果陽性の割合も増加しました。EV-D68呼吸器疾患の以前の増加は、いくつかの病院でかなりの資源需要をもたらし、脊髄に影響を及ぼす稀ではあるが深刻な神経学的疾患であるAFM(2)の症例の増加とも一致している。したがって、臨床医は、急性弛緩性四肢衰弱の患者、特に呼吸器疾患または発熱後のAFMを検討し、そのような症例に対する迅速な入院および専門ケアへの紹介を確実にすべきである。臨床医はまた、ポリオウイルスによって引き起こされる急性弛緩性麻痺との臨床的類似性のために、AFMを有する疑いのある患者におけるポリオウイルス感染について検査すべきである。EV-D68の継続的な監視は、ARIとAFMの将来の増加の可能性に対する準備を確実にするために不可欠です。

EV-D68によって引き起こされるARIは、主にさまざまな重症度の幼児に影響を与えます。典型的な徴候および症状には、咳、鼻詰まり、喘鳴、および呼吸困難が含まれる。感染は喘息またはRADを悪化させる可能性があります(1,3,4)。喘息/RADの既往歴のある子供は医療を必要とする可能性が高いかもしれませんが、EV-D68によって引き起こされるARIの子供は重篤な病気に罹患する可能性があります(3,4)。重要なことに、EV-D68はAFMに関連しており、筋肉の衰弱や麻痺につながる可能性のある重篤な状態です(2)。標準的な多重呼吸器パネルは、RVとEVを区別したり、特定のウイルスタイプを特定したりすることはできません。したがって、EV-D68の症例は、型識別が日常的に行われておらず、報告が必須ではないため、過小評価されている可能性があります。†　

ALS治療薬AMX0035：米国FDAの例外的second look承認

 筋萎縮性側索硬化症(ALS)治療薬　AMX0035(Amylyx Pharmaceuticals Inc.)の承認はすんなりではなかった。トライアル結果が微妙というのがその理由だが、

米国FDA 承認の要件は２つの大規模研究もしくは生存率へ "very persuasive" effect の一つで、この解釈が問題になるようだ

 

phase 2/3 CENTAUR study

Trial of Sodium Phenylbutyrate–Taurursodiol for Amyotrophic Lateral Sclerosis

N Engl J Med 2020; 383:919-930

DOI: 10.1056/NEJMoa1916945

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1916945

https://www.medscape.com/viewarticle/981686

新薬申請のまれな2回目のレビューで、米国食品医薬品協会(FDA)の諮問委員会は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)を治療するための新薬の承認を推奨することを投票。7対2の投票により、FDA末梢神経系・中枢神経系医薬品諮問委員会は、フェニル酪酸ナトリウム(PB)とタウルルソジオール(TURSO)の組み合わせであるAMX0035(Amylyx Pharmaceuticals Inc.)の方針を逆転させた。

Medscape Medical Newsが3月に報じたように、パネルは以前に6対4でこの薬を拒否し、Amylyxが提供したデータは、これまでにAMX0035の唯一の臨床試験で報告された生存利益が薬物の直接的な結果であることを実証できなかったと裁定した。

今回、以前に反対票を投じた2人のパネリストは、以前に発表された研究に関する製薬会社の新しい分析、薬物を支持する1300以上のパブリックコメント、ALS患者および臨床医からの支持的な証言、および進行中の第3相臨床試験の結果、薬物が機能しないことが判明した場合、Amylyxが市場から薬物を引き抜くという企業幹部からの保証に振り回された。

「3月のように、今日、私たちは科学的精査と臨床的思いやりの間に内部対話をしなければなりません」と、もともと申請に反対票を投じたインディアナ大学医学部のLiana G. Apostolova医師は述べています。

「今日、私はまた、明白に説得力があるわけではないが、それでもなお心強い追加の確認証拠を見た」とアポストロワは述べた。「そのため、私はAMX0035に賛成票を投じています。

軽症COVID-19後健康状態良好患者の長引く心臓異常

人知れず、心臓への悪影響を与えているのかも知れない 

Lingering cardiac involvement in previously well people after mild COVID-19

Nature Medicine (2022)　Published: 26 September 2022

https://www.nature.com/articles/s41591-022-02002-y

問題点

運動不耐性、頻脈、胸痛などの長引く心臓の症状は、COVID-19の急性後遺症としてますます認識されてきている。初発症状が重篤な患者では、蓄積された心筋傷害と既往症で心臓の症状が容易に説明できる。しかし、初発症状が軽度の健常者では、心臓の症状が重いにもかかわらず、トロポニン値の上昇や構造的な心疾患などの心臓障害の徴候はまれである。主に若くて運動量の多い人々を対象としたこれまでの研究で、COVID-19の初発病直後に、虚血性でない微妙な心臓の炎症性変化が見られることが分かっている。しかし、このような初期の観察が症状に関連しているのか、それとも時間とともに持続するのかは、まだ不明である。

観察結果

既知の心臓病がなく、軽度の急性COVID-19病である、以前から健康な人を対象に、連続血液検査、心臓MRIおよび標準化された症状質問票を実施した。ベースライン評価はCOVID-19感染診断から最低4週間後に行い，少なくとも4カ月後にフォローアップを行った。機能およびstrainの微妙な変化を検出するために指示された高感度MRI測定を使用した．拡散性心筋病変は，組織マッピング，特に異常心筋の非特異的指標であるネイティブT1マッピングと，炎症性浮腫を示す心筋水分量に関連するネイティブT2マッピングによって評価した．後期ガドリニウム増強は、心筋および心膜層内の細胞外空間の拡大を可視化するために使用された。また、心嚢液の存在も評価した。これらの測定値により、炎症性心疾患の存在と重症度が評価された。

Late gadolinium enhancement (a,b) allows visualization of regional accumulation of the gadolinium-based contrast agent, typically along the outer rim of the myocardial free wall (red arrows), as well as within the thickened pericardial layers, separated by small amounts of pericardial effusion (blue arrows). Increased native T1 (c) and T2 (d) measurements indicate diffuse myocardial edema. © 2022, Puntmann, V.O. et al., CCBY 4.0.

ベースラインの評価で73％の参加者が心臓の症状を訴えたのに対し、フォローアップでは57％の参加者が心臓の症状を経験し続けていた（n = 346）。COVID-19急性期発症後、数ヶ月間持続する炎症性心筋梗塞の徴候を発見しました（図1）。これらの所見は、症状のない参加者や非感染の対照参加者に比べて、症状のある参加者でより顕著であった。これらの変化の大きさは概して軽度であり、構造的な心疾患やバイオマーカーの増加とは関連がなかった。 

追跡調査時に画像マーカーに改善がみられたが、心臓の症状が持続しているサブグループではネイティブT2が高いままであった。 

これらの知見は、COVID-19後の炎症性心疾患は、すべての患者に共通する病態生理学的共通点であり、心臓の症状が持続する患者でより顕著になる可能性を示唆するものである。ベースライン時の女性性、Native T1による心筋測定値の異常は、フォローアップ時の症状持続の予測因子であった。

解釈

本研究で述べた軽度だが持続する非虚血性心疾患炎症は、明らかな構造的心疾患やトロポニン放出とは関連していない。ウイルス感染によって引き起こされるが、ウイルス性心筋炎の古典的な定義に反して、深部心筋傷害や機能障害は典型的なものではない。その病態は、ウイルス感染後に発症する他の慢性びまん性炎症症候群（例えば、ヒト免疫不全ウイルス関連心筋症）や自己免疫の結果として起こるもの（例えば、全身性エリテマトーデス）をより想起させる所見である。 

これらの場合、持続的な不顕性心血管系炎症が予後不良や心不全の発症の素因になっているようです。したがって、非虚血性心疾患は重要な危険因子として浮上しており、初発症状が軽度の健常人における急性心疾患後の長期予後との関連性については、さらなる調査が必要である。

我々の研究にはいくつかの限界がある。マッピング技術は貴重な病態生理学的洞察を提供するが，標準化の欠如と方法論の多様性により，これらの知見の移植性は制限される．さらに、これらの結果はCOVID-19から回復した人々の選択された集団に基づいているため、症状や所見の有病率を一般集団に外挿することは不可能であることに留意されたい。この病気は自己免疫過程によって引き起こされた可能性が高いが、その根底にある病態生理はまだ部分的にしか解明されていない。

COVID-19呼吸不全：SOHO-COVIDランダムトライアル：HFNCは通常酸素投与に比べ死亡率改善認めず

 pandemic初期、より良いであろうと思われる介入があまねくなされるのは仕方がない。"God Only Knows"な訳だから・・・

現時点のLiving Guidance for Clinical Management of COVID-19ではHFNC優先　

Clinical management of COVID-19 (who.int)

これが変更になるかもしれないし、自覚症状改善に関して別評価がなされるべきなのかもしれない

Effect of High-Flow Nasal Cannula Oxygen vs Standard Oxygen Therapy on Mortality in Patients With Respiratory Failure Due to COVID-19

The SOHO-COVID Randomized Clinical Trial

Jean-Pierre Frat, et al. ; for the SOHO-COVID Study Group and the REVA Network

JAMA. 2022;328(12):1212-1222. doi:10.1001/jama.2022.15613

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2796693

重要ポイント

目的 COVID-19による呼吸不全患者において，高流量経鼻カニューレ酸素の使用は標準的な酸素療法と比較して死亡リスクを低下させるか？

所見 711名の患者を対象としたこの無作為化臨床試験において、28日目の死亡率は高流量酸素投与群で10％、標準酸素療法群で11％であり、その差は統計学的に有意ではなかった。

意味 COVID-19による呼吸不全患者において、高流量経鼻カニューレ酸素は、標準酸素療法と比較して28日目の死亡率を有意に減少させなかった。

概要

重要性 

COVID-19による呼吸不全患者において，高流量鼻カニューレ酸素（高流量酸素）の挿管と死亡率に関する有益性は議論のあるところである。

目的 

集 中治療室（ICU）に入院したCOVID-19による呼吸不全患者において，標準酸素と比較して高流量酸素の使用により28日目の死亡率が低下するかどうかを明らかにする。

デザイン，設定，参加者 

SOHO-COVID 無作為化臨床試験は，フランスの 34 ICU で実施され，COVID-19 による呼吸不全で，動脈酸素分圧と吸入酸素分率の比が 200 mm Hg 以下である患者 711 例を対象とした．これは、現在進行中のオリジナルの無作為化臨床試験SOHOの補助的な試験であり、あらゆる原因による急性低酸素性呼吸不全の患者を対象としたものであった。患者は2021年1月から12月まで登録され、最終フォローアップは2022年3月5日に行われた。

介入 

患者を高流量酸素投与群（n＝357）または最小10L/minに初期設定された非再呼吸マスクから供給される標準酸素投与群（n＝354）に無作為に割り付けた。

主要アウトカムと測定法 

主要アウトカムは28日目の死亡率であった。挿管を必要とした患者の割合、28日目の無呼吸日数、90日目の死亡率、死亡率およびICU滞在期間、有害事象など13の副次的転帰があった。

結果 

ランダム化された782例のうち，COVID-19による呼吸不全患者711例を解析対象とした（平均［SD］年齢，61［12］歳；女性214例［30％］）。28 日目の死亡率は，高流量酸素で 10%（36/357），標準酸素で 11%（40/354）であった（絶対差，-1.2%［95% CI，-5.8% ～ 3.4%］；P = 0.60）．事前に規定した 13 の副次的転帰のうち，ICU での入院期間と死亡率，90 日目までの死亡率を含む 12 の転帰に有意差は認められなかった．挿管率は，標準酸素よりも高流量酸素のほうが有意に低かった（45% [160/357] 対 53% [186/354]; 絶対差 -7.7% [95% CI, -14.9% to -0.4%]; P = 0.04)．28日目の無呼吸日数は、群間で有意差はなかった（中央値、28［IQR、11～28］日 vs 23［IQR、10～28］日；絶対差、0.5日［95％CI、-7.7～9.1］；P＝0.07］）。最も一般的な有害事象は人工呼吸器関連肺炎であり、高流量酸素群で58％（93/160）、標準酸素群で53％（99/186）に発生した。

結論および関連性 

COVID-19による呼吸不全患者において，高流量鼻カニューレ酸素は，標準酸素療法と比較して，28日死亡率を有意に低下させなかった。

臨床試験登録 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04468126

long COVIDに関する機械学習に基づく患者特性とproteomic特性に関する報告２つ

long COVIDに関する機械学習に基づく患者特性とproteomic特性に関する報告２つ

IV-HOCSS Trial：低メチル化理論に基づく敗血症治療への期待

ビタミンB12の硫化水素合成消去効果で敗血症治療に使えるか？

まだ、予備的研究のようだ

High-Dose Intravenous Hydroxocobalamin (Vitamin B12) in Septic Shock: A Double-Blind, Allocation-Concealed, Placebo-Controlled Single-Center Pilot Randomized 

Controlled Trial (The IV-HOCSS Trial)

Jayshil J. Patel, et al.

Published:September 26, 2022

DOI:https://doi.org/10.1016/j.chest.2022.09.021

https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(22)03890-9/fulltext

背景

敗血症性ショックでは、硫化水素の増加が血管拡張と血圧低下に関与しており、従来の治療法ではこの病態生理に対応することはできなかった。高用量のヒドロキソコバラミン静注（IV-HOC）は、H2Sの生成を消去して防止し、血管緊張を回復して回復を促進する可能性がある。ヒトでの実験では、成人の敗血症性ショックに対してIV-HOCをテストしたことはない。

研究課題

成人の敗血症性ショック患者において、IV-HOCをプラセボと比較することは可能であるか？

研究デザインおよび方法

敗血症性ショックの重症成人を対象に、IV-HOCとプラセボを比較する第2相単施設、二重盲検、割付秘匿、プラセボ対照、並行群試験的RCTを実施した。Sepsis-3基準を満たす患者を、IV-HOC単回投与（5g）またはプラセボ（同量の0.9％生理食塩水）に1対1で無作為に割り付けた。主要評価項目は，試験の実施可能性（登録率，臨床検査適合率，汚染率）であった．副次的アウトカムは，注入前後の血漿中H2S濃度の群間差および血管内圧の投与量であった．

結果

19ヶ月間で20人の患者が登録され、1ヶ月あたり1.05人の登録率となった。プロトコルの遵守率は100％であり、コンタミネーションはゼロであった。IV-HOC群では、プラセボ群と比較して、無作為化から輸液後まで（-36% vs 4%、p<0.001）、無作為化から輸液後3時間まで（-28% vs 10%、p=0.019）で、血管内圧の低下がより顕著であった。IV-HOC投与群では、45分間の血漿中H2S濃度がプラセボ群の-0.21 μM（±0.64）に対し、-0.80 μM（±1.73）減少した（p＝0.3）。

解釈

このパイロット試験では、良好な実施可能性指標が確立された。提案された有益性のメカニズムと一致し、IV-HOCは、プラセボと比較して、すべての時点で、重篤な有害事象なしに、血管抑制剤の投与量とH2Sレベルの減少と関連していた。これらのデータは、敗血症性ショックにおける点滴静注の実行可能性を初めて証明するものである。

先の台風停電以来、通信障害が戻らず、携帯回線のみで生活している

NTTのやる気のなさは半端ない

以下は、健康に良い食生活、日常生活パターンのヒントになるのかな？