COPD患者の好む歩行速度は、省エネ歩行速度ではなく、呼吸困難自覚最小化＆ばらつき温存も関与

COPD患者の運動限界の本質に関して議論あるところで、多要素。多くのパラメータとして、呼吸メカニクス、骨格筋の酸素化能力、呼吸筋のエネルギー必要量増加/酸素供給量低下など最大運動能低下に寄与と考えられる

COPD患者の自己選択歩行速度は、歩行エコノミー、適切な運動として移動コストから影響されるもので、コストとは一定の距離歩行に対する必要エネルギーであるが、それを最小化するような選択が自然と行われている可能性があるとされてきたが・・・患者選択歩行速度がこのクライテリアに従っているか根拠は？

筆者等は、移動コスト最小化ではなく、不快な呼吸困難と、移動コスト、歩行速度のばらつきなどが関与している複合的なものと仮説

Limiting Factors in Walking Performance of Subjects With COPD

Marcela Alves Sanseverino, et al.
Respiratory Care March 2018, 63 (3) 301-310; DOI: https://doi.org/10.4187/respcare.05768
http://rc.rcjournal.com/content/63/3/301.short

健常と比較してCOPD患者の移動コストと歩行速度を検証し、自己選択歩行速度がコスト反映しているか検証

移動コスト、歩行ばらつき、自己選択歩行速度を含む検証

COPD FEV1 予測値比45.17%、11名の年齢、性別マッチ化健常者比較

6つのスピード(3.2 km/h、自己選択歩行速度、自己選択歩行速度の下の速度2つ、上の速度2つ）と、移動コスト（重量・距離正規化酸素摂取量）、歩行速度、自覚的呼吸困難、疲労


結果：COPD患者において移動コストは、歩行速度増加に従い減少するが、健常者では、自己選択歩行速度が最小であった

同じ絶対的速度では実験群同士移動コスト同じ p=0.62

COPD患者において、呼吸困難自覚は、自己選択歩行速度より上で感じ、最大歩行速度では2倍 p=0.03、歩行速度ばらつきは低速度ほど程度が大きい


結論：COPD患者の選択歩行速度では耐用できる呼吸困難維持でき、許容レベルで歩行速度ばらつきを維持、移動コストもキープできる状態であった
呼吸困難や歩行パターンに作用する介入は患者選択歩行速度増加し、QOL改善する何らかの介入にこの知見が役立つのかも

COPD:長期2年以上アジスロマイシン周期的投与 急性増悪発生、入院、入院期間減少するも・・・

Clinical and Safety Outcomes of Long-Term Azithromycin Therapy in Severe COPD Beyond the First Year of Treatment

Severe COPD and Long-Term Azithromycin Therapy
Xavier Pomares,  et al.
Chest Journal. Article in Press Vol. 149. 4
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.01.044

背景：COPD急性増悪は死亡率、合併症の重大原因。持続性の周期性アジスロマイシン(CC-A)投与で急性増悪率減少するが、初年を超えても有効、安全性維持できるか？

方法：後顧的解析、重症COPD 4以上（GOLD）、4回以上のCOPD急性増悪症例
週3回 アジスロマイシン 500mg add-on
24ヶ月に及ぶ患者を、長期間周期性アジスロマイシン投与(LT-CC-A)として、COPD急性増悪、入院、入院期間を1年、2年、3年で以前の12ヶ月間と比較
微生物学的モニタリング、マクロライド耐性、副作用解析を研究期間中継続

結果：重症COPD109名　CC-A治療（24ヶ月以上　39名）がLT-CC-A群 (35.8%)

この群ではCOPD急性増悪平均減少率は　12ヶ月で 56.2%、24ヶ月で70％、36ヶ月で 41%

Long-term continuous cyclic azithromycin therapy and exacerbations of COPD (n = 39). Number of exacerbations of COPD per patient before (time 0) and after long-term continuous cyclic azithromycin therapy at 12, 24, and 36 months, respectively. Each patient is represented with a continuous line. The dashed line represents the estimated average decrease in the whole group based on the applied mixed model for repeated measures with fixed effects of follow-up time.

入院は同様、 62.6%、 75.8%、 39.8%

頻度の多い微生物によるCOPD急性増悪は、LT-CC-A群で　12ヶ月で12.5％、24ヶ月で　17.3％。
マクロライド耐性は50％増加

緑膿菌COPD急性増悪は2つの時点で、7.2％、13.1％増加

CC-A治療は副作用少ない、短期消化器症状 7.1%、長期難聴　5.1%


結論：長期周期的アジスロマイシン24-36ヶ月間治療は、COPD grade DにおいてCOPD急性増悪、入院を50％超減少維持させるも副作用少ない
だが、マクロライド耐性増加が問題

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エリスロマイシン・CAMを含めた6ヶ月間投与が今までは主体

Macrolide therapy decreases chronic obstructive pulmonary disease exacerbation: a meta-analysis.
Respiration. 2013;86(3):254-60. doi: 10.1159/000350828. Epub 2013 Jun 28.
https://www.karger.com/Article/FullText/350828

Prophylactic Antibiotic Use in COPD and the Potential Anti-Inflammatory Activities of Antibiotics
Anthony W Huckle, Lucy C Fairclough and Ian Todd
Respiratory Care February 2018, respcare.05943; DOI: https://doi.org/10.4187/respcare.05943

緊張性頭痛：頚肩筋肉の筋力安定性とRFDの問題

頚肩痛や緊張性頭痛ってのは、からる筋肉の筋力低下だけではなく、安定性(変動係数評価）やRFDの問題も関与してるようだ

筋力増強運動など介入方法は今後の課題のようだが・・・この2つの要素への介入が今後治療への示唆となるのかもしれない


Neck/shoulder function in tension-type headache patients and the effect of strength training
Madsen BK, Søgaard K,  et al.
Journal of Pain Research
 Volume 11 February 2018 Volume 2018:11 Pages 445—454 


頚部痛の全部とはもちろん言えないが、筋力低下とrate of force development (RFD)に基づく


RFD  : Rate of force development

Rate of force development is thought to be critical for sports performance for one very simple reason: most sports movements happen within a shorter period of time than human muscles take to reach maximum force production (Hernández-Davó & Sabido, 2014). Although peak force is typically achieved within 250ms (Kawamori et al. 2006), sports movements can occur within a period of time shorter than this.

重要なのは、筋力測定は力vs時間のグラフが線形でないことで、0.5秒間以下でプラトーに達する急峻な増加をしめす。力が発生する初期windowの期間は線形と通常扱っている。間隔は0-50 ms、50-100 ms、100-150 ms、150-200 ms、 200-250 ms。ニュートン（N)/秒として表現される事が多い 

<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">https://www.strengthandconditioningresearch.com/rate-of-force-development-rfd/

<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen=""> <100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">
緊張性頭痛患者の頚部筋肉の "筋肉強度、屈曲・進展時force steadiness、extension,rate"測定
<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">
<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">

<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">緊張性頭痛患者では、extension force stedinessは健康対照比較で　変動係数：coefficient of variation (CoV)　15％高値 (p=0.047)
RFDは緊張性頭痛患者で健康対照より低値(25%) (p=0.031)<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">
<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">筋圧痛(muscle tenderness)と有意な中等度相関 

<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">
<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">筋力増強介入：10週間のエラスティック（弾性）バンドトレーニング<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">対照：エルゴノミックおよび姿勢補正<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">
<100ms 1979="" 1988="" 2010="" and="" apena="" br="" chung="" eneke="" for="" high="" jump="" komi="" lasts="" long="" ms="" phase="" take-off="" taylor="" the="" uhtanen="">介入群23、対照群22で　群間差認めず両群とも、進展筋力の安定性有意改善 

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喘息とCOPD明確に鑑別可能？：呼気凝縮液中NMR-ベースのmetabolomics

"nuclear magnetic resonance (NMR)-based metabolomics of exhaled breath condensate (EBC)":呼気凝縮液中NMR-ベースのmetabolomics

“メタボロミクス（Metabolomics）あるいはメタボローム解析（Metabolomic analysis）とは、細胞の活動によって生じる特異的な分子を網羅的に解析”

前向きに、気管支喘息(n=31)とCOPD(n=44)の新規診断例（GINA、GOLDに従った診断）、最終的には喘息20例、COP32例を統計解析

呼気凝縮液中Orthogonal Projections to Latent Structures Discriminant Analysis (OPLS-DA) にて、喘息とCOPDを強い相関性をもって鑑別(95%, p ＜ 0.0013)、high-quality parameters (R2 = 0.86 and Q2 = 0.86)

喘息患者に比べ、COPD患者ではエタノール増加　 (p = 0.0119; 4　25.56 ± 4.57 μM vs. 12.15 ± 3.12 μM, mean ± SD) 、メタノール増加l (p = 0.049; 10.67 ± 2.99 μM vs. 5.01 ± 2.02 μM)、 formate(ギ酸エステル)濃度低下 (p = 0.009; 2.63 ± 0.97 μM vs. 6.97 ± 1.12 μM) 、acetone/acetoin濃度低下 (p = 0.0004; 5.84 ± 1.49 μM vs. 12.53 ± 3.01 μM)

Differential diagnosis between newly diagnosed asthma and chronic obstructive pulmonary disease using exhaled breath condensate metabolomics: a pilot study
Mauro Maniscalco, et al.
ERJ Express. Published on January 18, 2018 as doi: 10.1183/13993003.01825-2017

LIFE研究:フレイルのリスク評価は有益性推定できないし、フレイル老人では有意効果認めず

この分野って、（単なる翻訳しただけの人を初め、対照のない少数経験例などを含め）少しでも先に手を出した人が、出版・著作など権益を争い、「パワーリハ」の時代から、科学性から逸脱する状況が多いと感じる。


・・・と、最近の「臨床整形外科学会のあれや老年医学関係のあれ」に対照を有する介入試験のお話が全くないなぁ・・・精々推定や推論、基礎系の知見の拡大解釈などで妄想広げている印象しかない


で、フレイル・フレイルティに関して、一応対照を有するランダム化対照介入検討のサブ解析


構成的な中等度強度身体活動プログラムでは、運動不活発地域住民老人において、frailtyリスク軽減を示せなかった。

身体活動のMajor mobility disability ( MMD : major mobility disability was defined as the inability to complete a 400-m walk test within 15 minutes without sitting and without the help of another person or walker.：15分内に400m、座ることなく、また、補助無く歩けるかどうか) への効果は、frailty有無で差を認めない




Effect of Physical Activity on Frailty: Secondary Analysis of a Randomized Controlled Trial
Andrea Trombetti, et al. ; for the LIFE Study Investigator
Ann Int Med. Published: Ann Intern Med. 2018;168(5):309-316. 
DOI: 10.7326/M16-2011
Published at www.annals.org on 9 January 2018


24ヶ月フォローアップにて

• frailtyリスク(n=1623)は身体活動vs健康教育群と比較して統計学的に有意差認めず(補正発生率差, −0.021 [95% CI, −0.049 to 0.007])
• SOF指数の3つのクライテリアのうち、身体活動介入改善は、椅子からの立ち上がり能の改善 (補正発生差, −0.050 [CI, −0.081 to −0.020])
• ベースラインのfrailty状態では、身体活動のMajor mobility disability ( MMD) 発生率低減効果に影響を与えない　(P for interaction = 0.91)

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どうでも良いかもしれないが・・・

Frailty defined by the SOF index was identified by the presence of 2 or more of the following 3 components at the fourth examination:

(1) weight loss (irrespective of intent to lose weight) of 5% or more between the third and fourth examinations(12ヶ月→24ヶ月) (mean [SD] years between examinations, 2.0 [0.3])：1年間で体重5％以上減少
(2) the subject's inability to rise from a chair 5 times without using her arms；上腕を使わず椅子から立ち上がれない
(3) reduced energy level, as identified by an answer of “no” to the question “Do you feel full of energy?” on the Geriatric Depression Scale.：「最近活気にあふれているか」に対して“いいえ”の答え

Women having none of these components were considered to be robust, and those having 1 component were considered to be in an intermediate or prefrail stage.
Arch Intern Med. 2008;168(4):382-389. doi:10.1001/archinternmed.2007.113

体重減少をオリジナルと異なり2年間としているものがある
→　http://www.igaku-shoin.co.jp/paperDetail.do?id=PA03235_05

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同じLIFE studyなのだが、ベースラインfrailty評価は役立たないという上記結論
上記はすでに移動障害を有する在宅老人
下記は歩行可能老人

ベースラインで400m自立歩行可能な症例での身体活動プログラム介入
↓
高齢者：身体移動能力障害：健康教育に比べ身体活動介入で効果、生命予後悪化減弱
http://kaigyoi.blogspot.jp/2016/09/blog-post_30.html?q=LIFE




"vulnerability and frailty"が手術施行老人に多く、量依存的に死亡再入院リスクに関連

"Impact of frailty on outcomes after discharge in older surgical patients: a prospective cohort study"
 Canadian Medical Association Journal, February 20, 2018.
www.cmaj.ca/lookup/doi/10.1503/cmaj.161403 

カナダのスケール
http://geriatricresearch.medicine.dal.ca/pdf/Clinical%20Faily%20Scale.pdf


手術老人患者に介入の余地あるのだろうか？

米国内科学会：2型糖尿病HbA1ｃ目標

• HbA1c個別化目標
• 当初目的は７％-8%の間
• 6.5%未満なら薬物治療軽減を検討
• 高齢者（推定余命10年未満）・ナーシングホーム居住者・慢性疾患（認知症、担がん、終末期腎疾患、重症COPD/うっ血性心不全）への症状軽減目標で、HbA1ｃターゲット治療回避

Hemoglobin A1c Targets for Glycemic Control With Pharmacologic Therapy for Nonpregnant Adults With Type 2 Diabetes Mellitus: A Guidance Statement Update From the American College of Physicians
Ann. Int. Med. Mar. 6
http://annals.org/aim/fullarticle/2674121/hemoglobin-1c-targets-glycemic-control-pharmacologic-therapy-nonpregnant-adults-type



Guidance Statement 1: Clinicians should personalize goals for glycemic control in patients with type 2 diabetes on the basis of a discussion of benefits and harms of pharmacotherapy, patients' preferences, patients' general health and life expectancy, treatment burden, and costs of care.

Guidance Statement 2: Clinicians should aim to achieve an HbA1c level between 7% and 8% in most patients with type 2 diabetes.

Guidance Statement 3: Clinicians should consider deintensifying pharmacologic therapy in patients with type 2 diabetes who achieve HbA1c levels less than 6.5%.

Guidance Statement 4: Clinicians should treat patients with type 2 diabetes to minimize symptoms related to hyperglycemia and avoid targeting an HbA1c level in patients with a life expectancy less than 10 years due to advanced age (80 years or older), residence in a nursing home, or chronic conditions (such as dementia, cancer, end-stage kidney disease, or severe chronic obstructive pulmonary disease or congestive heart failure) because the harms outweigh the benefits in this population.

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AGREEII日本語訳
http://minds4.jcqhc.or.jp/minds/guideline/pdf/AGREE2jpn.pdf


大規模研究でもない”Kumamoto Study”への恣意的加重評価による“Kumamoto"宣言よりは意図的でない手法と思う・・・

フォシーガに関しては薬剤特異的に尿路感染リスク増加の可能性有り

癖のある薬剤と思うが、SGLT-2阻害剤
その使用の歴史まだまだ浅いため、副作用に懸念が残る
当初は皮疹、その後、腎障害、脱水・脳梗塞など・・・

性器感染症増加は確定的と思うが、尿路感染に関しては、無症候性尿路感染〜気腫性腎盂腎炎のような重篤な尿路感染まであり一括しがたいというのもあるらしい

ただ、ダパグリフロジン（日本での製品名：フォシーガ®）に関しては薬剤特異的に尿路感染リスク増加の可能性有り・・・との報告！　


SGLT-2 inhibitors and the risk of infections: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
Acta Diabetologica First Online: 27 February 2018 pp 1–12
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00592-018-1116-0

検討：86 RCT, 50,880名
SGLT-2阻害剤は、プラシーボ比較で陰部感染リスク増加　(相対リスク [RR] 3.37, 95% CI 2.89–3.93, I2 0%) 、active comparator比較 (RR 3.89, 95% CI 3.14–4.82, I2 0.3%)
尿路感染リスクはプラシーボ比較で増加せず(RR 1.03, 95% CI 0.96–1.11, I2 0%) 、active comparator比較でも増加せず (RR 1.08, 95% CI 0.93–1.25, I2 22%)

薬剤特異的には、ダパグリフロジン 10mg/日投与のみが有意にプラシーボ比較尿路感染リスク増加 (RR 1.33, 95% CI 1.10–1.61, I2 0%)

SGLT-2阻害剤は胃腸炎リスク減少 (RR 0.38, 95% CI 0.20–0.72, I2 0%) するも、気道感染リスクは影響無し

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SGLT2 阻害薬における尿路感染症
http://www.chemotherapy.or.jp/journal/jjc/06405/064050719.pdf

尿路感染症の①診断基準，② 分類，③危険因子の少なくとも 3 点において定義が曖昧であるという問題があり，SGLT2 阻害薬が尿路 感染症の危険因子であるかを判定するためには，さらなる検討が必要である