ベンゾジアゼピン系使用で認知症リスク増加

Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study
BMJ 2012; 345 doi: 10.1136/bmj.e6231 (Published 27 September 2012)
Cite this as: BMJ 2012;345:e6231

1063名男女（平均78.2歳）での認知症発症リスク


スタートアップから3-5年前の観察研究を含む


15年間のフォローアップ期間で、253名で認知症発症
多変量補正ハザード 1.60, 95%信頼区間 1.08-2.43

ベンゾジアゼピン新規使用は認知症リスク増加と相関　(多変量補正ハザード比　 1.60, 95% 信頼区間 1.08 - 2.38)

うつ症状存在を考慮下感度分析で、同様の相関　ハザード比 1.62, 1.08 - 2.43)

ベンゾジアゼピン開始患者のフォローアップ・評価累積コホート二次解析にて認知症発症相関評価。

新規ベンゾジアゼピン利用5つのコホート累積ハザード比は 1.46 (1.10 - 1.94)

補完的nested症例対照研究の結果ベンゾジアゼピン使用経験は、非使用者に比べ、５０％ほど認知症リスク増加　(adjusted odds ratio 1.55, 1.24 - 1.95)

過去使用者でも同様　(オッズ比 1.56, 1.23 - 1.98) 、直近使用でも (1.48, 0.83 to 2.63)同様。ただ、過去使用者のみ有意差に到達。

フォローアップ5年(cohort T5)、8年、10年、13年、15年
width=500


ベンゾジアゼピン新規使用とPAQUIDの認知症発症の相関


コホートT5,T8,T13,T15と認知症累積相関

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高齢者に対してベンゾジアゼピン系使用制限すべきだと思う。

Benzodiazepine withdrawal sydrome; アメリカ家庭医協会
Addiction: Part I. Benzodiazepines—Side Effects, Abuse Risk and Alternatives
http://www.aafp.org/afp/2000/0401/p2121.html

関連：
日常臨床で頻回に遭遇するデパス依存症 2010年 04月 09日

老人へのベンゾジアゼピン使用は股関節部骨折を増やす 2004年 07月 28日

ベンゾジアゼピン処方制限という政策では股関節骨折減少しなかった 2007年 01月 17日


ホイットニー　ヒューストン　：ベンゾジアゼピン系薬剤の有害性　2012/02/21



GABAに関して一般の方もその名前を知るようになった。抗ストレス効果などとあおっているが、GABAを含む他の神経伝達物質ドパミン、アセチルコリンなどやそれの作動するニューロンの場をみればそれほど簡単なものでは無いとすぐ分かるはず。
GABA作動系は脳全般的には不安減少、行動脱抑制、鎮静、多幸をもたらす、GABAを通して辺縁系協同的に働く。辺縁系の抗不安作用が働くところは、報酬系へも影響をもたらす。GABAはドパミン系報酬系modulation関与し、薬物・薬剤乱用と関連し、薬剤乱用における薬剤はGABA受容体のニューロン過分極へ働く。ニューロンが過分極のため、ニューロンの点火抑制であり、車のブレーキのようなもの。
ニューロンが神経伝達物質放出するよう点火している時、DOAはこれらのニューロンを抑制し、GABA分泌減少させる。
ベンゾジアゼピン系を急激中断・減量すると、薬剤適応状態の破綻を来す。
特に、トレランスを獲得している状態では、GABAの抑制性機能の活動性低下により、興奮性神経活動性を急激に亢進させ、ベンゾジアゼピン離脱症状を来す。

http://ibgwww.colorado.edu/cadd/a_drug/essays/essay4.htm

健康成人： ビタミンDサプリメント投与、気道感染減少効果認めず

健康成人対象のビタミンDサプリメントの気道感染効果の確認報告で、結果的に、その予防効果みとめなかった。


Effect of Vitamin D3 Supplementation on Upper Respiratory Tract Infections in Healthy AdultsThe VIDARIS Randomized Controlled Trial FREE David R. Murdoch, et. al.
JAMA. 2012;308(13):1333-1339. doi:10.1001/jama.2012.12505.

ランダム化二重盲検プラシーボ対照化トライアル
ニュージーランドの Christchurch

ビタミンD投与群　20万単位経口投与、1ヶ月後同量、その後、10万IU月単位(n=161)
vs
プラシーボ

18ヶ月


ベースライン２５－OHD濃度は　29 (SD, 9) ng/mL. 
 ビタミンDサプリメント投与にて、血中濃度 48 ng/mL超で維持

上気道感染（URTI）エピソードは、ビタミンD群　593、　プラシーボ群　611
被験者あたりのURTIエピソード数は統計学的差認めず　(ビタミンD群　平均, 3.7 /被験者　ｖｓ　 プラシーボ　3.8 /被験者、　リスク比, 0.97; 95% CI, 0.85-1.11)、　URTIによる休業日数　 (両群とも平均, 0.76 日, 1.03; 95% CI, 0.81-1.30)、　エピソードあたりの症状期間　(両群とも平均 12日間i; risk ratio, 0.96; 95% CI, 0.73-1.25),、　URTIエピソード同様。

β遮断剤：心発作・卒中予防効果認めず？

観察研究なので解釈は慎重に！

その一方で、β遮断剤の有効性は確定事項のごとく使われているが、非ランダム研究だけで、しらにしうるランダム化トライアルがなされず、カルシウム拮抗剤、ACE、ARBなどに凌駕され、取り残されてきた経緯がある。
社会通念とも言える、β遮断剤役割、今後、この解釈に関してはもめそう。この結果から、β遮断剤を即中止するようなことはやめてくれとのこと。

β-Blocker Use and Clinical Outcomes in Stable Outpatients With and Without Coronary Artery Disease
Sripal Bangalore, et. al. ; for the REACH Registry Investigators
JAMA. 2012;308(13):1340-1349. doi:10.1001/jama.2012.12559.

 Reduction of Atherothrombosis for Continued Health (REACH)

長軸的観察研究

・心筋梗塞既往 (n = 14 043),
・心筋梗塞既往無しのCAD　(n = 12 012)
・CAD risk factorのみ (n = 18 653)

プライマリアウトカム：心血管死亡・非致死心筋梗塞、非致死卒中
セカンダリアウトカム：プライマリアウトカム＋入院（動脈硬化血栓イベント、血管再建施行）

Propensity score matchingをプライマリ分析で使用
合致した21860（44708中）を分析、44ヶ月のフォローアップ中央値(IQR, 35-45ヶ月）、イベント率はβ遮断剤使用・未使用で有意差無し、心筋梗塞既往コホートにおいても見られず　(489 [16.93%] vs 532 [18.60%]; ハザード比 [HR], 0.90 [95% CI, 0.79-1.03]; P = .14).

MI無し・CADコホートでは、β遮断剤使用・未使用で関連イベント有意差無し　(391 [12.94%]) vs (405 [13.55%]) (HR, 0.92 [95% CI, 0.79-1.08]; P = .31)
セカンダリアウトカムでは高率　(1101 [30.59%] vs 1002 [27.84%]; オッズ比 [OR], 1.14 [95% CI, 1.03-1.27]; P = .01) 、入院三次アウトカム(870 [24.17%] vs 773 [21.48%]; OR, 1.17 [95% CI, 1.04-1.30]; P = .01)

CADリスクのみコホートでは、イベント率はβ遮断剤で高率　(467 [14.22%]) vs without β-blocker use (403 [12.11%]) (HR, 1.18 [95% CI, 1.02-1.36]; P = .02),
セカンダリアウトカムでも高率　(870 [22.01%] vs 797 [20.17%]; OR, 1.12 [95% CI, 1.00-1.24]; P = .04) 、しかし心筋梗塞三次アウトカムでは有意差無し　(89 [2.82%] vs 68 [2.00%]; HR, 1.36 [95% CI, 0.97-1.90]; P = .08) 、卒中三次アウトカム (210 [6.55%] vs 168 [5.12%]; HR, 1.22 [95% CI, 0.99-1.52]; P = .06).

しかし、recent MI（1年以下）患者では、β遮断剤は、セカンダリアウトカム頻度低下と相関　 (OR, 0.77 [95% CI, 0.64-0.92])

米国：ガーダシルワクチンの安全性確認報告

結論としては安全性が確認されたということなのだが、

マスコミの報道では、“ A new study of Merck MRK +0.27% & Co.'s Gardasil cervical-cancer vaccine showed it was associated with fainting on the day of inoculation and skin infections two weeks afterward, ”となる。すなわち、ガーダシルは皮膚感染と失神と関連すると報道される。

ほんとは、“but no link with more serious health problems was found.”が続くのだが・・・


オッズ比だけじゃなくて、絶対的リスクでも記載があるべきと思う。



 Safety of Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine Administered Routinely to Females
Nicola P. Klein, et. al.
Arch Pediatr Adolesc Med. 2012;():1-9. doi:10.1001/archpediatrics.2012.1451.

最低1回接種した199,629名、3回接種 44,001名

day 1-14の皮膚感染(OR, 1.8; 95% CI, 1.3-2.4)と、ワクチン接種日の失神 (OR, 6.0; 95% CI, 3.9-9.2)増加
これは、独立したSafety Review CommitteeでHPV4と関連と記載された。

死亡者は14名で、理由は交通事故、先天性心疾患、自殺、ループス、肺炎でワクチンと無縁とされた。

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反ワクチン・ドグマにおかされた方々、失神を針小棒大に叫ぶことでしょう・・・

米国の看護サービス：“skilled nursing facility”(SNF)の終末期利用実態

この論文は、米国でのメディケア内看護サービスの老人終末期利用実態調査で、終末期利用が多く、この利用者は在宅死よりナーシングホームでの死亡比率が多いというもの。ナーシングサイドから見れば、 “在宅死”は望ましい死の形態とは言えないと言える。

 日本の医療施策は、“在宅死が最善”という妄想に陥っており、その方向性で施策が形成されている。自宅環境の整ってない大多数の慢性疾患患者に様々な弊害や苦悩を当てることとなる。

一方、前述のごとく、医療介護に関して、分離せよという、政治的根拠により、医療・介護系サービスが十分受けられないという矛盾は、介護保険開始からそのまま放置され、さらに、矛盾は拡大している。
看護というのはそもそも医療/介護横断的なものだし、医療/介護の連続性こそ担保されるべき・・・
日本とアメリカの医療・介護システムは根本的に異なる。日本の医療・介護区分は自然発生的、必然的なモノで無く、政治的・業界利益的。故に、不自然な区分がなされている。

・・・という長い前書き。


死亡前6ヶ月の間に、多くの老人は入院を経験し、不可治療として、“skilled nursing facility”(SNF)を経験する。SNFの使用とメディケアによる入院後のパターン調査。

SNFとは特化看護サービス提供システムで、ナーシングホーム利用中でも在宅でも利用可能なもの

日本の老健施設や特養施設が他サービス排他的なのとは対照的。

 Use of the Medicare Posthospitalization Skilled Nursing Benefit in the Last 6 Months of Life
Katherine Aragon,  et. al.
Arch Intern Med. 2012;():1-7. doi:10.1001/archinternmed.2012.4451.

調査された5163名の平均死亡時年齢は82.8歳、女性54.5％、ナーシングホームに23.2％入所
トータルで、死亡前6ヶ月でSNFサービス付使用30.5％、9.2％がSNFサービス利用中死亡。85歳以上の患者で、SNFサービス利用は特に多く、特に高校卒業教育、非担癌、ナーシングホーム居住中、在宅医療サービス利用者で多い。死亡時期が迫ってると想定される場合に多い　 (P < .01 for all)

SNFサービス利用する地域住民において、ナーシングホームでの死亡　42.5％、在宅　10.7％、病院死亡　38.8％、その他　8.0％

SNFサービス非利用地域住民では、ナーシングホームでの死亡　5.3％、在宅死亡40.6％、病院死亡　44.3％、その他　9.8％　

結論としては、SNF利用高齢者の1/3はメディケア退院後サービス下で、死亡前6ヶ月間SNFを利用、SNF利用の11人に1人が死亡することとなる。故に、緩和ケアサービスがSNFレベルのケアでも導入されるべきというもの。

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アメリカリウマチ協会（ACR) 痛風ガイドライン

ACR：the American College of Rheumatologyの年次総会

痛風ガイドライン発表

2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: Systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia

Arthritis Care & Research Volume 64, Issue 10, pages 1431–1446, October 2012
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acr.21772/abstract;jsessionid=4977D29D3951521D9894CDD3FB882DA2.d03t02


7名のリウマチ専門家、2名のプライマリケア医、腎臓専門家、1名患者代表からなるタスクフォース委員が２つのパートかなるACR痛風ガイドライン作成

Part I
高尿酸血症へのシステマティックな非薬物及び薬物治療アプローチへ焦点

• 食事、ライフスタイル選択、治療目標、合併する疾患管理に関する患者教育；食事上の促進、制限、回避すべき特異的事項推奨を含む
• アロプリノールのようなキサンチンオキシダーゼ阻害剤(XOI)治療を薬物的尿酸低下アプローチの第1選択とする
• 痛風症状改善のためには、患者の尿酸値は最小6mg/ｄL未満を推奨
• アロプリノールの初期投与は100mg/日を越えない、そして、慢性腎疾患（CKD)患者ではさらに少なく、維持投与量として漸増し、CKDでも300mgを越える場合も存在 
•  事前スクリーニングにてHLA-B*5801がある場合は、特に重度のアロプリノール副作用リスクが高い（e.g. 腎疾患 stage 3の韓国人、漢民族、タイ原住民）
• 目標値に達しない場合、XOI1種類と、1種類の尿酸排泄剤の併用；　標準適切な投与量ULT（尿酸低下治療）不応性では重度痛風疾患患者ではPEG化尿酸オキシダーゼのペグロチカーゼ

Part II
急性痛風性関節炎に対する治療・予防的抗炎症治療に関する項目

• 急性痛風発作発症24時間以内に薬物治療開始
• 急性痛風増悪期間中も、ULT治療継続、中断せず
• 急性痛風時、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDｓ)、コルチコステロイド、もしくは経口コルヒチンの一つを第1選択として使用、重症・不応性の場合これらの薬剤の組み合わせ
• 薬物禁忌がない、あるいは耐用性欠如でないかぎりULT開始時、経口コルヒチン、もしくは、低用量NSAIDｓ治療は、痛風発作予防の第1選択オプション 

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“日本人とHLA-B*5801”

日本人においても、HLA-B*5801 はリスク因子であることが示唆された。しかし相関の強度は白人と同程度であり、漢民族ほど強いものではなかった。一方、漢民族で、カルバマゼピン（及び芳 香族系抗てんかん薬）によるSJS/TEN発症との相関が報告されたHLA-B*1502は、7例のカルバマゼピン及び11例のその他の芳香族系抗てんか ん薬によるものを含め、全58症例で検出されなかった。これはもともと日本人におけるHLA-B*1502 の頻度が非常に低いためと推定され、日本人では、他のHLAタイプ等の遺伝要因がカルバマゼピンによる発症に関与していると考えられる。

 日本人におけるスティーブンス・ジョンソン症候群及び中毒性表皮壊死症と相関するHLAタイプの探索（第一報）
http://www.immunotox.org/immunotoxletter/encourage_award/encourage15.html

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日本の痛風ガイドラインはいんちき

高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン
http://www.uralyt.jp/doctor/treatment/pdf/pdf001.pdfhttp://www.tukaku.jp/tufu-GL2.pdf

　ガイドライン内（要約ｐ０３）に、“心血管系への尿酸の意義づけはっきりしない”、“尿酸への治療的介入により改善（回避）されたという報告はない”と書かれてるのに、無症候性高尿酸血症を病気と見なす詐欺が未だに放置されている。

　ACRと決定的に異なるのは、“痛風性関節炎無しでも高尿酸血症だけでも治療対象”ということ、生活指導を建前上行った上で薬物治療とはなってるが、日本では“高尿酸血症”を単独の病態と見なしている基本概念が根本的に異なる。抗酸化作用としての尿酸を無視している。


第1選択薬としてアロプリノール外の薬剤、ベンズブロマロンも並列的という部分も異なる。

発作時対応は、NSAIDｓ第1選択→無効・重症例で経口ステロイドで、前兆時コルヒチンはACRと同様と思われる。

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BeSafeRx ： FDA医薬品オンライン販売リスク警告

日本の薬品オンライン販売推進旗頭の企業は英語にも堪能とか聞いている。


 当然、この程度の英語の翻訳なんてかんたんなはず。

“The Food and Drug Administration is warning U.S. consumers that the vast majority of Internet pharmacies are fraudulent and likely are selling counterfeit drugs that could harm them.”
（FDA warns of risks of online pharmacies
http://usatoday30.usatoday.com/money/business/story/2012/09/28/fda-warns-of-risks-of-online-pharmacies/57851120/1?csp=34news　）


他にも英語教材を提示してあげよう　

・　FDA launches campaign against fake Internet pharmacies
http://thechart.blogs.cnn.com/2012/09/28/fda-launches-campaign-against-fake-internet-pharmacies/



・　AP News
FDA warning public of risks of online pharmacies
http://www.businessweek.com/ap/2012-09-28/fda-warning-public-of-risks-of-online-pharmacies


 米国では違法薬局（薬剤師免許、ボード違反）が流布し、さらには、対がん薬すら販売されている無法化している。

 英語堪能なはずのある企業のトップは、都合の良いときだけ、田舎の利便性を持ち出す。いなかでも、かかりつけの薬局は存在し、置き薬の世界もいまでも存在する。OTCネット販売なんて欺瞞の論理。なぜごりおししようとすか、それは、かれらの目標は、オンライン処方箋交付がねらいと考えれば合点がいく。

 住民各位は、薬品のネット販売危険性を十分理解しておく必要がある。もちろん、薬局OTCがすべて安全とは言わないが・・・

BeSafeRx
http://www.fda.gov/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/BuyingUsingMedicineSafely/BuyingMedicinesOvertheInternet/BeSafeRxKnowYourOnlinePharmacy/ucm292967.htm

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英国MHRA：コデイン・ジヒドロコデインＯＴＣ販売規制　・・・　日本でも強化が必要では？　 2009年 09月 05日