COPDとfrailty

The Relationship Between COPD and Frailty
A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies
CHEST July 2018, vol. 154 No.1 21-40
https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.02.014 |
【背景】Frailtyは老人ではcommonで、生理学的予備能減少とストレッサーからの脆弱性が特徴。Frailtyは、COPDを含めいくつかの慢性疾患での予後や治療アプローチの変容をもたらす。FrailtyとCOPDの関連性をシステマティックにレビュー


【目的】研究のゴールは、COPDとfrailty、pre-frailtyの相関性評価のためのシステマティック・レビュー、メタアナリシス



【方法】システマティック・レビュー、メタアナリシスガイドラインに基づく優先レポートアイテム、2002年1月1日〜2017年10月6日までのPubMed、Web of Science、Embase検索。研究の質は Newcastle Ottawa Scaleで評価。2名の評価者が独立してそれぞれの研究をrating。バイアスリスク　低：7超、中等：5−7、高：5未満

Pooled estimateをrandom effect model、Mantel-Haenszel weightingで検証

Homogeneity (I2) 、 publication bias 評価

【結果】27研究トータルで選別、横断研究　23、長軸調査　3つ、両方　1つ

COPDにおける pre-frailtyのpool化頻度は 56%(95% 信頼区間: 95%CI, 52 - 60; I² = 80.8%)、fraityは 19% (95% CI, 14-24; I² = 94.4 %)

COPD患者はfrailtyオッズ2倍増加 (pooled OR, 1.97 [95% CI, 1.53-2.53]; I2 = 0.0%)

3つの長軸研究ではheterogenousな目的、方法で、COPDとfrailtyの両者双方向性相関認めた





【結論】Frailtyとpre-frailtyはCOPD患者では半数以上みとめ、COPD高齢者は2倍のfrailtyオッズ比。これはCOPD患者でのfrailty必要性と2つの病態の同時存在が新たな負の影響を与えるという臨床的に示唆を与える。
長軸研究でCOPDとfrailtyの一時的検討から今後この関連性明確のため新たな研究が必要で、COPD治療がfrailty発症抑制をもたらすかなども検証必要。




Trial Registry
PROSPERO registration No.: 58302; URL: https://www.crd.york.ac.uk/prospero/

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エディトリアル：https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(18)30547-6/fulltext

"Frailty"は、加齢と共に生じる生物学的機能喪失・機能障害で、ホメオスタシス・バランスの喪失であり、定義としては、" progressive age-related cumulative decline in many physiological systems during a lifetime, which confers extreme vulnerability to stressors and increases the risk of a range of negative health outcomes."；障害に於ける多生理学的システムの進行性加齢関連累積的減衰で、ストレッサーへの極端な脆弱性と一定範囲へのネガティブな健康アウトカムのリスク増加をもたらす
(Eur J Intern Med. 2017; 45: 84–90t , J Am Med Dir Assoc. 2013; 14: 392–397 )
進行性で、しばしば不可逆的になる場合もあり、進行は遅くなる場合も前駆として、prefrailtyなどが回復の治療対象となる


frailty phenotypeは、研究者、臨床家、政策担当者にとって、個人・家族・システム・社会へのコスト増大にからむ問題で、大きな関心が持たれている。コストは転倒、骨折、インフルエンザワクチン有効性低下、推奨治療・薬物継続尤度低下、ADL依存増大、入院、施設入所、生存率低下など
70歳超全員frailtyチェックをすべきとする学会存在し、呼吸器病態を有するこれ医者では意義が大きく、ルーチン篩分けで、COPDや胚移植患者のような進行性肺疾患では早期スクリーニングが重要。いくつかの臨床的パラメータがリスク同定、モニターのため用いられる、例えば、喫煙状況、意図しない体重減少、エネルギー低消費、併発症、6分間歩行距離、握力、COPD急性増悪回数など。
無数の研究でfrailty関連研究するも、frailty同定・治療のベネフィットを示す報告は少なく、研究価値のあるものは乏しい。しかし、そもそもfraityという病態は動的な変化を有するわけで、prefrailや健常への可逆性の可能性はあるはず。

COPDでのfrailty頻度は Fried criteriaで　20%、prerailtyは　58%
ベースラインfrailtyにより呼吸器障害発症尤度増加の可能性を示唆
加え、COPDの診断はfrailty statusのprefrailtyや健常への改善尤度低下と関連

COPD患者の呼吸リハビリテーション研究によると、frailtyを有し、リハビリテーション完遂した症例に、そのリハビリテーション・ベネフィットが生じやすい

リハビリテーション前frailtyに該当した症例の60％がfrailty状態でなくなった

疾患に焦点をあてた医療モデルでは太刀打ちできない複雑さがあり、多併発症、polypharmacy、障害などの関与によりfrailtyが存在する。

症状慢性化、障害、死亡の可能性の場合、frailtyのuniversal/standardized同定が治療・ケア改善をもたらし、治療とケアの優先性の誠実な議論の根拠となる

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心筋梗塞心原性ショック：ノルアドレナリン vs アドレナリン投与

ボスミン（アドレナリン）の御用向きは、ACLS、アナフィラキシーショック・喘息など
ノルアドレナリンに冠して、日本のガイドラインでも心原性ショックでノルアドレナリン記載されていると思う。


意外なのは、“エピネフリン（アドレナリン）とノルエピネフリン（ノルアドレナリン）の共通点は多いが、心筋梗塞時心原性ショックでは互換性がない”と今更感があるが、実地的立証がなされてなかったよう・・・


57名の患者で2つの昇圧剤を使用し同様の昇圧、CI増加をもたらしたが、エピネフリンは不応性難治性ショック発生増加をもたらす。

意外だが・・・

心原性ショックを伴う心筋梗塞へ、種別毎昇圧剤には特異的作用があるのだろうが、比較トライアルなされて折らず、介入データ無かったとのこと
前向き二重盲検多施設ランダム化研究比較

Epinephrine Versus Norepinephrine for Cardiogenic Shock After Acute Myocardial Infarction
Journal of the American College of Cardiology
Volume 72, Issue 2, July 2018
DOI: 10.1016/j.jacc.2018.04.051
http://www.onlinejacc.org/content/72/2/173

プライマリ有効性アウトカム：cardiac index evolution
プライマリ安全性アウトカム：occurrence of refractory CS
Refractory CS ＜不応性心原性ショック＞定義：低血圧持続、終末臓器還流不全、高乳酸血症、 inotrope や vasopressor 高投与

結果：57名を2つの研究arm(エピネフリン、ノルエピネフリン）にランダム化
プライマリ有効性エンドポイントとして、心拍出量指標効果＜ベースライン0時間→72時間>で同様 (p = 0.43)
主要安全性エンドポイントにて、不応性ショック頻度エピネフリン群で多い　(10 of 27 [37%] vs. norepinephrine 2 of 30 [7%]; p = 0.008) 、そのため早期このトライアル中止となった
心拍(2時間後→24時間後)は有意にエピネフリン群で高いが、ノルエピネフリンでは変化無し (p ＜ 0.0001)

代謝変化のいくつかはノルエピネフリンに比べ、エピネフリンで好ましくない結果があり、2時間→24時間にて、心臓double product増加  (p = 0.0002)、乳酸アシドーシス増加 　 (p < 0.0001)



結論：急性心筋梗塞による心原性ショック患者において、エピネフリンは、ノルエピネフリンと同様の動脈圧や心拍出指数増加を示す昇圧効果があるが、治療不応性ショック頻度が多くなる
　 (Study Comparing the Efficacy and Tolerability of Epinephrine and Norepinephrine in Cardiogenic Shock [OptimaCC]; NCT01367743)

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ACLSでも以下注意書きが書かれている
https://acls-algorithms.com/acls-drugs/acls-and-epinephrine/

Epinephrine should be used with caution in patients suffering from myocardial infarction since epinephrine increases heart rate and raises blood pressure. This increase in HR and BP can increase myocardial oxygen demand and worsen ischemia.

低ナトリウムDASH食 で慢性腎臓病発症抑制

低ナトリウムDASH食

A DASH score based on 8 food and nutrient components (fruits, vegetables, whole grains, nuts and legumes, low-fat dairy, red and processed meats, sweetened beverages, and sodium) was calculated. Arch Intern Med. 2008;168(7):713-720. 

Adherence to low-sodium Dietary Approaches to Stop Hypertension-style diet may decrease the risk of incident chronic kidney disease among high-risk patients: a secondary prevention in prospective cohort study
Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 33, Issue 7, 1 July 2018, Pages 1159–1168, https://doi.org/10.1093/ndt/gfx352
https://academic.oup.com/ndt/article/33/7/1159/4817468


前向きコホート研究（3年間フォローアップ、2012−2015）： Tehran Lipid and Glucose Studyのサブグループ

血糖異常 1100、脂質異常 2715、高血圧 2089選別
いずれもベースラインでCKDなし（2009−11）

low-sodium DASH-style dietは8つの食品・栄養素をベースにデザイン

3年後、血糖異常、脂質異常、高血圧被検者では、CKD発症率 〜16%

DASH-style dietスコア多変量補正解析4分位比較

• 糖代謝異常群　0.58 [95% 信頼区間 (CI) 0.36–0.92
• 脂質異常群　 0.64 (95% CI 0.48–0.87) 
• 高血圧群　0.62 (95% CI 0.44–0.87) 

結論：高リスク成人において、減塩DASHスタイル食のアドヒアランス高いほど、CKD発症リスク軽減

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ナトリウム表示でしかもカロリーあたり表示なのでわかりにくいが、食塩比較なら 8g/日 vs 10g/日ということになるが・・

小児からCOPDリスクはじまっている;FEV1足跡調査研究

50歳代COPD発症というのは私の臨床レベルではかなり若年という気がするが、長期的コホート研究としては貴重

FEV₁の軌跡 trajectoryをパターン化し分析

3つのtrajectoryパターンで75％ものCOPDのburden説明できるという説得力のある話で小児期からCOPD発症関与するということで、現時点で修正しうる要素としては、両親、特に、母の喫煙が重要。その他、小児期アレルギー性疾患、気道感染歴も影響を及ぼす


Tasmanian Longitudinal Health Study (TAHS)：7歳、13歳、18歳、45歳、50歳、53歳時の肺機能trajectryデータ解析
気管支拡張剤前FEV1 z-スコアによるgroup-based trajectory modeling

Childhood predictors of lung function trajectories and future COPD risk: a prospective cohort study from the first to the sixth decade of life
www.thelancet.com/respiratory Published online April 5, 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30100-0 1
https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(18)30100-0


オリジナルコホート8583名のうち、7歳、53歳児の2波以上は2348

6つのtrajectory

• 減少加速：accelerated decline (97 [4%] )
• 低値維持：persistently low (136 [6%] )
• 早期低値、加速増加、正常低下：early low, accelerated growth ,normal decline (196 [8%] )
• 持続的高値：persistently high (293 [12%] )
• below average (772 [32%] )
• average (944 [39%] )

COPDリスク増加の3trajectory (early below average、accelerated decline、persistently low）の平均未満trajectory群では平均群より53歳時点COPDリスク高い
(early below average, accelerated decline: odds ratio 35·0, 95% CI 19·5–64·0; persistently low: 9·5, 4·5–20·6; and below average: 3·7, 1·9–6·9)

3つのtrajectoryの若年齢期予測要素は、小児期喘息、気管支炎、肺炎、アレルギー性鼻炎、湿疹、親の喘息、母喫煙


個別喫煙と活動性成人喘息は、early below average、accelerated decline trajectory群において母の喫煙や小児期喘息のインパクトを増加する

肥満：低糖負荷食の暫定的勝利？ 基本概念としては当面“Carbohydrate-Insulin Model”で行こう！

低炭水化物食、low-carb.食とか色々名称があるが、ここでは、"low glycemic load"食


criticismを含めた総説にてDavid Ludwigの論評で 、 carbohydrate-insulin model (CIM)モデルを当面推奨


The Carbohydrate-Insulin Model of Obesity Beyond “Calories In, Calories Out” JAMA Internal Medicine Published online July 2, 2018
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2686146


肥満エピデミックの原因は、研究集中しているが、十分解明されず、通常のカロリー制限ダイエットでは長期的有効性が得られない。

肥満の炭水化物・インスリンモデル： carbohydrate-insulin model (CIM)によると、processed、高glycemic-load炭水化物の摂取量増加がホルモン変化を生じ、脂肪細胞のカロリー蓄積を促進し、飢餓症状を増悪し、エネルギー消費量を低下させるという過程をとる

基礎研究・遺伝子研究により、CIMを支持するmechanistic evidenceを提示している。

動物では、CIM予測と一致した現象で、食物組成物はカロリー摂取量と独立して、代謝及び体組成に影響を及ぼすことが明らか

行動トライアルのメタアナリシスでは、低glyemic load vs 低脂肪食で、より効果のある体重減少報告がなされているが、これらの研究は長期コンプライアンス不良が特性上懸念される。

feeding studyはCIM検証するには厳格さと期間が不足するが、長期研究により低glyemic load vs 低脂肪食で代謝的advantage示される傾向にある。

摂取炭水化物の種類・量を超えて、CIMは、理解のための概念的frameworkを提供し、多くの食事性・非食事性の影響がホルモン、代謝、脂肪細胞biologyに影響を与え肥満へ進むことの説明となっている。

明確な研究が出現するまで、低-glycemic load食の基本理念がよりプラクティカルで、食脂肪やカロリー制限の肩代わりとなる

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肥満carbohydrate-insulin model (CIM) は、高炭水化物（精製デンプン食品、砂糖など）を大量摂取を含む高炭水化物食は、通常低脂肪食の時に生じることが多く、食後高インスリン血症を生じ、脂肪細胞のカロリー蓄積を促進し、lean tissue(除脂肪組織）の酸化を抑制し、空腹促進、代謝速度低下をもたらし、両者伴うこともある。

通常モデルと同様、CIMも熱力学第1法則である保存法則に従うが、過食が脂肪組織増加をもたらすと看做し、主な理由とはならない。すなわち、エネルギー貯蔵と脂肪蓄積とを関連づける因果経路は、従来の方向とは反対の方向に流れる（図B）。 この観点から、カロリー制限は、現代の食物環境で大部分の人々にとって失敗するようになっている対症療法と見ることができる。

低カロリー、低脂肪食は、大元となっている代謝の問題を実際上悪化指せているのかもしれない。血液中へのエネルギー利用を妨げ、空腹感増加、代謝率低下、ストレスホルモン増加などの飢餓を誘発することで体重減少どころが肥満促進となっている（意訳しました）

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日本糖尿病学会や肥満・栄養関連学会はまだカロリー制限principleを続ける？

官僚より頭の硬い集団だから・・・当面変更ないだろうなぁ
いろいろ突っ込みどころありそうだし・・・

米国FDA：医療医療用アプリケーションの開発に関わる規制

米国FDAはモバイル医療アプリケーションの開発に関わる最終案を提言

規制をしない推奨というのはアメリカの自由度の象徴であり、余裕なのかもしれない



FDA Lays Out Rules for Regulating Mobile Medical Apps
JAMA. 2013;310(17):1783-1784. doi:10.1001/jama.2013.281270



米国FDAは、医療器具として“モバイル・アプリケーション”に関して、市販前レビューや登録、リスト化をメーカーに要求するつもりはない

• Help users self-manage their disease or condition without providing specific treatment suggestions.；特異的治療示唆せず、疾患やコンディション自己管理のため用いるべきもの 

• Provide users simple tools to organize and track their health information.；健康情報の構築や健康情報追跡の単純ツールとしてユーザーへ提供されているもの 

• Provide easy access to information related to health conditions or treatments.；健康状況・治療関連情報へのアクセスを容易化させる手段 

• Help patients document, show, or communicate potential medical conditions to health care professionals.；可能性のある医療状況を患者が（主体的に）医療従事者へ文書、表示、コミュケーションするのを助ける 

• Automate simple tasks for health care professionals.；医療従事者へ簡単なタスクを自動化する 

• Enable patients or health care professionals to interact with personal health records or electronic health record systems. ；患者や医療従事者に個人健康器録や電子カルテとを介入することを可能とする

FDAのモバイル医療アプリケーション施策は、また、スマートフォーンやタブレットの使用を販売・一般使用を規制しようとするつもりもないし、モバイルプラットフォーム製作者（企業？）を医療デバイス作成業者（企業？）として看做すつもりもないのは、モバイルプラットフォームはFDAの規制するモバイルアプリケーションとして作動するからである。
将来米連邦政府は、2012年Food and Drug Administration Safety and Innovation Act (FDASIA) に基づき、 Department of Health and Human Services (HHS) Secretaryから要求され、アプリケーションや医療ITを規制する方法を、来年1月に明らかにする予定であることを明言。

要求は、モバイルアプリケーションを含む、イノベーション促進、患者安全性確保、重複規制を避ける、リスクに基づく規制フレームワークの戦略・推奨を含むもの

FDASIA特別委員会の9月4日レポート：　http://tinyurl.com/q7nhntr

委員会提言の一つは、健康IT事案作成をFDA市販前規制を作成しないよう推奨、ただし、高リスク臨床的意志決定に関わる医療デバイスアクセサリーや医療従事者のアシスト情報を含まない限りの条件付き
委員会はまた、健康関連ITの市販後サーベイランスの改善も推奨し、トランペアランシーとユーザー・ベンダーからの報告を含むべきとした

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また、日本の負けが見えてくる


重複規制を含め規制だらけにしたらこの種のアプリケーション開発は進まない。
日本は、自己規制を含む行政の規制だらけの自由のきかない、創造性のない社会に日本はなっているのでは？各メーカーからパソコン出現し、日本独自のOSも脚光を浴びていたあの頃、自由度は高かったと思う。


日本のソフトウェア・アプリケーション技術に概して魅力が無い原因の一つはこの辺の国民性のため？

H.ピロリ感染とアルツハイマー病発症の関連性

米国のH.ピロリ感染とアルツハイマー病発症の正相関関係


内容

1．システマティック・レビュー：Hピロリは胃病変と関連するが、他にも消化器外疾患、例えば、動脈硬化、高血圧、卒中を含め関連など。それ以外にアルツハイマー病も血液脳関門障害と関連する可能性がある 

2．今回の研究ではH.ピロリと、認知疾患アウトカムの関連性を綿密に検討し、アルツハイマー病関連死亡率、全病型認知症・アルツハイマー型認知症を含め検討。45歳以上の米国内データ（Medicare、National Death Index registry:死因統計）解析。H.ピロリ感染と、男性・経済社会的ステータスの高い場合にその関連性が認められた 

3．今後の方向、H.ピロリ感染・除菌のインパクトを様々な認知疾患で検討、性別、社会経済状態を層別化必要

Helicobacter pylori seropositivity and its association with incident all-cause and Alzheimer's disease dementia in large national surveys
Alzheimer's & Dementia , The Journal of the Alzhermer's association
https://www.alzheimersanddementia.com/article/S1552-5260(18)30131-6
DOI: https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.04.009

左：男性、右：女性

Hピロリ血清陽性とアルツハイマー型認知症死亡率の正相関
男性 (ハザード比 _{adj, pooled}  = 4.33, 95% 信頼関係: 1.51–12.41, P = .006)
アルツハイマー病発症、全ての認知症でも再現　（ハザード比_{adj, pooled}  = 1.45 (95% 信頼区間 1.03–2.04, P = .035、.44 (95% 信頼区間: 1.05–1.98, P = .022)


この関連性は社会経済的状態高い場合に特に関連