COPD:3剤合剤吸入(ICS/LABA/LAMA) vs 2剤(LABA/LAMA)吸入 可逆性の有無とアウトカムの関係

3成分合剤吸入：Trelegy Ellipta vs 2成分配合：アノーロの比較ということに

ベースラインでβ2刺激剤可逆性評価による triple therapy(ICS/LABA/LAMA) vs dual therapy(LABA/LAMA)のアウトカム効果というのは確かに興味ある課題である

β刺激剤可逆性効果と無関係に・・・急性増悪アウトカム、QOL、肺機能など改善という結論

TREATMENT EFFECTS OF FF/UMEC/VI VS FF/VI AND UMEC/VI IN REVERSIBLE AND NONREVERSIBLE COPD PATIENTS: ANALYSES OF THE IMPACT STUDY
Robert Wise, et. al.
CHEST October 2018 Volume 154, Issue 4, Supplement, Pages 729A–731A
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(18)31858-0/fulltext


目的: InforMing the PAthway of COPD Treatment (IMPACT) study は、COPD患者のtriple versus dual therapyのベネフィット評価
治療反応のベースライン可逆性効果の評価


方法: IMPACT：ランダム化二重盲検平行群グローバル研究、過去12ヶ月居ないの急性増悪（中等・重症）病歴を有するCOPD有症状患者 52週間 10,355名
スクリーニング時、FEV1アルブテロール前後差 12%及び200mL可逆性と定義
 fluticasone furoate (FF)/umeclidinium (UMEC)/vilanterol (VI) 100/62.5/25 mcg のFF/VI and UMEC/VIとの治療反応性ベースライン可逆性評価比較
中等/重度急性増悪発生率の可逆性を事前特異化；他はpost hoc解析

結果: スクリーニング時、18％の患者で可逆的

可逆性患者及び非可逆性患者とも、on-treatment中等/重度急性増悪統計学的有意な減少( FF/UMEC/VI versus UMEC/VI)
(可逆性患者の発生減少比率: 40% [95% 信頼区間 (CI): 28–50%] 、非可逆性患者: 21% [95% CI: 14–28%]).

FF/UMEC/VI versus UMEC/VI

• 重症急性増悪発生減少率 :可逆性患者では 44%　(95% CI: 14–63%)、非可逆性患者では 31% (95% CI: 17–44%) 
• 中等/重度急性増悪までの期間：time-to-first [TTF]) of having a moderate/severe exacerbation のリスク減少は各々25.6% [95% CI: 11.0–37.9%] 、 13.6% [95% CI: 6.2–20.5%]
• 重度急性増悪までの期間：time-to-first [TTF])では、(32.8% [95% CI: 2.8–53.5%] 、23.5% [95% CI: 9.7–35.2%]
• 肺機能：ベースラインから52週目 trough FEV1変化は 76、49 ml
• QoL(SGRQ)：52週目　SGRQレスポンダーオッズ  1.38、1.42

スクリーニング時可逆性と独立して一貫してtriple therapy優位  (all P-values < 0.05)

統計学的有意改善がFF/VCに比べtriple therapyに認めらたのは
非可逆的患者の全てのエンドポイント
可逆性患者の中等/重度急性増悪率、肺機能エンドポイント


FF/UMEC/VI は可逆性患者においてはFF/VIに対する重度急性増悪率減少効果認めず


結論: ベースラインの可逆性の関連せず、triple therapy(FF/UMEC/VI)は、UMEC/VI に比べ、有意に中等度/重度急性増悪年次発生率減少、増悪までの期間減少、肺機能改善、QOL改善を示す

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発表者の結論と一致しないが、「 重度急性増悪リスクに関してtrple が dualを上回ることがなかった」可逆性あれば、喘息COPDオーバーラップが考えられ、ICSベース治療と考えそうなもんだが・・・　なんらかの考察が必要

CHESTガイドライン・専門委員会：肺炎・インフルエンザ疑い急性咳嗽 CRPは必要・・・

以前、「CRP、本当に要るのか」論争あったと思うが、むしろ、「プロカルシトニンの方が要らない子」になっている


Adult Outpatients with Acute Cough due to Suspected Pneumonia or Influenza: CHEST Guideline and Expert Panel Report
Adam T. Hill, M et. al.,  on behalf of the CHEST Expert Cough Panel
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.09.016
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(18)32499-1/fulltext

肺炎疑いの急性咳嗽外来成人患者において、以下の臨床徴候・所見で肺炎が疑われる
咳嗽、呼吸困難、胸膜痛、発汗/発熱/震せん、疼痛（aches, pains)、38度以上発熱、多呼吸、新規・限局的胸部診察所見

肺炎疑う場合、Ｘ診断正確性改善のため胸部レントゲン撮影すべき


CRP測定は、肺炎の診断・除外の念押しするが、procalcitonin測定では付加的ベネフィット無し


急性咳嗽・肺炎疑い外来成人患者では、ルーチンの微生物検査必要なし

急性咳嗽外来成人では、画像診断できず画像診断できない場合、empiricな抗生剤使用は地域・グローバルなガイドラインに従い使用示唆。

肺炎の臨床的・画像的エビデンス無い場合、抗生剤のルーチン使用はすべきではないと示唆

非抗生剤症状への対症治療を肯定、否定する十分なエビデンス存在しない

急性咳嗽・インフルエンザ疑いでは、(CDC助言に従い）症状発現48時間以内に初期抗ウィルス治療開始を示唆することで抗生剤使用減少、入院減少、アウトカム改善と相関する可能性

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SUMMARY OF RECOMMENDATIONS:
1. We suggest for outpatient adults with acute cough due to suspected pneumonia, the following clinical symptoms and signs are suggestive of pneumonia (cough, dyspnea, pleural pain, sweating/fevers/shivers, aches and pains, temperature 38°C or greater, tachypnea and new and localizing chest examination signs). (Ungraded Consensus Based Statement).
Remark: The quality of evidence is low but the absence of runny nose and presence of breathlessness, crackles and/or diminished breath sounds on auscultation, tachycardia, and fever (38°C or greater) is suggestive of pneumonia.

2. For outpatient adults with acute cough due to suspected pneumonia, we suggest measuring C-reactive protein (CRP) because the addition of CRP to features such as fever (38°C or greater), pleural pain, dyspnea and tachypnoea and signs on physical examination of the chest (tachypnea and new and localizing chest examination signs) strengthens both the diagnosis and exclusion of pneumonia. (Grade 2C).
Remark: The quality of evidence is low but a CRP>30mg/L in addition to suggestive symptoms and signs increases the likelihood that the cough may be related to having pneumonia. Acute cough (i.e., < 3 weeks in duration) is less likely to be caused by a pneumonia when the CRP<10mg 10-50mg="" absence="" and="" between="" daily="" dyspnea="" fever.="" in="" of="" or="" p="" the="">
3. For outpatient adults with acute cough due to suspected pneumonia, we suggest not to routinely measure procalcitonin. (Ungraded Consensus Based Statement)

4. For outpatient adults with acute cough and abnormal vital signs secondary to
suspected pneumonia, we suggest ordering a chest x-ray to improve diagnostic
accuracy. (Grade 2C)

5. We suggest for outpatient adults with acute cough and suspected pneumonia, there is no need for routine microbiologic testing. (Ungraded Consensus Based Statement)
Remark: Microbiologic testing should be considered if the results may result in a change of therapy.

6. For outpatient adults with acute cough, we suggest the use of empiric
antibiotics as per local and national guidelines when pneumonia is suspected in
settings where imaging cannot be obtained. (Ungraded Consensus Based Statement)

7. For outpatient adults with acute cough and no clinical or radiographic evidence
of pneumonia (e.g., when vital signs and lung exams are normal,) we suggest
against the routine use of antibiotics. (Ungraded Consensus-Based Statement)

8. For outpatient adults with acute cough and suspected influenza, we suggest
initiating antiviral treatment (as per CDC advice) within 48 hours of symptom onset.
Anti-viral treatment may be associated with decreased antibiotic usage,
hospitalization and improved outcomes. (Ungraded Consensus Based Statement)

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特発性肺線維症：BMS-986020 第2相研究 肝障害・胆嚢炎の副作用？

BMS-986020：高親和性症分子LPAアンタゴニスト,第2相研究　

Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial of BMS-986020, a Lysophosphatidic Acid Receptor Antagonist for the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Scott M. Palmer, et al.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.08.1058
https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(18)32411-5/fulltext

143名のランダム化患者のうち、108名26週間の投与期間完遂、35名早期中止。
患者のベースライン特性は治療群間で同様 (プラシーボ n=47、 600 mg QD n=48、 bid 600mg n=48)
BMS-986020 bidは、FVC 減少速度は、対プラシーボで緩徐化（各々 0.042 ;95%CI, 0.106 - 0.022 vs 0.134 L 95% CI, 0.201 0 0.068  p=0.049)

肝酵素での用量関連増加は BMS-986020 両用量治療群で見られる。

例が盲検開示後BMS-986020関連として決定された胆嚢炎　3例故に研究中止


結論：BMS-986020 600 mg bid 26週間治療は、プラシーボに比較して、FVC減少速度有意低下示した。BMS-986020は肝酵素増加と関連

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特発性肺線維症は生存期間中央値 3-5年間、5年死亡率は60-80%
米国では10万対2-29で、男性が女性より多い

線維芽細胞は、気腔内のfibrin-豊富な滲出液へ移動するが、このmigrationの程度が症状重症度と関連。 Lysophosphatidic acid receptor 1 (LPA1) が発症に影響し、線維芽細胞の参画、血管漏出、血管内皮バリア障害に関連。LPA signalingの減少が予防的役割をするというブレオマイシンラットでの知見。

喘息既往とCOPD診断の強い関連性

ほぼ中高年・高齢者主体の当院だが、時々、中学高校生も来院することがある
喘息診断時に、「あなた、絶対将来タバコ吸わないこと、でなきゃ、肺気腫・慢性気管支炎になって苦しむことになるよ」と説明しているが・・・この説明でたらめじゃなかったことを改めて確認

喘息・COPDオーバーラップ（ACO）が多いのも当たり前

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1260の論文記事から9つをqualitative review、7つをmeta-analysis

喘息病歴はCOPD後年発症と相関
Inverse Variance Random-effects modelでオッズ比 7.87 (95%信頼区間 ; 5.40-11.45, p＜0.00001)


Association between early history of asthma and COPD diagnosis in later life: a systematic review and meta-analysis
International Journal of Epidemiology, dyy207, https://doi.org/10.1093/ije/dyy207
https://academic.oup.com/ije/advance-article-abstract/doi/10.1093/ije/dyy207/5113268

遠隔医療も同様：結局、薬がないと満足しない→抗生剤処方増大

「わざわざ病院に来たのに薬もなかった」って面と向かって言われることがある。「受診＝処方」という固着した概念が、結果的に抗生剤処方を誘発するという現象は日本限定ではない。
さらに、（アホな政治家や役人が熱心な）遠隔医療システムでも、同様なのか、さらに状況を悪化させることとなるのか、関連あるようだ。



Association Between Antibiotic Prescribing for Respiratory Tract Infections and Patient Satisfaction in Direct-to-Consumer Telemedicine
JAMA Intern Med. Published online October 1, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.4318
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/article-abstract/2705078

direct-to-consumer 遠隔医療システムによるケア評価の気道感染患者では、抗生剤処方率は 66.1%で、処方されることが患者満足度を高めている
抗生剤処方を受けることへの患者満足度は、他の患者・医師要因認めず。
処方無しの患者に比べ、非抗生剤の処方ありの場合も患者満足度が高く、これは処方の有無に依存しているものと考えられる。

インターフェロンγと慢性咳嗽

一連の話が、インターフェロンγによる（原因不明）慢性咳嗽病態に関わることにとどまらず、神経障害性疼痛・異痛状態類似で、同様機序も考慮という話も・・・・

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慢性咳嗽のうち7−46％は検査でも原因不明、この原因不明の慢性咳嗽で、"cough Hypersensitivity syndrome(CHS)"、unexplained chronic cough、chronic refractory cough、idiopathic chronic coughなどと参照。ウィルス感染がトリガーとなることが多い。しかしそのメカニズムは不明・・・ということで、インターフェロンγ陽性effector Tリンパ増加が多く存在し、adaptive immune responseとしてTリンパ球からのINF-γに着眼。


Interferon- γ enhances the cough reflex sensitivity via calcium influx in vagal sensory nerves.
Deng Z. ZW, Sun J., Li C., Zhong B., Lai K.
American Journal Respiratory Critical Care Medicine [online ahead of print] 19 April 2018;
www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201709-1813OC

インターフェロンγ気管内滴下で、クエン酸 in vivo咳嗽反射促進

in vitroで、INF-γはリン酸化シグナルtransducer、transcriptin-1のactivatosレベル増加するも、リン酸化transient receptor potential vanilloid 1(TRPV1)レベル増加しない

INF-γはカプサイシンのニューロンへの反応・電気刺激促進だけではなく、直接、Janus kinase（JAK）、protein kinase A(PKA)や alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) pathwayを介して、神経の Ca²⁺ 流入誘発、膜脱分極、活動電位の亢進をもたらす

しかし、INF-γは、phospholipase C(PKC)経路を介した小胞体からの Ca²⁺ 遊離を生じさせない。

INF-γによる活動電位は、 Ca²⁺ influx inhibitorにより抑制するも、INF-γによる Ca²⁺ influxは rapid sodium channel阻害剤では反応しない

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神経系への炎症誘引疾患・障害、neuroinflammationが、CHSを生じさせ、感染だけでなく物理的・科学的刺激を含む広範な要因で、咳嗽や神経過敏故にmultipleな炎症性となり、肺臓器以外の及び、慢性疼痛（neuropathic pain：神経障害性疼痛)なども。神経障害性疼痛の"allodynia:異痛"類似病態で、本来無反応のはずの無害刺激による咳嗽誘発を示す。
上記研究ではINFγが一過性 Ca²⁺ 流入を直接生じさせTRPV1アゴニスト(カプサイシン）によるピーク Ca²⁺ 流入促進したということ、downstreamのJAK、PKA、AMPA経路を通した感覚ニューロンの直接刺激で、PLCを介したものではないことが示されたが、ライノウィルス・インフルエンザウィルス、細菌・結核菌など様々な感染で生じるが、様々な自己免疫疾患でも生じる。甲状腺機能低下症のような自己免疫疾患で特発性咳嗽を呈する女性の一群がいて、BALF中でのHLA-DRのCD4＋T細胞増加が示され、関連性が示唆される。
また、神経障害性疼痛からの示唆として、P2X3も慢性咳嗽の病態に関与する可能性。迷走感覚神経のAMPA受容体antagonistでAMPAのような非NMDA受容体活性化されるとともに、直接作用として Ca²⁺直接流入が生じることで、　　グルタミン酸がinotropic NMDA、非NMDA受容体で咳嗽発生を誘発する可能性あり

IFN-γ: A Driver of Cough Hypersensitivity Pathways in Chronic Cough?
 Kian Fan Chung
https://doi.org/10.1164/rccm.201804-0740ED       PubMed: 29758165
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201804-0740ED

early COPDとmild COPDの違いをある時点で判別することができるか？

early COPDとmild COPDの違いをある時点で判別することができるか？
その前の定義の段階で話が止まってるが・・・

50歳未満でオペレーショナルな定義というか仮説が近い気がするが・・・

 proposed operational definition of early COPD

“ever-smokers (≥10 pack-years), younger than 50 years, with any of these abnormalities:

(1) FEV1/FVC＜ lower limit of normal
(2) compatible CT abnormalities (airway abnormality and/or emphysema)

or

 (3) FEV1 decline (≥60 mL/year)”

Defining and Halting Progression of Early Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med [online ahead of print] 02 Feb 2018; www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.201710-2028PP

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反論として、非喫煙者慢性気流制限の存在、50歳はもう若くない50歳は早期でない（40歳までに4〜12％で慢性気流制限）、若年COPDでは併発症多く予兆なしに急激肺機能減衰があり得て、もうちょっとtextureについて検討が必要というもの

How to Define Early Chronic Obstructive Pulmonary Disease
https://doi.org/10.1164/rccm.201805-0880LE       PubMed: 30020809
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201805-0880LE