非結核性抗酸菌とアスペルギルスの共感染

免疫不全や既存肺疾患での両者の相互作用、特に、M. aviumとAspergillus fumigatusの関連性は重要なようだ



Nontuberculous mycobacterial pulmonary disease and Aspergillus co-infection: Bonnie and Clyde?
Kim Geurts, Sanne , et al.
https://erj.ersjournals.com/content/early/2019/03/15/13993003.00117-2019


非結核性抗酸菌(NTM)は治療困難な日和見感染で、多くは肺に多く感染する。COPD、のう胞性線維症、気管支拡張（日本では結核後遺症も含まれると思う）患者にNTMによる肺疾患(NTM-PD)がかかりやすく、同時に他の日和見感染、Aspergillus fumigatusも含まれる。NTMと慢性肺アスペルギルス症(CPA)はオーバーラップするという報告

• Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliot BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, Holland SM, Horsburgh R, Huitt G, Iademarco MF, Iseman M, Olivier K, Ruoss S, von Reyn CF, Wallace RJ Jr, Winthrop K. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 367-416.
  
• Denning DW, Cadranel J, Beigelman-Aubry C, Ader F, Chakrabarti A, Blot S, Ullmann AJ, Dimopoulos G, Lange C. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and management. Eur Respir J 2016; 47: 45-68
  

文献上はNTMとアスペルギルスの同時感染で死亡率増加と関連

• Jhun BW, Jung WJ, Hwang NY, Park HY, Jeon K, Kang ES, Koh WJ. Risk factors for the development of chronic pulmonary aspergillosis in patients with nontuberculous mycobacterial lung disease. PLoS One 2017; 12: e0188716. doi: 10.1371/journal.pone.0188716.

従って、NTM-PD診断work-upの一貫として筆者等は、アスペルギルス血清検査を行っているとのこと

2015年1月から2018年1月の間にNTM-PDのAmerican Thoracic Society（ATS）診断基準を満たし、NTM-PDの診断時または紹介時（+/- 3か月）にAspergillus IgGの血清学的検査結果が得られた患者の検討で、日本にとってありがたいことにのう胞性線維症を除外している。

検査

Positive IgG serology for Aspergillus was defined as >39 mg/l, as recommended by the manufacturer (ImmunoCAP, Phadia/ThermoFisher, Landsmeer, the Netherlands)

ここでは47名検討、女性 52.2%、平均年齢 64±9.7歳
アスペルギルスIgG血清学陽性30名(M. avium complex [MAC]で21/34、M. abscessusで5/6) 平均レベルは67.2±56.1 mg /L
アスペルギルス　IgG陽性　線維性空洞 27/49 (59.3%)、結節性気管支拡張 12/18 (66.7%)
喀痰培養　アスペルギルス陽性 19、13唾液のみ 41.4%、BAL 4、BAL及び喀痰 2

6人の患者は、陽性の血清学および培養に基づいてアゾール（4ボリコナゾール、1イトラコナゾール、1ポサコナゾール）療法を受けた。抗真菌治療は、NTM-PDの培養転換率（p = 0.587）または微生物学的治癒率（p = 0.678）のいずれにも有意な影響を及ぼさなかった。

全体として、47人のNTM-PD患者のうち43人(91.5%)がNTM-PDの治療を受け、そのうち33人(70.2%)が6ヶ月以上(26 MAC、3 M.膿瘍、2 M. kansasii、1 M. simiae) 1M.xenopi)。 22人のMAC-PD患者(85%)が、リファマイシン - エタンブトール - マクロライド系レジメンで治療された。 4人(15%)の患者がクロファジミン - エタンブトール - マクロライド系レジメンを受けた。 16人が追加のアミカシンおよび/またはクロファジミンを受けた。 6ヶ月以上にわたって治療された患者におけるNTM培養転換は、アスペルギルスIgGが陰性であった患者(8/12、66.7%; p = 0.039)よりも、アスペルギルスIgGが陽性であった患者(6/21、28.6%)でより少なかった。


6ヶ月以上治療患者NTM培養conversionはアスペルギルスIgG抗体陰性より陽性患者で低い( 6/21 28.6% vs 8/12 66.7% p=0.039)。微生物学的治癒率もアスペルギルスIgG抗体陽性で低い3/21, 14.3% vs 6/12, 50%; p=0.036
NTM喀痰培養陰性化までの期間は有意差無し、MAC-PD患者ではアスペルギルスIgG陽性では培養陰転化率低い (1/17 vs 4/9 p=0.034)


spergillus fumigatusは、M.abscessus上清を添加した培地では成長速度が著しく低下した。avium結核菌上清はA. fumigatusの増殖速度を増加させた。この効果は、固定相上清で顕著。NTMの方の増殖はA. fumigatus上清の影響を受けず

アスペルギルスの共感染についてNTM患者をスクリーニングすることは臨床的に意義があるようだ。特に、M.aviumはアスペルギルスの増殖刺激作用がある。

気管支拡張への抗生剤吸入療法：高bacterial load群でQOL改善効果

気管支拡張症における主な吸入抗生物質治療の根底にあるのは、bacterial loadが炎症を引き起こすことによるもので、抗生物質治療は症状を軽減するはずという考え

今までの抗生剤吸入療法のトライアルで、QOL改善示せなかったのは、bacterial loadを考慮しないトライアル設計に問題があったのではないか？




Airway Bacterial Load and Inhaled Antibiotic Response in Bronchiectasis
Oriol Sibila , et al.
All AJRCCM  Vol. 200, No. 1 | Jul 01, 2019
https://doi.org/10.1164/rccm.201809-1651OC       PubMed: 31109172
https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/


Studies 1 ・ 2：気管支拡張成人への前向き研究
Study 3 ： post hoc analysis of a randomized trial of inhaled aztreonam.

定量的喀痰培養による分類　low (＜<10 sup="">5  cfu/g), moderate (10⁵–10⁶ cfu/g), high bacterial load (≥10⁷ cfu/g)


研究1、2、および3では、bacterial loadは生活の質の悪化および気道炎症の増加と関連する安定特性
研究3では、細菌負荷の高い患者は主要評価項目の改善を示し（Quality of Life–Bronchiectasis–Respiratory Symptoms Score at Week 4） 、アズトレオナムの優秀性を示した（9.7ポイントの平均差; 95％信頼区間、3.4-16.0; P = 0.003）。

Minimum Clinical Important Difference (MCID) を上回る増加達成患者割合は、bacterial loadの高い群のみで、4週目（63％対37％; P = 0.01）および12週目（62％対38％; P = 0.01）

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投与量と期間は

A summary of these trials is provided in the on-line supplement. Patients received two 4-week cycles of double-blind inhaled treatment with AZLI 75 mg or placebo given three times a day, separated by 4 weeks off-treatment.

序文Google翻訳

細菌量の減少は症状と悪化の頻度を減少させるということです（3、4）。しかし、ほとんどの試験は気管支拡張症の主要評価項目に達していません。吸入されたアズトレオナムの2つの大規模第3相無作為化試験では、QOLの改善は見られませんでした（5）。噴霧化コリスチン（6）、乾燥粉末シプロフロキサシン（7、8）および噴霧化リポソームシプロフロキサシン（9）を含む他の複数の試験もまた、一貫して主要評価項目に達していない。新しい欧州呼吸器学会（ERS）のガイドラインでは、治療として吸入抗生物質療法を支持する強力な臨床的証拠は発見されていません（10）。広範囲のサブグループ分析にもかかわらず、気管支拡張症吸入抗生物質試験の間の矛盾の理由は説明されていません。
気道細菌負荷は気管支拡張症の病因の重要な要素である（11）。患者は様々な細菌性病原体に慢性的に感染し、その結果、持続的な呼吸器症状およびさらなる気道損傷を伴う、感染および炎症の悪循環を引き起こす（12）。以前の研究では、気道細菌負荷と気道および全身性炎症の両方との間の直接的な関係が実証されている（13、14）。いくつかの疾患にわたる複数の研究は、10⁷コロニー形成単位（cfu）/グラムを超える「炎症性閾値」を示唆しており、ここで患者はより多くの炎症、より悪化した症状およびより深刻な増悪を示す（15-17）。全身および吸入抗生物質治療は細菌負荷を減らしますが、細菌負荷が最も高い患者では気道の減少と全身炎症の点で最大の利点があります（15）。しかし、吸入抗生物質に焦点を当てた最近の臨床試験では、吸入抗生物質反応がベースラインの細菌負荷によって予測されるかどうかについて検討されていません（5–8）。
それ故、我々は、より高い細菌負荷がより悪い気道炎症及び生活の質と関連し、従って最も高い細菌負荷を有する患者が吸入抗生物質治療から最も利益を得るであろうと仮定した。 

キノロンやアミノグリコシド系などの効果判定も同様変化するのだろうか？
以前からアミノグリコシド系の吸入治療は　吸入トブラマイシン（商品名：トービイ）は臨床応用されてはいるが、のう胞性線維症のみ適応で気管支拡張へは実質使用できないのだが・・・

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アザクタムと言えば、エーザイのアズトレオナム（アザクタム）の略号がAZTだったので、株やってる連中の妄想で、エイズ治療薬AZTと勘違いしてエーザイの株が上がった逸話があるのだが・・・それを思い出す。

COPDへの新たな治療ターゲット?:カテプシンS

Protein Phosphatase 2A Reduces Cigarette Smoke–induced Cathepsin S and Loss of Lung Function
Declan F. Doherty , et al.
AJRCCM, Vol. 200, No. 1, Jul 01, 2019
https://doi.org/10.1164/rccm.201808-1518OC       PubMed: 30641028
https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.v200erratum1


Rationale: CTSS (cathepsin S) は cysteine protease で、COPD患者のBALF中・血中に高濃度に存在

Objectives:  CTSSがタバコ喫煙誘因COPDの病因と関連し、upstream signalingのtargetingが疾患予防となるか

Methods: CTSS expressionを動物・ヒト組織とCOPD細胞モデルで検証
Ctss−/− miceを長期タバコ喫煙暴露し、強制オシレーションと呼気測定
動物にPPA2活性(protein phosphatase 2A) chemical modulatorを投与


Measurements and Main Results: 喫煙暴露後のマウス肺でのCTSS発現促進と活性増加を見いだした。Ctss-/- miceで喫煙暴露炎症、気道過敏性、気腔拡大、肺機能低下抵抗性あり。
CTSS expressionは、健常ヒト非喫煙者とCOPDドナーからの分離気管支上皮細胞、探求由来マクロファージでPP2Aによりnegativeに調節されている
PP2A expressionあるいは活性調整、silencer siRNAや、化学的阻害、activatorで、急性喫煙暴露後肺内の炎症性反応やCTSS expressionやactivityをマウスにおいて調整できる
PP2A activity enhancementはマウスにおいて慢性喫煙由来COPD予防できた

Conclusions: この研究から、COPDで生じるPP2A活性の減少が肺内CTSS発現増加に寄与、それから肺機能障害をもたらすことを示している。
 PP2A活性を増強することは、CTSS活性を低下させそして煙誘発性肺疾患に対抗するための実行可能な治療アプローチを示すかも。

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低LDL血症と脳内出血の関連性

中国北部の疫学研究で、低LDL血症と脳内出血(ICH)の関連性報告



Low-density lipoprotein cholesterol and risk of intracerebral hemorrhage: A prospective study
Ma C, et al
Neurology 2019; DOI: 10.1212/WNL.00000000000078.
https://n.neurology.org/content/early/2019/07/02/WNL.0000000000007853

2006年ベースラインにて卒中・心筋梗塞・がんを有しない96,043名(平均年齢 51.3歳)
 current cohort study

血中LDL-C濃度評価 2006年、2008年、2010年、2012年評価

累積LDL-C平均濃度をこの期間の全ての評価可能LDL-C測定値から計算
脳内出血はカルテレビューにて確認

フォローアップ9年間、ICH発生753

ICH-リスクはLDL濃度 70-99 mg/dLと100以上で同等

一方、LDL 70 mg/dL未満では、70-99 mg/dLに比べICH発症高リスク　; 補正ハザード比1.65 (95% 信頼区間 [CI] 1.32–2.05) for LDL-C concentrations of 50 to 69 mg/dL)、 50mg/dL未満 2.69 (95% CI 2.03–3.57)

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最近のスタチンのメタアナリシスでは、スタチン治療とICHリスクに関し関連性として有意性を認めないと筆者等も記載

PCSK9阻害剤の2つのトライアルでも出血性卒中リスク増加を認めてない。同様にIMPROVE-ITやFOURIERトライアルでも有意性相関は認めない。

だが、これらの知見は、基本1.0年間から6.0年間の報告であり、サンプルサイズとして出血リスク少なすぎて正規相関前提の帰無仮説検証でよいのかという基本的疑問が呈せられる。

LDL低下を煽りすぎることは善なのだろうか？　｢悪玉｣コレステロールと果たしてホントに言い切って良いのだろうか？

降圧剤：2剤 vs 3剤

システマティックレビュー＆メタアナリシス


2018年4月までの検索RCTsに基づく3週間以上降圧治療対象
有効性・安全性に関してはrandom-effects model
レジメン有効性はTherapeutic Intensity Score (TIS) と the Law et al. methodで、量倍化での有効性100％、約20%予測で有効性比較


Efficacy and safety of triple versus dual combination blood pressure-lowering drug therapy
a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
Salam, Abdula, et al.
Journal of Hypertension: August 2019 - Volume 37 - Issue 8 - p 1567–1573
doi: 10.1097/HJH.0000000000002089
https://journals.lww.com/jhypertension/Abstract/2019/08000/Efficacy_and_safety_of_triple_versus_dual.5.aspx


14RCT , 被験者 11,457名

全体として、triple therapyはdual therapyに比べ、　血圧 5.4/3.2 mmHg低下　P＜ 0.001、血圧コントロール改善 58% vs 45% [相対 (RR) 1.33 (95% CI 1.25–1.41)]

一方、副作用イベントは 3.3 vs 3.4%  [RR 1.24 (95% CI 1.00–1.54), P = 0.05]

Law et al.'s methodではTISより優越
最大投与量あたりのdual therapyでコントロール不良患者に、三番目の薬剤投与するとdual therapy成分薬剤倍化より血圧降下硬化4倍も到達する　(6.0/3.6 versus 1.5/0.8 mmHg)

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トリプル製剤合剤処方に関して異常に査定する昨今の社保って、結局、降圧効果による動脈硬化イベント増加をもたらしてるのすら気にしてないんだろうなぁ

"perfectly measured"OBPと家庭内測定血圧：冠状動脈石灰化予測としては同等意義

一般日本人男性919名の横断的研究により、家庭内血圧(HBP)が"perfectly measured "office blood pressure(OBP)より、冠状動脈石灰化と比べ強い相関を有するかを検討
"perfectly measured"OBPとは、電気機器を使用して、無音室の座位姿勢で5分間完全に休憩した後に、看護師によって連続して2回OBPが測定された計測値。
7日間連続して、参加者は午前1回、電気機器でHBPを測定するよう求められた。

両者の間に統計的差異はなく、平均収縮期OBP値は136.8 mmHgであり、HBPは137.2 mmHgであった。 また、OBPとHBPは互いに大きく相関していた。

444人(49.4%)の個人がCACを罹患。 40〜79歳の無作為に選択された男性の一般集団の中で、完全測定OBPとCACとの関連性パワーは、HBPのそれと同程度であった。


The association of home and accurately measured office blood pressure with coronary artery calcification among general Japanese men
Satoh, Atsushi, et al. SESSA Research Group
Journal of Hypertension: August 2019 - Volume 37 - Issue 8 - p 1676–1681
doi: 10.1097/HJH.0000000000002080
https://journals.lww.com/jhypertension/Abstract/2019/08000/The_association_of_home_and_accurately_measured.18.aspx

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よりhardなアウトカムで同等性確認しないと・・・

conclusiveな話にはならない

NAFLD:体重減少介入によるバイオマーカー改善確認

体重減少介入が、NAFLDに対してそのバイオマーカーに改善効果をもたらすか？

バイオマーカー改善には4kg程度の減量が必要なようだ

random-effects meta-analysisによる検討

Association of Weight Loss Interventions With Changes in Biomarkers of Nonalcoholic Fatty Liver Disease
A Systematic Review and Meta-analysis
Dimitrios A. Koutoukidis,  et al.
JAMA Intern Med. Published online July 1, 2019. doi:10.1001/jamainternmed.2019.2248


22研究、被験者 2588(平均年齢[SD] 45[14]歳、男性約66%)

介入：減量目的 (行動療法的減量プログラム：behavioral weight loss programs [BWLPs]、薬物療法、手術 )
with no or lower-intensity weight loss intervention
15研究:BWLPs、6研究 薬物療法、1研究 手術

介入期間(IQR) 6(3-8)ヶ月
非減量・低強度減量介入と比較し、より強化減量介入は統計学的に有意な減量と相関 (–3.61 kg; 95% CI, –5.11 to –2.12; I2 = 95%)
減量介入はバイオマーカー改善と統計学的有意改善と相関

• ALT値:alanine aminotransferase (–9.81 U/L; 95% CI, –13.12 to –6.50; I2 = 97%)　
• 組織学的あるいはレントゲン計測liver steatosis (標準化平均差: –1.48; 95% CI, –2.27 to –0.70; I2 = 94%)
• 組織学的 NAFLD activity score (–0.92; 95% CI, –1.75 to –0.09; I2 = 95%)
• nonalcoholic steatohepatitisの存在 (OR, 0.14; 95% CI, 0.04-0.49; I2 = 0%)

組織学的liver fibrosisの変化差は認めず　 (–0.13; 95% CI, –0.54 to 0.27; I2 = 68%)

12研究で1つ以上のドメインでのバイアス高リスク存在するも
感度分析にて多くのアウトカムでの推定値と正確性には実質的差は無かった

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NAFLDは感関連死亡率・合併症だけでなく、心血管系への影響もある
世界的には成人の25％がこの疾患で、さらにNASHは約2％〜6％でかなり大きな影響をもたらす。一方、世界中の臨床ガイドラインでは、主に低エネルギー食による減量や運動量の増加など、ライフスタイルの改善に関するアドバイスを医師に提供することが推奨されている。減量をサポートするための治療プログラムが推奨されている。一方、行動的減量プログラム（BWLP）、減量薬物療法、肥満外科手術は減量と良好な心血管代謝プロファイルをもたらしますが、NAFLDの改善との関連は不明であった。

ということで、地味だが、有益な報告だろうと・・・

アメリカ肝臓病研究学会の2018年診療ガイダンスは、減量は一般に脂肪症を軽減すると助言しています。しかしながら、ヨーロッパのガイドラインと共通して、実践ガイダンスは、NAFLDを治療するための正式な減量プログラムを参照または提供するための具体的な推奨を提供していない。
 肝臓専門医の間での現在の診療は、NAFLDまたはNASH患者の体重減少を助言することであり、しばしば5％または10％の体重減少を目標としているが、治療プログラムへの紹介は珍しい。　ルーチンケアで典型的な減量プログラムへのアクセスを提供された患者は、1年間で4キログラム以上の減量を期待できますが、臨床医から減量するためのアドバイスには通常約1 kgの減量しかない。　 したがって、このレビューで観察された平均体重減少の差は、患者が日常的な臨床治療で通常利用可能な体重減少プログラムの1つで治療を提供された場合に予想されるかもしれないことに近い。
 したがって、肝臓バイオマーカーおよび組織学的結果において同様の改善が見られると予想される。その利点は、太りすぎでNAFLDを患っている人々の方が大きいように思われますが、私たちの探索結果は、減量介入がまだ健康な体重とNAFLDを持つ人々の少数派に有益であるかもしれないことを示唆します。
 臨床医は、これらの所見を使用して、減量後の肝臓バイオマーカーの臨床的に有意な改善が期待されることについてNAFLDの人々に助言し、患者に有益な介入を指示することができます。
ほとんどの試験はNAFLDのさまざまな段階の人々を対象としており、特にNASHと診断された人々を対象とした試験は6つだけでした。FDAは、臨床試験が線維化を悪化させることなくNASHの消散を示す場合、NASHに対する認可薬物療法を検討しており、これらの減量介入はこの基準を満たしているように思われる。プログラムは心血管疾患のリスクが高いこの集団にとって特に価値があると思われます。 

未回答の質問と今後の研究
ほとんどのRCTが参加者を1年以内に追跡調査し、長期追跡調査を報告した試験は1件のみであり、5年後の群間の平均体重差は–2.30 kg（95％CI、–3.71〜–0.89）であった。介入は終了したが、肝臓バイオマーカーの群間差についての証拠は見当たらず、それは不正確に推定された。
 我々は非RCTを含めなかったが、1年時点での対生検を用いたNASHでのBWLPの無制御研究は、体重減少と肝臓組織学的検査の改善との間に強く独立した関連性を見出した。患者は実質的な体重減少を維持する。体重回復はプログラム終了後に一般的であり、将来の試験では体重回復と肝疾患のバイオマーカーまたは長期的な心血管転帰との関連性を調べるための長期追跡調査を含むべきである。成人を対象とした試験のみを含めたが、若年期における肥満の罹患率の増加に伴い、NAFLDは小児期に出現しつつある状態であり、将来の検討が必要であることを認識している。
 将来の試験では、NAFDと健康な体重を持つ人々の利点を調べるために、BMIステータスによるサブグループ分析も組み入れられるかもしれません。 

結論
減量介入は、短期的にNAFLD患者の肝疾患のバイオマーカーにおける統計的および臨床的に有意な改善と関連しているように思われた。蓄積された証拠は、NAFLDの人々を治療するための正式な減量プログラムを推奨するための臨床ガイドラインおよび日常業務の変更を支持しています。