2019年4月2日火曜日

睡眠時無呼吸症候群:AHI=重症度という幻想

「令和」発表で、pubmed検索 
案の定、”Showing results for reina. Your search for reiwa retrieved no results.”

"heisei"だと、420あるんですけどね・・・




この報告によると
  • 睡眠時間の短さ→昼間の眠気
  • 閉塞型睡眠時無呼吸→肥満、高血圧、脂質異常リスク
と、分けられる

Epworth 睡眠スケールで、閉塞型睡眠時無呼吸をスクリーンするのが標準だと思うのだが、AHI5以上検知感度6割強で、スクリーンとしては感度悪いし、客観的睡眠計測で補正する必要ありそうな・・・

「新幹線運転手居眠り」から日本では周知されはじめた睡眠時無呼吸症候群、眠気=睡眠時無呼吸症候群という直感が臨床の場で浸透されすぎているのかもしれない

もう一度、昼間の眠気に関しては睡眠時間について検証が必要かもしれない。

最初の文献の結論は・・・
「【昼間眠気】客観的睡眠時間測定加味すると・・閉塞型睡眠時無呼吸より睡眠時間の短さが重要」


OSA, Short Sleep Duration, and Their Interactions With Sleepiness and Cardiometabolic Risk Factors in Adults
The ELSA-Brasil Study
Luciano F. Drager, et al.
CHEST 
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.12.003

【序文】閉塞型睡眠時無呼吸(OSA)と短い睡眠時間(short sleep duration : SSD)は昼間の症状と心血管代謝deregulationと関連する。しかし、OSA着眼研究が大多数で、SSD評価はされてないし、逆もしかり。目的はOSA、SSDの関連性、眠気と心血管リスク要素の相互関連を大規模成人コホートで検討

【方法】ブラジル長軸的研究:Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil) 連続被検で臨床評価、睡眠アンケート、家庭睡眠モニタリング、actigraphy施行。
OSAはAHI 15イベント/h以上。SSD 6時間未満

【結果】2,064名データ最終解析(男性 42.8%;平均年齢 49±8歳)
全体頻度 OSA 32.9%、SSD 27.2%
多寄与因子補正後、過剰眠気はSSDと独立して相関 (OR, 1.448; 95% CI, 1.172-1.790)し、OSAでは相関せず (OR, 1.107; 95% CI, 0.888-1.380)
SSDのOSAとの相互作用は有意ではない
明らかな肥満 (OR, 3.894; 95% CI, 3.077-4.928)、高血圧 (OR, 1.314; 95% CI, 1.035-1.667),、脂質異常(OR, 1.251; 95% CI, 1.006-1.555) は独立してOSAと相関するが、SSDとは相関せず
同様に、OSAのSSDとの関連は有意ではない
SSD5時間未満あるいは連続睡眠時間という項目を検討に加えても、心代謝リスク要素との相関性の無さは変わらない

【結論】客観的睡眠時間の少なさは昼間の眠気と独立して関連するが、閉塞型睡眠時無呼吸では関連認めず。逆に、閉塞型睡眠時無呼吸は独立して肥満、高血圧、脂質異常と関連するが、客観的睡眠時間の短さとは関連せず



次の文献の結論は
「AHIより覚醒閾値低下と関連したイベント時間の短さが生命予後と関連」


そもそも、AHIという指標は、生じる低酸素血症、睡眠断片化、イベント毎の期間、そしてイベントの分布などの情報、体位毎、夜間、睡眠ステージ毎の情報が無視されている。arousal thresholdや間接指標としのて呼吸イベントの時間などの情報が含まれてないため、イベント持続時間を計測、低酸素血症、高炭酸ガス血症、end inspiratory effortなどを生理的ストレッサーとして指標化する報告が最近なされている。


Apnea–Hypopnea Event Duration Predicts Mortality in Men and Women in the Sleep Heart Health Study
Matthew P. Butler , et al.
AJRCCM Vol. 199, No.7 Apr 01,2019
https://doi.org/10.1164/rccm.201804-0758OC       PubMed: 30336691

序文: 閉塞型睡眠時無呼吸は死亡率リスク要素だが、その診断metricであるAHIは予後因子としてはpoor。AHIは患者個体内・患者間の生理学的変動、例えば低酸素血症・睡眠断絶化をcaptureできないため、気道虚脱、化学受容体negative feedback loop gain、arousal thresholdなどの病態生理変動の差を反映できない。

目的: 呼吸イベント時間、arousal thresholdのheritable sleep apnea traitが総死亡率を反映するかの検証

方法: 前向き居住者ベースコホート Sleep Heart Health Studyにおいてイベント時間の機能として死亡リスクをCox比例ハザードにて推定。

測定と結果: フォローアップ11年間で、5,712名被検者中死亡1,290。
住民統計要素(平均年齢 63歳、女性 52%)、AHI(平均 13.8 ; SD 15.0、喫煙 、明瞭な心代謝疾患といった要素補正後、最も短いduration event分位ほど他の分位に比較して総死亡ハザード高い:1.31 (95% 信頼区間, 1.11–1.54).



この相関は男女とも観察され、中等度睡眠時無呼吸で最も強い相関であった (ハザード比, 1.59; 95% 信頼区間, 1.11–2.28)

結論 :相対的に短いrespiratory event durationは、低arousal thresholdのマーカーとして、男女とも死亡率予測要素。respiratory event短い症例では換気不安定 and/or 自律神経augmented responseを有し、健康有害事象尤度増加し、閉塞型無呼吸の生理学的変動評価として重要であろう




イベント時間は女性やアフリカ系アメリカ人など短く genetic locus (rs35424364)というラテンヒスパニック系アメリカ人に多いなど遺伝的な関連性あり
AHIの数値にかかわらず、睡眠障害にばらつきがあり、
1)より軽い睡眠ステージでも覚醒が生じる
2)同じ睡眠ステージでも化学受容体や、呼吸努力が生じ覚醒閾値が低く、
3)化学受容体からの反応が迅速すぎる(低酸素高炭酸ガス血症への化学受容体反応性、loop gainの増加)
など機序で生じると考察



2019年3月30日土曜日

LAMA vs LAMA/LABA:6週間治療後3分間シャトルウォーキング試験呼吸困難度改善

3-min constant speed shuttle test (CSST) で、運動関連息切れ(activity-related breathlessness)のチオトロピウム/オロダテロール(スピオルト相当)とチオトロピウム(スピリーバ)比較


Dual bronchodilation with tiotropium/olodaterol further reduces activity-related breathlessness versus tiotropium alone in COPD
François Maltais, et al.
European Respiratory Journal 2019 53: 1802049;
DOI: 10.1183/13993003.02049-2018




プライマリエンドポイント:6週治療後、シャトルウォーキング試験の息切れ(borg dysponea score)
3分間CSSTのスピードはmMRC "somewhat severe" 4以上の呼吸困難度で完遂




Borg dyspnoea score:
 a) at the end of the 3-min constant speed shuttle test (CSST) (primary end-point)
b) during the 3-min CSST, after 6 weeks of treatment. T/O: tiotropium/olodaterol (n=101); Tio: tiotropium (n=100).


3-分間 CSST終了時息切れのベースラインからの差は
チオトロピウム 平均 –0.968, 95% CI −1.238– −0.698; n=100
チオトロピウム/オロダテロール 平均 −1.325, 95% CI −1.594– −1.056; n=101

この差は統計学的に有意 (treatment difference −0.357, 95% CI −0.661– −0.053; p=0.0217).




modified Borg scale (MBS)は1程度、mMRCは 0.5程度がMCIDという話があるのですが・・・シャトルウォーキング試験では安静時mMRCの評価とはまた違うのかもしれない





2019年3月29日金曜日

アロプリノールと心血管疾患アウトカム・総死亡率減少効果

アロプリノールの総死亡・心血管疾患アウトカムへの影響は後顧的住民研究レベルだと解釈難しい

死亡率・心血管アウトカム減少作用は高用量では大きな減少効果があったが、それなら総累積量により効果変動しそうなものだがそれは認められなかった。
尿酸値と死亡率の関連性は Mendelian randomization study(White J, Sofat R, Hemani G, et al. Plasma urate concentration and risk of coronary heart disease: a Mendelian randomisation analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(4):327‐336.)では認められなかったことと合わせ、まだ混沌部分が多い




Association between allopurinol and cardiovascular outcomes and all‐cause mortality in diabetes: A retrospective, population‐based cohort study
Alanna Weisman ,et al.
Journal of Pharmacology and Therapeutics
First published: 08 February 2019
https://doi.org/10.1111/dom.13656
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/dom.13656


カナダ・オンタリオの住民ベース後顧的コホート研究
アロプリノールと死亡率、心血管アウトカムの関連性 66歳以上の糖尿病患者で2002年4月1日から2012年3月31日まで初回処方症例で、2016年3月31日までの検討

フォローアップ中央値 4.65 (IQR , 1.79 - 7.81)年間
プライマリアウトカム (総死亡、非致死性心血管疾患(心筋梗塞、血管再建、卒中)、うっ血性心不全)発生:男性  16 266/23 103、女性  10 571/15 313

アロプリノールは、プライマリアウトカム減少と関連   [補正ハザード比 (aHR) 男性  0.77 (95% 信頼区間 0.75–0.80) 、 女性:0.81 (0.78–0.84) ]
総死亡率減少顕著、心血管イベント/うっ血性心不全 modest

累積アロプリノール量はアウトカムに影響無く、アロプリノールは、男性肺炎リスク減少と関連  [aHR 0.88 (0.83, 0.93)]



尿酸はプリン代謝の産物で、細胞外環境及び低濃度では尿酸は抗酸化作用を有するが、高濃度・細胞外環境ではpro-oxidant作用を有し有害作用となる可能性がある。Xanthine oxidaseはhypoxanthineからxanthineへ、xanthineから尿酸への反応を触媒し、ROSを産生する。高尿酸血症は、酸化ストレス、RAAS活性化、心血管アウトカムと関連。一方、尿酸は心血管疾患のメディエーター、従来のリスクのマーカーでもある。
アロプリノールは血管内皮機能を改善し、左室容積を改善、酸化ストレスを軽減し、尿酸低下と無関係の作用の可能性がある。セカンダリ・データ(二次データ)を用いた多くの観察研究では、アロプリノールが臨床的に有意な心血管アウトカム減少効果を大規模住民研究では示せず、特に心不全においては一致した結果がない。
最近出現の尿酸低下薬剤である非プリンXanthine oxidase阻害剤 febuxostatの心血管疾患安全性評価臨床トライアルでは、allopurinoloに比べ総死亡率、心血管特異的死亡率低下の報告 (注.   非劣性だが・・・)
White WB, Saag KG, Becker MA, et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N Engl J Med. 2018;378(13):1200‐1210.

ALL-HEART研究
Mackenzie IS, Ford I, Walker A, et al. Multicentre, prospective, randomised, open‐label, blinded end point trial of the efficacy of allopurinol therapy in improving cardiovascular outcomes in patients with ischaemic heart disease: protocol of the ALL‐HEART study. BMJ Open. 2016;6(9):e013774.


アレルギー疾患とがん発生

免疫監視機構の高まりによるがん予防的仮説":an allergic response may lead to heightened immunosurveillance, in which immune cells activated by the allergic response may direct the destruction of abnormal precancerous cells, thereby preventing the development of cancer" 

慢性炎症による組織破壊亢進による癌リスク増加仮説:"chronic inflammation associated with an allergic response may cause tissue damage, leading to an increased risk of cancer . Given the complex biological pathways and resultant effects of allergic conditions, both hypotheses may be correct in different contexts, with the role of allergies varying according to the allergic condition and cancer site."という仮説

さて、どっちが正しいか、アレルギー疾患毎臓器別にどう影響するか?

結論から言えばアレルギー性鼻炎のがん抑制的関連性が目立つ



Allergies and the Subsequent Risk of Cancer among Elderly Adults in the United States
_Monica D'Arcy, et al.
Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention
DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-18-088
http://cebp.aacrjournals.org/content/early/2019/03/26/1055-9965.EPI-18-0887.full-text.pdf

Surveillance Epidemiology and End Results (SEER)-Medicare linked data

対照:アレルギー性鼻炎、喘息、湿疹: 8.40%、 3.45%、 0.78%

アレルギー性鼻炎は、下咽頭、食道(扁平上皮細胞)、子宮頚、扁桃/口腔咽頭、膣/外陰部がんと逆相関(aORs , 0.66 - 0.79)
より弱いが有意な逆相関:食道(腺癌)、胃、結腸、肛門・S状結腸/回腸、肝臓、膀胱、肺、子宮体部、膀胱、他の部位のがん



アレルギー性鼻炎の存在確認となる薬剤使用ではさらに相関は強くなる

喘息は肝癌リスク減少と相関  [aOR 0.82; 95% 信頼区間 (CI), 0.75–0.91するが、
湿疹はT細胞リンパ腫リスク増加と相関 (aOR, 4.12; 95% CI, 3.43–4.95)


変形性膝関節症に対するNSAIDs:だんだん効かなくなる


変形性膝関節症に対するNSAIDsの有効性と有害事象(AE)のtrajectory定量化分析

Duration of Symptom Relief and Early Trajectory of Adverse Events for Oral NSAIDs in Knee Osteoarthritis: A Systematic Review and Meta-analysis
Mikala C. Osani, B.A., et al.
Arthritis Care & Research March 28, 2019


2−26週間の変形性膝関節症への経口NSAIDsの有効性・AE trajectory

2018年5月までの文献検索

結果: 72 RCTs (26,424被検者)

NSAIDsは中程度だが、統計学的に有意な効果がありピークは2週目(SMD -0.43 [ -0.48 〜 -0.38)だが、経過と共に効果は減少




機能に関する結果も同様

消化管有害事象(AE)はプラシーボ比較で4週後という早期に出現 (RR 1.38 [1.21, 1.57])
MSAIDs使用の心血管有害事象発生率はプラシーボと有意差なし
多くの消化管・心血管有害事象は一過性で、重症度軽度





腎機能やCKDの記載ないようだが・・・






2019年3月28日木曜日

門脈圧亢進肝硬変へのβ遮断剤による腹水減少による死亡率減少効果

臨床的に有意な門脈圧亢進症(CSPH)を伴う代償性肝硬変患者では、β遮断薬を用いて肝静脈圧勾配(HVPG)を低下させることで代償不全または死亡のリスクを低減できる?

高リスク静脈瘤存在しない代償性肝硬変およびCSPH(HVPG≥10 mm Hg)患者では、門脈圧亢進症による肝硬変の代償不全を予防するためのβ遮断薬(PREDESCI)の有効性調査

スペインの8つの病院

肝硬変代償不全(腹水症の発症、出血、または顕性脳症として定義される)または死亡の発生率が主要評価項目で、調査結果によると、長期のβ遮断薬治療は、主に腹水症の発生率を減らすことによって、これらの患者における代償不全のない生存期間を延ばすことができることが示唆された


β blockers to prevent decompensation of cirrhosis in patients with clinically significant portal hypertension (PREDESCI): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial
Càndid Villanueva, et al.
The Lancet , Published:March 22, 2019
DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31875-0

【背景】肝硬変の臨床的代償不全は予後不良と関連する。 10 mmHg以上の肝静脈圧勾配(HVPG)で定義される臨床的に有意な門脈圧亢進症(CSPH)は、代償不全の最も強い予測因子である。この研究は、β遮断薬によるHVPG低下でCSPHによる代償性肝硬変における代償不全または死亡のリスクを低減できるかどうかを評価することを目的とした。

【方法】門脈圧亢進症を伴う肝硬変の代償不全を予防するためのβ遮断薬に関するこの研究(PREDESCI)は、スペインの8つの病院で行われた研究者主導の二重盲検無作為化対照試験。高リスク静脈瘤の存在しない代償性肝硬変およびCSPH患者を登録した。すべての参加者は、静脈内プロプラノロールに対する急性HVPG反応の評価を伴うHVPG測定を受けた。レスポンダー(HVPG減少≧10%)はプラセボに対してプロプラノロール(1日2回最大160 mg)に、カルベジロール(≦25 mg /日)に対してプラセボに無作為に割り当てられました。用量は、オープンラベル滴定期間中に個別に決定され、その後、集中ウェブベースシステムによる1:1の割り当てで無作為化が行われた。主要評価項目は、肝硬変代償不全(腹水症の発症、出血、または顕性脳症として定義される)または死亡の発生率であった。代償性肝硬変での死亡は通常肝臓とは無関係であるため、競合事象として肝臓とは無関係の死亡を考慮したintention-to-treat analysis が行われた。


【結果】  2010年1月18日と2013年7月31日の間に、631人の患者が評価され、201人が無作為に割り当てられた。
 101人の患者がプラセボを受け、100人の患者が積極的な治療を受けた(67プロプラノロールおよび33カルベジロール)。
主要評価項目は、β遮断薬群の100人の患者のうち16人(16%)に対してプラセボ群の101人のうち27人(27%)であった(ハザード比[HR] 0・51、95%CI 0・26〜97) 、p = 0・041)。違いは腹水症の発生率の減少によるものであった(HR = 0 44、95%CI = 0 20  -  0 97、p = 0 0297)。
有害事象の全体的な発生率は両群で同様であった。 6人の患者(β遮断薬群の4人)は重篤な有害事象を有していた。

【結論】β遮断薬による長期治療は、主に腹水症の発生率を低下させることによって、代償性肝硬変およびCSPH患者の非代償性生存期間を増加させる可能性がある。



肺癌診断予測式:低線量CT所見と喫煙状況

CTスキャンと他の臨床データのintegrative analysisにて肺癌スクリーニングにおける肺結節同定被検不要数減少を図る

causal graphical modelを用い、従来のメソッドを凌駕し、良性結節を30%減らすことをボトムラインとする、新規肺癌予測法を開発


Causal graphical model



禁煙からの期間 係数(95% CI) −0.178 (−0.349 to −0.007) p=0.041
血管数 0.238 (0.074 to 0.510) p=0.009
結節数 −0.203 (−0.325 to −0.081) p=0.001


Feasibility of lung cancer prediction from low-dose CT scan and smoking factors using causal models
Vineet K Raghu ,et al.
BMJ Journals, Thorax 2019;0:1–7. doi:10.1136/thoraxjnl-2018-2126
http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl-2018-212638


Lung Cancer Causal Model (LCCM), 





自動化できれば、ヒューマンエラーを騒がれなくなる?

HPVワクチンをめぐる日本の"失われた8年"と、私たちが検証すべきこと

「子宮頸がんワクチン」という呼び方に、以前から違和感があります。 HPVワクチンが子宮頸がん予防に重要であることは間違いありません。日本では女子への定期接種として導入され、子宮頸がん予防を中心に説明されてきたため、この名称が広まった経緯も理解できます。 しかし、このワクチンが...