JAMA:COPD診断と外来管理

Diagnosis and Outpatient Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease
A Review
Craig M. Riley, MD1; Frank C. Sciurba, MD1
JAMA. 2019;321(8):786-797. doi:10.1001/jama.2019.0131


COPDは"可逆性不完全”(incompletely reversible)な呼気流量制限を特徴とする
スパイロメトリーは、COPD診断と重症度評価のための参照スタンダード

全ての患者は禁煙やワクチンのような予防についてコンサルトを受け予防的措置を講じられるべき
治療は肺障害重症度、呼吸困難のような症状で、ガイドされるべき

治療は、肺機能障害の重症度、呼吸困難・咳嗽や喀痰の量などの症状、それに急性増悪の経験数によって導かれるべき

呼吸困難による活動性、QOL制限の場合、COPDは1日１回、もしくは２回のメンテナンス長時間作用型抗コリン剤とβアゴニスト気管支拡張剤で治療すべき

急性増悪患者は吸入ステロイド付加からのベネフィットの可能性有り、特に、末梢血好酸球数増加の場合認める。

呼吸リハビリテーションは、筋力増強と運動耐用性増強トレーニングを含み、教育、栄養、心理社会的サポートを含むもので、症状や運動耐用性改善をもたらすが、underutilizeが問題

患者への酸素付加は安静時低酸素(SpO₂＜ 89%で定義)患者では生存率改善

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あらためて、一番衝撃なのは呼吸リハビリテーションの利用率と米国メディエアでさえ使用制限を行っていること
一方、急性増悪時早期リハビリテーションの死亡率改善効果が認められること

Pulmonary Rehabilitation

Pulmonary rehabilitation programs incorporate strength and endurance training and educational and nutritional and psychosocial support and can improve cardiovascular fitness, physical activity levels, and symptoms in patients with COPD.67 Pulmonary rehabilitation improves dyspnea, exercise tolerance, and quality of life to a greater degree than pharmacological therapies. 

Despite these benefits, fewer than 5% of eligible patients receive pulmonary rehabilitation. （NishiSPE,ZhangW,KuoY-F,SharmaG. Pulmonary rehabilitation utilization in older adults with chronic obstructive pulmonary disease, 2003 to 2012. J Cardiopulm Rehabil Prev. 2016;36(5):375- 382.doi:10.1097/HCR.0000000000000194） 

Patients with functional impairment and those unable or unwilling to perform independent exercise training can benefit from supervised pulmonary rehabilitation.  

Furthermore, early pulmonary rehabilitation following hospitalization for an acute exacerbation of COPD improves mortality (RR, 0.58, 10.0% vs 17.3%) and reduces hospital re- admissions (RR, 0.47). ( RyrsøCK,GodtfredsenNS,KofodLM,etal. Lower mortality after early supervised pulmonary rehabilitation following COPD-exacerbations: a systematic review and meta-analysis.　BMC Pulm Med. 2018;18(1):154. doi:10.1186/s12890- 018-0718-1)

Pulmonary rehabilitation program sessions are commonly attended 2 to 3 times per week; Medicare coverage is limited to a maximum of 36 sessions with the option for an additional 36 sessions over a lifetime if medically necessary.

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住民レベルの有効性：ロタウィルスワクチン直接・間接効果

2006年米国導入乳幼児rotavirusワクチンの有効性は明確な広がりをもっているが、住民ベースでの検討は未だだった
RVGE:ロタウィルス胃腸炎に関し、RVGEと総原因急性胃腸炎(AGE)入院率の時間推移データ解析

RVGE：ロタウィルス胃腸炎
AGE：急性胃腸炎
VE: vaccine efficacy


Effects of the rotavirus vaccine program across age groups in the United States: analysis of national claims data, 2001–2016
Julia M. Baker, et al.
BMC Infectious Diseases201919:186

解析：総数　RVGE 9211、AGE入院 726,528
0-4歳児が最も減少率著明 direct VE 87% (95% CI: 83, 90%)

実態的間接的効果は年齢横断的、全般的に全ての各年齢群に観られた
全体的に全年齢層RVGE入院率は  69% (95% CI: 62, 76%)

全てのVEは若年児で最も高く;ワクチン接種児自体ではRVGE入院リスク減少 95%(対 ワクチン前時代対照)
偶数ワクチン後年次にてVE直接効果が、間接VEに関しては逆パターンが観察された







米国の1万人年RVG入院発生E率、2001年7月から2016年6月まで、子供0年から4年。 a：1歳未満、b：1歳、c：2歳、d：3歳、e：4歳
全ての年次時系列（2007年移行年を含む）・全ての月（ロタウィルスシーズンに限定しない）・縦軸破線は2006年7月（ワクチン導入期）




米国内年齢群別1万人年対RVGE月毎入院発生率
 a: 5-9 歳, b: 10-14  歳, c: 15-24  歳, d: 25-44  歳, e: 45-64  歳
時間推移は全ての年次(2007年を含む）と全ての月（ロタウィルス時期に限定せず）を含む
縦軸破線は2006年7月（ワクチン導入期）

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米国内ではロタウィルスワクチン導入前5歳未満の子供で入院 55,000-70.000の入院件数、救急外来・外来受診 60万件で、ピークは冬と春先。ワクチン導入後当初判明していたのはmagnitudeの変化、発症遅延、ウィルスシーズン短縮など、5歳未満の発生頻度が各年から2年毎にピークとなったなど。

間接的ワクチン有効性も評価されてきたが、今回住民ベースで明らかになったということらしい



ワクチン後進国日本
http://www.wakuchin.net/about/universal.html


反ワクチン・プロパガンダの教祖・教徒はどの国でも存在し、noisy populationは必ず存在するもの、結局は、行政の覚悟なんだよなぁ

それと、国民全体が"benefit-harm"バランスを考えず、善悪dichotomy（水戸黄門ドラマの勧善懲悪洗脳）となっていること、cost-benefit、cost-efficacy概念の欠如していることなど、教育の問題が大きいと思う。（韓国・中国の反日教育は問題にするが、自国の”メディアリテラシー”教育の欠如を問題にしないし俎上にも上がらないことが問題）

中途半端な行政の姿勢が、麻疹の蔓延やHPVワクチン接種のふがいない結果や予想されるカタストロフィックな子宮頚癌増加をもたらし・・・特定の弁護士集団の収益に化けるだけ

大規模女性コホート：喫煙と関節リウマチ発症リスク 量依存的で一度喫煙するとそのリスク影響は継続する

禁煙・非喫煙維持長期となってる場合、seropositive 関節リウマチ発症リスク減少するという2つの大規模前向き解析結果


女性 117,182名、Nurses' Health Study (1976-2014)、女性 113,550名 Nurses' Health Study II (1989-2015)のデータ検証
関節リウマチ発症イベント　1,528、63.4%がseropositive、600万人年フォローアップ（最大フォローアップ 38年間)

何れも喫煙率減少しているが、初期コホートの方が後期コホートより喫煙率高い(35.8% → 18.8%　vs 21.3% → 13.4%)、喫煙習慣は、両群ともアルコール摂取とsedentary behaviorと関連。年齢・コホート・BMI・身体活動・母乳(一部)・収入の多要素補正後全体的な関節リウマチハザード比は 喫煙既往　1.36 (95% CI 1.22-1.53) 、現行喫煙　1.46 (95% CI 1.26-1.70)

喫煙強度はリスクに影響を与える。Never smokerに比べ、現行喫煙 25 cigarettes/dayはseropositive 関節リウマチのリスク92%増加 (HR 1.92, 95% CI, 1.39 - 2.66)
喫煙者のうち, 10 pack-years未満に比べ、10-20 pack-yearsでは関節リウマチのリスク増加( HR 1.38 , 95% CI 1.17-1.65)、seropositive 関節リウマチ (HR 1.54, 95% CI, 1.25- 1.89)で、非喫煙者ではseronegative 関節リウマチの増加認めず。40 pack-yerasを超えた場合は、関節リウマチ全体　HR 1.83、95％CI 1.52〜2.20）、血清陽性RAのリスクは2倍（HR 2.25、95％CI 1.80〜2.82）高い。


5年未満禁煙歴と比較して、30年以上禁煙継続女性では、関節リウマチ発症リスク37％減少(HR, 0.63, 95%CI, 0.44 - 0.90)とハーバード大学
ただ、喫煙による軽度上昇リスクはその後も30年以上継続した上でのリスク減少であり、リスクは 全ての関節リウマチで 1.25 (95% CI, 1.02-1.53)、seropositive関節リウマチでは 1.30 (95% CI, 1.01 - 1.68)で一度免疫系異常生じると自己免疫系は永続的異常継続が生じ、幾年も継続するのだろう。喫煙は、一般的に関節リウマチの重大なリスク要素で、特に血清陽性(seropositive)や抗環状シトルリン化ペプチド抗体の存在を意味する。
喫煙は肺の局所炎症、シトルリン化促進、T細胞機能障害、炎症誘発性サイトカイン誘導など機序考慮される。




Impact and timing of smoking cessation on reducing risk for rheumatoid arthritis among women in the Nurses’ Health Studies
Xinyi Liu  Sara K. et al.
Liu X, et al
Arthritis Care Res 2019; DOI: 10.1002/acr.23837.

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ベースになるのは、　EfferocytosisやらDAMPsやら・・・喫煙など有害物質吸入の害は計り知れない

damage-associated molecular pattern
DAMPs
非感染性炎症を惹起するダメージ関連分子パターン（DAMP）

pathogen-associated molecular pattern
RAMPs

pathogen-associated molecular pattern
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jssmn/48/6/48_247/_pdf


Efferocytosis and autoimmune disease
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6234909/

高齢者：早朝運動降圧効果、座位中断による降圧作用男性より女性で目立つ

Earthquake triggering and large-scale geologic storage of carbon dioxide
PNAS June 26, 2012 109 (26) 10164-10168; https://doi.org/10.1073/pnas.1202473109

仮設論文あると言うだけで、直接の検証のないのにtweetする鳩山のデマゴーグ

あっ、間違えた・・・　これじゃなくて・・・

OPACH研究：座りがちな女性は心血管疾患リスク増加
https://kaigyoi.blogspot.com/2019/02/opach.html

関連論文

高齢者血圧について

• 長時間座位習慣的中断
• 早朝運動
• 性差

これらの影響

早朝運動は降圧作用示し、性差として女性の方が座位中断介入による降圧ベネフィット明瞭

Wheeler M, et al "Effect of morning exercise with or without breaks in prolonged sitting on blood pressure in older overweight/obese adults evidence for sex differences" Hypertension 2019; DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.12373.

運動も、継続的座位の中断も、高齢過体重・肥満成人における血圧低下をもたらす可能性がある。座位中断を伴う運動を行ったときの付加的降圧作用があるかを検討

血圧変化潜在メカニズムも同時検証

"例の"sedentary な高齢(n=67; 67± 7歳； BMI 31.2 ± 4.2)被検者；以下3条件ランダム順に施行

• 中断のない座位継続(8 時間, 対照)
• 運動＋座位 (EX+SIT): 座位 (1 時間), 中強度ウォーキング (30 分間), 中断のない座位 (6.5 時間); 
• 運動＋座位中断 (EX+BR): 座位 (1 時間), 中強度ウォーキング (30 分間), 座位中断 30分毎＋3分の軽強度ウォーキング3分による中断を伴う30分座位(6.5 時間)

連続血圧・血中エピネフリン（アドレナリン）/ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）測定を8時間

8時間のSIT比較平均収縮期血圧と拡張期血圧低下は( mm Hg 95% CI表記）

• EX+SIT −3.4 (−4.5 to −2.3), −0.8 (−1.6 to −0.04)
• EX+BR −5.1 (−6.2 to −4.0), −1.1 (−1.8 to −0.3)

(all P <0 .05="" div="">

EX+SITに比べ、EX+BRでは付加的収縮期血圧減少　 −1.7 (−2.8 to −0.6)　 (P=0.003)

収縮期血圧付加的減少が女性で −3.2 (−4.7 to −1.7; P <0 .001="" div="" ex="" versus="">

SIT比較平均エピネフリン変化： EX+SIT と EX+BRで、女性では減少(−13% to −12%) 、男性では増加 (+12% to +23%)　 (P<0 .05="" div="">

平均ノルエピネフリン値の差は認めず

朝の運動は長時間座位に比べ過体重・肥満高齢者において血圧減少を8時間生じる

座位中断を定期的に行うことと運動の組み合わせで、血圧低下生じるが、男性より女性でよりベネフィットが存在

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なんで性差があるんだろう。閉経後女性のみの検討で、血管βアドレナリン作動性受容体の血管拡張作用減少、エストロゲン性NO upregulation低下など説明している。

重症喘息：MKKCクラスター解析

ベースラインと動的変数の変化を含む100変数

入力データよりview1、view2、view3→kernel 1 、kernel 2、 kernel 3　→　combined kernel　→　Clustering

結局12の変数を同定

• 年齢
• activity limitation AQLQ
• 発症時年齢
• BMI
• ベースライン気管支拡張剤後FVC
• 喀痰マクロファージ
• 特異的IgE数
• FVCアルブテロール反応
• ベースライン脈
• 総白血球数
• 黒人/アフリカ系アメリカ人
• 喀痰好酸球

Multiview Cluster Analysis Identifies Variable Corticosteroid Response Phenotypes in Severe Asthma
Wei Wu , et al.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
https://doi.org/10.1164/rccm.201808-1543OC       PubMed: 30682261

理論的根拠:Rationale
コルチコステロイド(CSs)は喘息治療に有効だが、反応はまちまち。全身性CS投与は長期副作用をもたらす。CS治療反応寄与要素を理解することが"precision management"促進となるだろう

目的：unsupervised multiple learning apporoachによるCS治療への異なる反応性のsubphenotype同定

方法：Multiple kernel clusteringにてCS反応性の喘息クラスター4型

結果：
Clusters 1 ＆　2：若年、CS反応性modestで、比較的肺機能温存
ステロイド後喀痰好中球・マクロファージ比率で分類

Cluster 3 ：低肺機能晩期発症喘息、ベースラインで血中好酸球増加、ほぼCS反応

Cluster 4 ：主に若年肥満、重症気流制限、好酸球少なく、CS反応悪い

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CS不応性は・・・肥満高齢女性だったような

Identification of Asthma Phenotypes Using Cluster Analysis in the Severe Asthma Research Program

Wendy C. Moore, et al.

AJRCCM  Vol. 181, No. 4 | Feb 15, 2010

https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.200906-0896OC

OPACH研究：座りがちな女性は心血管疾患リスク増加

"sedentary"の日本語訳昔から悩んでるのだが・・・accelerometer測定の"sedentary"時間とboutがこの場合は該当すると思う。故に座ってばかりでもなくソファーに寝てても”座りがち”・”座位時間”・・・なんか矛盾してる


Google翻訳家は・・・

客観的身体活動と心血管の健康（OPACH）試験で、5,683人の女性（63-97歳）の座りがちな時間のパターンが心血管疾患（CVD）のリスクの高さと関連するかどうかを調べた。 研究参加者はCVDイベントについて最長4。9年間追跡調査され、心筋梗塞または脳卒中の病歴はなく、活動モニタリングのために4〜7日間加速度計を装着した。 彼らは、共変量と潜在的な仲介者のために調整されたCox回帰モデルを使用することによってCVDのためのハザード比（HR）と95％CIを推定しました。 合計545件のCVDイベントが19,350人年にわたって記録されました。 共変量を調整した後、最高の座位時間と最低の四分位数時間の座りがちな時間を持つ女性は、CVDのリスクが高いことがわかりました。 さらに、座りがちな時間が長く平均試合時間が長い女性は、座りがちな時間が長く平均試合時間が短い女性と比較して、CVDリスクが有意に高かった。

OPACH (Objective Physical Activity and Cardiovascular Health; n=5638, 年齢 63–97 歳, 平均年齢 79±7 歳) 研究
心筋梗塞・卒中既往無し

accelerometer 4-7日施行　4.9年フォローアップ中央値


Sedentary Behavior and Cardiovascular Disease in Older Women
The OPACH Study
John Bellettiere, et al. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035312
Circulation. 2019;139:1036–1046


CVDイベント　545 （人年 19,350)
寄与要素補正後、sedentary time4分位　最大( 11時間以上/日) vs 最小 (9時間まで/日)比較で　CVDリスク高い　 (HR, 1.62; 95% CI, 1.21–2.17; P trend <0 .001="" p="">
寄与要素補正後HR減衰したが有意性保存 (P trend <0 .05="" each="" p="">sedentary 平均の長短比較だと、CVDリスク寄与要素補正後 HR, 1.54; 95% CI, 1.27–2.02; P trend=0.003

CVDリスクバイオマーカー補正追加後最大vs最小4分位比較　HR　1.36 (95% CI, 1.01–1.83; P trend=0.10)

" sedentary time and bout duration"とCVDの量反応関係は線形 (P nonlinear ＞ 0.005 いずれも）



"sedentary time"長く、且、"bout duration"長い場合は有意にCVDリスク高い　 (HR, 1.34; 95% CI, 1.08–1.65)  vs "edentary time"短く、且、"bout duration"短い場合

全ての解析を冠動脈性心疾患(心筋梗塞 or CVD死亡)発生で繰り返すも、相関性同様で、よりハザード比は高い

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<0 .001="" p=""><0 .05="" each="" p="">
<0 .001="" p=""><0 .05="" each="" p="">今日も、Apple Watchは鬼のように・・・立て立て！と要求してくる
<0 .001="" p=""><0 .05="" each="" p="">

COPD急性増悪入院時認知機能低下現象

極小規模の検討だが、COPD急性増悪時認知機能低下併存可能性あり、包括的考慮必要で、薬剤アドヒアランスなど考慮必要

序文から

COPDと併存疾患の関連は自己ケア管理に大きく影響を与え、ADL悪化までは影響無いにしろ記憶障害を有するMCIを含み検討すべきで、外来クリニックの小規模報告だとCOPDではMCI 16/45(36%) vs 対照 6/50(12%)、低酸素血症の影響も考えられる。
Montreal Cognitive Assessment (MoCA)インスツルメンツ（訳追加：　日本版：http://cogniscale.jp/wp-content/uploads/2017/09/MoCA-Test-Japanese_2010.pdf）を用いた報告だと、入院時　20未満 48%、退院後 24%で、退院後は 36%という報告もある。

寄与要素として、急性増悪時、呼吸困難、感染、その他合併症、低酸素血症、薬剤付加、なじみない環境など。

COPD急性増悪入院に関わる認知機能の推移評価


Cognitive function during exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 
Internal Medicine Journal

COPD急性増悪患者 Montreal Cognitive Assessment (MoCA) tool、CAT、ｍBORG呼吸困難スケール：入院24時間内、48時間から72時間、他院後6週間評価

COPD入院時認知障害著明でその後正常復帰改善はごく少数だが、経時的に改善はする