BDNF単一遺伝子変異と成人・小児肥満

脳由来神経栄養因子: BDNF Brain-derived neurotrophic factorの単一遺伝子変異が、小児・成人の肥満に影響を与える

Human Obesity Associated with an Intronic SNP in the Brain-Derived Neurotrophic Factor Locus
Zongyang Mou, et. al.

Cell Reports, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2015.09.065

ヒト視床下部BDNF発現は 44 BDNF SNPsと関連し、rs12291063のminor C alleleは、腹側内側視床下部BDNF発現低下と相関 (p ＜0.001) し、成人、小児コホートの肥満と関連する (p values ＜ 0.05)。rs12291064の major T alleleは、transcriptional regulator、heterogeneous nuclear ribonucleoprotein D0B、 T alleleによるtransactivation阻害によるknockdownと結合能を示した。T→C置換で結合とtransactivationは阻害される。

 rs12291063 CC genotype肥満者で、BDNF augmentationのターゲット治療の可能性示唆

NIH researchers link single gene variation to obesityVariation in the BDNF gene may affect brain’s regulation of appetite, study suggests.

http://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-researchers-link-single-gene-variation-obesity

UCAS Japanなど：未破裂動脈瘤破裂予測因子 80歳以上、動脈瘤径、IC-PC部位

UCAS Japan
http://ucas-j.umin.ac.jp/




日本人70代以上の、未破裂脳動脈瘤：unruptured cerebral aneurysms (UCAs)の破裂リスク


Risk of rupture of unruptured cerebral aneurysms in elderly patients
Tomohito Hishikawa,  et. al. ; For UCAS Japan and UCAS II Investigators
Published online before print October 28, 2015,
doi: http:/​/​dx.​doi.​org/​10.​1212/​WNL.​0000000000002149
Neurology 10.1212/WNL.0000000000002149

Unruptured Cerebral Aneurysm Study of Japan [UCAS Japan]、UCAS IIと慈恵医科大学の前向き研究
動脈瘤サイズ　6.2 ± 3.9 mm
動脈瘤破裂 3.6%(フォローアップ中央値　990日間、平均　802.7日間
多変量解析にて有意な因子
・動脈瘤直径　 (HR, 3.08; 95% CI, 1.35–7.03, p = 0.007 for 7–9 mm; HR, 7.82; 95% CI, 3.60–16.98, p ＜ 0.001 for 10–24 mm; and HR, 43.31; 95% CI, 12.55–149.42, p ＜ 0.001 for ≥25 mm)
・IC-PC動脈瘤　(HR, 2.45; 95% CI, 1.23–4.88, p = 0.011)

・80歳以上　 (ハザード比[HR], 2.02; 95% 信頼区間[CI], 1.16–3.49, p = 0.012)

ロサルタン（ARB）：CT確認肺気腫での進行抑制効果？

Allison Lambert, MD（ Johns Hopkins）のCHEST 2015での報告らしい

• Lambert A, et al "Antiogensin receptor blockade for COPD: Phase II trial" CHEST 2015; 148(4_MeetingAbstracts): 744A.

ロサルタンではプラシーボ対照と比べCOPD患者の改善効果認めなかったが、一部サブセットでは、6ヶ月後気腫安定化、プラシーボでは３％の進行が見られたのと対照的(P=0.042)。

解剖的解析でもロサルタンでの肺上葉で有意な改善を認め (P=0.049)、12ヶ月後でもベースライン気腫患者での安定性継続するも有意差認めなくなった。




ARB Therapy May Slow Emphysema Progression
Disease stabilization observed for up to 12 months
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/CHEST/54386

---

Marfanでのロサルタンの効能を考えれば確かに有効性あっても不思議ではない


COMPAREトライアル：マルファン症候群大動脈径拡大抑制効果　ロサルタン
http://kaigyoi.blogspot.jp/2013/09/compare.html

2型糖尿病の死亡率は、一般住民に比べ、超過死亡リスク高いが、
その程度は若年ほど、糖尿病コントロール不良ほど、腎合併症多いほど影響が大きい

Excess Mortality among Persons with Type 2 Diabetes
Mauro Tancredi,  et. al.
N Engl J Med 2015; 373:1720-1732October 29, 2015

２型糖尿病・糖のコントロールレベルや腎合併症での全原因死亡、心血管死亡の超過リスクは不明。
登録ベース研究で、糖コントロール・腎合併症ごとのリスクを評価

Swedish National Diabetes Register（１９９８年１月１日開始）
一般から５つの対照をランダム選択し、年齢、性、国ごとにマッチ化
平均フォローアップは、糖尿病群　4.6年間、　対照群　4.8年間
糖尿病群 77,117/435,369 (17.7 %)対照群 306,097/2,117,483 (14.6 %)(adjusted hazard ratio, 1.15; 95% confidence interval [CI], 1.14 to 1.16)

心血管疾患死亡率糖尿病　7.9%対照　6.1%(adjusted hazard ratio, 1.14; 95% CI, 1.13 to 1.15). 


全原因死亡・心血管死亡超過リスクは、若年ほど、糖コントロール不良ほど、腎合併症重症ほど増加。
55歳未満で、HbA1ｃ　6.9%以下の死亡ハザード比は　　1.92 (95% CI, 1.75 to 2.11)一方、75歳以上でのハザード比は　0.95 (95% CI, 0.94 - 0.96)

微量アルブミン尿症患者においてHbA1ｃ 6.9%以下での対照群比較ハザード比は 55歳未満　1.60 (95%CI, 1.40 - 1.82)75歳以上　0.76 (95% CI, 0.75  - 0.78),65-75歳　死亡リスク有意に減少　 (ハザード比, 0.87; 95% CI, 0.84 - 0.91)

---

なかなか感慨深い表である

75歳以上では、HbA1c 7%以下、正常・微量アルブミン尿、eGFR 45であれば許容的な感じ。逆に、74歳以下は HbA1c 7%未満が必要なのでは？75歳未満は微量アルブミン尿消失・eGFR 60以上を目指したい・・・というおおざっぱな意見




初期7年間と、後期7年間で分けて評価

全原因死・心血管死補正ハザード比、年代、年齢カテゴリー毎
Models 2 と 3.

Cox回帰に基づく分析
model 2 : timed-updated ageと性別補正で、0−1、1−5、5−10、10−20、20年間以上の糖尿病毎層別化
model 3 : 誕生国（スウェーデン、それ以外）、教育レベル、合併症病歴毎

COPD：呼吸困難関連心理的cueは前頭前皮質領域拡大と関連

訳しにくいので、そのままで・・・

vigilance : 警戒、用心: 何かが起こるのを待っていたり、 計器の異常がないか監視する状況のよう. な持続的な監視的注意のことcue ：　手がかり（心理学）

COPD患者の情緒・心理特性と脳の構成・構造上の変化、すなわち、環境上のcueと関連するビジランスと特異的fMRI上PFC拡大



Dyspnea-Related Cues Engage the Prefrontal Cortex:
Evidence From Functional Brain Imaging in COPD
Mari Herigstad,  et. al.
Chest. 2015;148(4):953-961.

背景: 呼吸困難は、COPDによる機能障害の主要素。COPDにおいて、環境上のcue、例えば階段昇りを望んでる場合などが、呼吸困難と関連することとなり、身体活動開始前でさえ呼吸困難のトリガーとなる。　 

このようなcue、心理学的（手がかり）に関連する脳の活動性はCOPD患者と健康対照者により差があり、結果、emotionalメカニズムの関与を反映しているのではないかと仮説された。

研究方法: 　functional MRI (FMRI)を用い、COPD患者４１名と健常年齢マッチ化対照とを呼吸困難関連word cueによる脳の反応を検討。これらの所見と、自己アンケートスコアを結びつけ、臨床的明瞭指標とのFMRIタスクを関連づけた。このアプローチは、身体的暴露なしの疼痛プロセシングの脳ネットワーク反応性の同定可能とした研究から適合化した方法である

結果: COPD患者は、言語cueのVAS(visual analog scale)と相関している内側前頭前皮質と前帯状皮質の活性化と関連。この活性化は、患者のうつ、疲労、呼吸困難vigilanceの質問評価の反応と相関。
前島部、外側前頭前皮質、楔前部の活動性は、VAS呼吸困難度と関連するが、アンケートとは相関せず。

結論: この知見は、脳の情緒回路拡大がCOPDにおける呼吸困難関連cueの解釈に重要である示唆し、うつ、疲労、vigilanceにより影響される
顕著なcueへの反応が高度化することで慢性疼痛、喘息の症状知覚亢進と関連し、上記メカニズムがCOPDで明らかなことも示唆される。

BELT研究：黒人成人喘息 ICS＋LABA vs ICS＋チオトロピウム 効果・安全性差を認めず

黒人喘息に関して、ICS/LABAが必ずしもLABA/チオトロピウムよりすぐれているというわけではないということが示された。


黒人は喘息有病率２倍、ER受診・入院発生率も２倍、死亡率も２−３倍という不均衡な高リスク群。喘息に抗コリン作動性薬剤が有効という報告も増加し、特に気道閉塞、脈拍低い症例などでは有効ではないかという示唆もある。また、黒人ではβ受容体の遺伝子多様性により副事象との関連性も報告されていた。

だが、今回の報告で、吸入ステロイド(ICS)治療中の黒人成人では、LABA追加と、チオトロピウム追加では、喘息急性増悪までの期間は変わらない。ADRB2のArg16gly locusの遺伝子多様性に影響されない。

Anticholinergic vs Long-Acting β-Agonist in Combination With Inhaled Corticosteroids in Black Adults With Asthma
The BELT Randomized Clinical Trial
Michael E. Wechsler, et. al.  ; for the BELT Investigators
JAMA. 2015;314(16):1720-1730. doi:10.1001/jama.2015.13277.



【必要性】  LABAの有効性と安全性に疑念あり、黒人に対する不均等なLABAリスク存在する

【目的】  喘息黒人成人ICS使用者へのチオトロピウム vs LABAsの有効性・安全性比較
β２アドレナリン作動受容体(ADRB2)遺伝子のArg16Glyのアリル変異が治療反応性に影響を与えるかの検討


【デザイン・セッティング・被験者】　多施設(n = 20)、オープンラベル、並行群、プラグマティックランダム化臨床トライアル (2011年３月から２０１３年７月まで)、米国内中等度・重度喘息黒人被験者


【介入】 National Heart, Lung, and Blood Institute guidelineにおける step 3 もしくは 4で、治験登録可能、受け入れ可能な対象者
吸入ステロイド＋
・チオトロピウム　１日１回 (n = 532)
・LABA １日２回 (n = 538)
１８ヶ月フォローアップ

genotypingを受けた患者では、ベースライン、１、６、１２、１８か月受診、月毎アンケート

【主要アウトカムと測定】
プライマリアウトカムは、急性増悪までの期間
悪化定義は、経口・非経口外ステロイド投与必要イベント

セカンダリアウトカムは、患者報告アウトカム：Asthma Quality of Life Questionnaire,
Asthma Control Questionnaire [ACQ]、 Asthma Symptom Utility Index, and Asthma Symptom-Free Days questionnaire)
＋　スパイロメトリ (FEV1)、 rescue medication use、喘息悪化、副事象イベント


【結果】 LABA + ICS vs tiotropium + ICS において、初回急性増悪までの期間差、認めず

急性増悪/人年は、　0.42 vs 0.37 (発生率比　, 0.90 [95% CI, 0.73 to 1.11], log-rank P = 0.31)


FEV1 １２か月で差認めず(0.003 L for LABA + ICS vs −0.018 L for tiotropium + ICS; 群間差, 0.020 [95% CI, −0.021 to 0.061], P = 0.33) 、１８ヶ月時点でも同様　(−0.053 L vs −0.078 L; between-group difference, 0.025 [95% CI, −0.045 to 0.095], P = 0.49)


ACQスコアでは、１８ヶ月時点で群間差認めず　(ベースラインからの変化量 −0.68 for LABA + ICS vs −0.72 for tiotropium + ICS; between-group difference, 0.04 [95% CI, −0.18 to 0.27], P = 0.70)


他の患者報告アウトカムも群間差認めず





Arg16Gly ADRB2 alleleは、効果群間差に影響与えず　(初回急性増悪までのハザード比　, 0.84 [95% CI, 0.47 to 1.51] for Arg/Arg vs 0.85 [95% CI, 0.63 to 1.15] for Arg/Gly or Gly/Gly, P = 0.97)

---

以上のトライアルの結果を日常臨床にどう結びつけるか・・・特に、日本人としては解釈困難だなぁ


必ずしも、スピリーバ・レスピマットの安全性は完全払拭されてない。
”スピリーバ＝絶対的安全”ということではなく、悪vs悪の比較・・・と言わざるえないのでは・・・

広島・長崎の放射線被爆：小児期被爆と甲状腺機能障害の関連性見出せず

福島の報告からか、放射線の影響報告に外国メディアも関心示しているようで・・・


Autoimmune thyroid diseases and thyroid dysfunction in Hiroshima and Nagasaki atomic-bomb survivors exposed in childhood
Imaizumi M, et al
ITC 2015; Short Oral Communication 89.

これのオーラルセッション報告

解説記事； A-Bomb Survivors With Low Radiation Exposure Have Low Thyroid Risk  ；60 years after Hiroshima and Nagasaki, thyroid risk appears nil
http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/ATA/54277?xid=nl_mpt_DHE_2015-10-26&eun=g252454d0r

広島・長崎の核爆弾被爆日本人において、他の一般住民より、甲状腺疾患発生多くはない


２００７年から２０１１年、２６６８名の結果を、長崎市の公益財団法人 放射線影響研究所の今泉 美彩 氏の報告で、被爆当時１０歳未満全例調査


甲状腺中毒　1.3 %
甲状腺機能低下症　4.8 %
甲状腺関連抗体　21.5 %


非被爆一般住民と比率差なし

---

今泉「10 Gyレベルの放射線被爆では甲状腺機能低下を示すだろうが、５Gy未満の中等以下での影響、機能障害や自己免疫性甲状腺疾患については議論上のテーマ」と一般記事に記載


こういうのは、日本のメディアではまず報道されないと思うので・・・あえて記載


関連：福島：職業的放射線被曝と白血病の関連性結びつけるのは時期尚早では・・・という報道上の意見　
http://kaigyoi.blogspot.jp/2015/10/blog-post_87.html