Covid-19：イタリア：トロポニン値と死亡率の関連性

欧州でのCovid-19感染死亡率の高さはやはり心筋障害の関与が関連しているのだろうか？

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高トロポニン値によって検出される心筋損傷が、COVID-19で入院した患者の高い割合で存在し、死亡率、心血管系合併症および非心血管系合併症と独立して関連していることを示している。トロポニン値の上昇は患者の45.3％に認められ，院内死亡リスクの71％上昇と，敗血症，急性腎不全，多臓器不全，肺塞栓症，大出血を含む主要な合併症の2倍以上の増加と関連していた．心不全と非ST上昇型急性心筋梗塞の発生率は，トロポニン値が上昇した患者では，他の患者と比較して6倍以上であった．

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Association of Troponin Levels With Mortality in Italian Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019

Results of a Multicenter Study

Carlo Mario Lombardi, et al.

JAMA Cardiol. Published online August 26, 2020. doi:10.1001/jamacardio.2020.3538

https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2769745

キーポイント

質問 コロナウイルス疾患2019に入院した患者では、トロポニン上昇によって検出される心筋損傷は、死亡率および心血管系および非心血管系の合併症の増加と関連しているか？

所見 コロナウイルス疾患2019に入院した614人の白人イタリア人患者を対象とした多施設横断的研究では、トロポニン値の上昇は、死亡率の上昇と心血管系合併症および非心血管系合併症のリスクの増加と関連していた。

意味 コロナウイルス疾患2019の患者を対象とした本研究では，入院時のトロポニン値の上昇は，院内死亡および合併症のリスクの増加と関連していた。

抄録

重要性 

血漿トロポニン値の上昇によって検出される心筋損傷は、コロナウイルス疾患2019（COVID-19）に入院した患者の死亡率と関連している。しかし、初期のデータは、中国の集団における単施設または2施設の研究から報告された。これらの患者と比較して、欧米の患者は高齢であり、併存疾患が多く、死亡率が高い。

目的 

COVID-19を有するイタリアの白人患者の大規模集団において、血漿トロポニン値の上昇によって検出される心筋損傷の有病率と予後を評価する。

デザイン、設定、および参加者 

本研究は、2020年3月1日から4月9日までにイタリアの13の循環器内科ユニットに入院した、実験室でCOVID-19が確認された連続した患者を登録した多施設横断的研究である。急性冠症候群で入院した患者は除外した。トロポニン値の上昇は、正常値の99パーセンタイル以上の値と定義した。

主なアウトカムおよび測定法 

入院時の心筋トロポニン値の上昇または正常値として層別化した臨床的特徴とアウトカム（トロポニンTまたはトロポニンIが正常値の99パーセンタイル以上の値と定義）。

結果 

COVID-19患者614人（平均年齢[SD]、67[13]歳、男性70.8％）が本研究に含まれ、そのうち148人（24.1％）が入院中に死亡した。トロポニン値の上昇は278人（45.3％）の患者に認められた。

これらの患者は高齢（平均[SD]年齢64.0[13.6]歳 vs 71.3[12.0]歳；P < 0.001）であり、高血圧の有病率が高かった（168人[50.5％] vs 182人[65.9％]；P < 0.001）。 9％］；P < 0.001）、心不全（24［7.2％］；63［22.8％］；P < 0.001）、冠動脈疾患（50［15.0％］ vs 87［31.5％］；P < 0.001）、心房細動（33［9.9％］ vs 67［24.3％］；P < 0.001）の有病率が高かった。

トロポニン値の上昇は院内死亡率の増加（37％ vs 13％；HR、1.71［95％CI、1.13-2.59］；多変量コックス回帰分析によるP = 0.01）と関連しており、これは併存する心臓病とは無関係であった。

トロポニン値の上昇はまた、院内合併症のリスクの上昇と関連していた：心不全（44人［19.2％］対7人［2.9％］；P < 0.001）、敗血症（31人［11.7％］対21人［6.4％］；P = 0.03）、急性腎不全（41人［20.8％］対13人［6.2％］）、急性腎不全（41人［20。 8％] vs 13 [6.2％]；P < 0.001）、多臓器不全（21 [10.9％] vs 6 [2.9％]；P = 0.003）、肺塞栓症（27 [9.9％] vs 17 [5.2％]；P = 0.04）、せん妄（13 [6.8％] vs 3 [1.5％]；P = 0.02）、および大出血（16 [7.0％] vs 4 [1.6％]；P = 0.008）が認められた。

結論と関連性 

イタリアの COVID-19 患者を対象としたこの多施設横断研究では，トロポニンの上昇は，COVID-19 の入院中の院内死亡率および心血管系合併症および非心血管系合併症のリスクが高いことと関連する独立変数であった．

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COPD；脊柱起立筋断面積と予後相関

日本からの論文なので紹介のみ

Associations of CT evaluations of antigravity muscles, emphysema and airway disease with longitudinal outcomes in patients with COPD

Naoya Tanabe, et al.

Thorax 

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/08/30/thoraxjnl-2020-215085

複数の CT 指標は COPD 患者の疾患進行および死亡率と関連しているが，どの指標が最も強い関連性を持つかは確立されていない．この縦断的 10 年観察研究（n=247）では，CT 上の肺気腫の重症度が気流制限の進行とより密接に関連し，CT 上の脊柱起立筋断面積（ESMCSA）( cross-sectional area of erector spinae muscles (ESMCSA) on CT)の減少が他の CT 指標よりも死亡率とより密接に関連していることが，患者の人口統計学や肺機能とは無関係に示された．

ESMCSA は，COPD 患者の肺気腫や気道疾患よりも長期的な死亡率と密接に関連する有用な CT 指標である．

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フルテキスト観てないのだが、胸部CTで評価できればずいぶん助かる

 

プロカルシトニンは細菌感染/ウィルス感染鑑別には役立たず、重症度の指標である

免疫バイオマーカーであるプロカルシトニン（PCT）は、細菌感染症の補助検査として最も研究され、広く使用されている。 細菌は、リポ多糖を介して直接、およびインターロイキン-1β（IL-1β）、IL-6、腫瘍壊死因子α（TNF-α）11-18などの炎症性サイトカインの誘導を介して間接的にPCTの発現を刺激する。一方、ウイルスは、抑制性インターフェロン（主にインターフェロン-γ（IFN-γ））を誘導することによって間接的にPCTの産生を抑制するだろうということで、呼吸器ウイルス感染時には、臨床医はしばしばPCTの上昇を細菌性肺炎を併発している証拠と解釈し、抗生物質治療を正当化のための指標として使用されている

だが、ほんとうにそうだろうか？

プロカルシトニンは重症度指標ではあるが、ウィルス/細菌感染鑑別指標には役立たない

Severe respiratory viral infection induces procalcitonin in the absence of bacterial pneumonia

Thorax 

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/08/27/thoraxjnl-2020-214896

http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl-2020-214896

はじめに 

プロカルシトニンの発現は、細菌によって刺激され、インターフェロンシグナルを介してウイルスによって抑制されると考えられています。その結果、呼吸器ウイルス性疾患の間、臨床医はしばしばプロカルシトニンの上昇を細菌感染の証拠として解釈し、抗生物質の投与を促す。我々は、この慣習の妥当性と、ウイルス感染がプロカルシトニン合成を阻害するという基本的な仮定を評価しようとした。

方法 

純粋なウイルス感染症（n=2075）と細菌感染症（n=179）の入院患者を対象とした後顧的コホート研究を行った。これらのグループを区別するためのプロカルシトニンの能力を評価した。さらに、プロカルシトニンとインターフェロン遺伝子の発現を、インフルエンザ感染のマウスモデルおよび細胞モデルで評価した。

結果 

細菌感染者は純粋なウイルス感染者に比べてプロカルシトニンが高値であったが，重症度が高く死亡率も高かった（p＜0.001）．重症度のマッチング後、細菌感染に対するプロカルシトニンの特異度は72％から61％へと大幅に低下した。 

実際、receiver operating characteristic curve analysis では、プロカルシトニンの方が感染症よりも重症度の複数の指標（例えば、臓器不全や死亡率）の指標として優れていることが示された。 

 

したがって、重度のウイルス感染症の患者ではプロカルシトニンが上昇していた。インフルエンザ感染のマウスおよび細胞モデルでは、プロカルシトニンは細菌学的に不稔であるにもかかわらず上昇し、重症度のマーカーと相関していた。インターフェロンシグナルはプロカルシトニン合成を阻害しなかった。

考察 

これらの研究により、プロカルシトニンは純粋なウイルス感染時に疾患の重症度に比例して上昇し、インターフェロンシグナルによって抑制されないことが明らかになった。臨床的に適用すると、このデータは、プロカルシトニンがウイルス性呼吸器感染時の細菌感染よりも疾患の重症度のより良い指標を表すことを示唆している。

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JAMA Clinical Guidelines Synopsis : Ulcerative Colitis in Adults

JAMA Clinical Guidelines Synopsis

Ulcerative Colitis in Adults

Laura R. Glick,  et al.

JAMA. Published online August 27, 2020. 

doi:10.1001/jama.2020.11583

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2770093

主な推奨事項

中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎患者においては、寛解の誘導には全身性副腎皮質ステロイドの経口投与が推奨されているが、寛解の維持には推奨されていない（強い推奨、中等度のエビデンス）。

中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎患者の寛解誘導には、抗腫瘍壊死因子（TNF）療法（アダリムマブ、ゴリムマブ、またはインフリキシマブ） (strong recommendation; high-quality evidence) o、または新規治療オプション（ベドリズマブ、トファシチニブ） (strong recommendation; moderate-quality evidence) が推奨される。

直腸を超えた範囲の潰瘍性大腸炎の患者は、リスク因子（炎症の程度や疾患の持続期間など）および既往の所見に基づき、1～3年ごとに大腸内視鏡検査およびサーベイランスを受けて新生物を同定すべきである(conditional recommendation; very low-quality evidence)。

潰瘍性大腸炎患者においては、疾患活動性の非侵襲的マーカーとして、また治療の反応性および再発を評価するために、Fecal calprotectin (FC) cを検討することができる(key concept statement; no level of recommendation or strength of evidence)。

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血糖とCovid-19重症：J字型 低血糖もリスク

Covid-19に関しては、BMIとの逆相関関連、HDLの防御的効果が報告されているが、血糖に関しては逆L字型で無く、J字型で、高血糖と低血糖でもリスク増加が報告されている

意味するところに関しては様々な考察ができそうだが、低血糖そのものがATP総量低下の伴う細胞性免疫への影響、GSHなど抗酸化への影響など考察される らしい

序文

Zhangらが、適切に1％のCOVID-19を有する確認された患者が血糖値の低下（< 3.9 mmol/L）を呈することを報告していることに気づいた[9] [9]これは、高血糖が血糖値とCOVID-19との間の排他的な関係ではないかもしれないことを示唆しています。  米国糖尿病協会（ADA）の基準では、低血糖症は一般的に血糖値が3.9mmol/L（70mg/dL）未満と定義され、糖尿病でない人では2.8mmol/L（50mg/dL）未満が認知機能障害の閾値であり[10、11]、死亡を含む様々な有害な臨床転帰に関連するレベルであることを指摘している[10、12]。研究では、血糖コントロールの低レベルと高レベルの両方が糖尿病患者の死亡リスクの増加と関連していることが支持されている

J-shaped Association Between Fasting Blood Glucose Levels and COVID-19 Severity in Patients without Diabetes

Bing Zhu et al.

 Diabetes Research and Clinical Practice.

Published:August 24, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108381

https://www.diabetesresearchclinicalpractice.com/article/S0168-8227(20)30634-3/fulltext

 目的

コロナウイルス病2019（COVID-19）は、世界的なパンデミックとして認識されるようになりました。研究者らは現在、COVID-19による死亡率は、早期の予防対策によって減少させることができることを知っている。糖尿病のないCOVID-19患者293人を対象としたこのレトロスペクティブ多施設共同研究では、空腹時血糖値（FBG）とCOVID-19疾患の進行リスクとの関連を探り、患者の血糖値目標の臨床的エビデンスを提供することを目的としている。

方法

COVID-19患者の重症・危篤リスクに対するFBGレベルの用量反応効果を検証するために、多multivariate stepwise binary logistic regression analysisを使用した。

 

 

結果

FBGレベルは、＜4.74(85.32 mg/dL)、4.74-5.21(93.78 mg/dL)、5.21-5.78(104.04 mg/dL)、5.78-7.05(126.9 mg/dL) 、および≧7.05 mmol/Lに設定した五分位でプロットした。各FBG五分位の重症例または重症症例の構成比は、それぞれ20.7％、1.7％、13.8％、27.1％、67.2％であった（P＜0.0001）。第2分位を基準とした場合、COVID-19の重症・重症リスクの調整オッズ比（AOR）（95％CI）は、FBG分位ごとに、それぞれ25.33（2.77、231.64）、1.00（基準）、3.13（0.33、29.67）、10.59（1.23、91.24）、38.93（4.36、347.48）であった（P < 0.001）。

 

結論

我々は、COVID-19を有する非糖尿病患者におけるFBGと重症・重篤な状態のリスクとの間にJ字型の関連性を示す証拠を提供し、直下値は4.74-5.78 mmol/Lであった。

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The association of diabetes and the prognosis of COVID-19 patients: a retrospective study

Zhelong Liu , et al.

 Diabetes Research and Clinical Practice.

Published:August 24, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108386

目的

本研究では，COVID-19の糖尿病患者の予後に，既往の血糖コントロールと抗糖尿病薬・降圧薬の院内使用が及ぼす影響を評価した。

方法

本レトロスペクティブコホート研究では，同済病院（中国・武漢）から COVID-19 の検査値が確認された入院患者を連続して登録した．糖尿病のない患者を年齢、性別、併存疾患に基づいて糖尿病患者とマッチングさせた。すべての患者を臨床エンドポイント（退院、ICUへの転院を含む悪化、即死）まで追跡調査した。データと転帰は医療記録から抽出して解析した。

結果

本研究では，糖尿病の既往歴のある64例を対象とし，対照群として糖尿病のない128例のマッチした患者を対象とした。糖尿病患者では、糖尿病の悪化率が高かった（18.8％対7.8％、p=0.025）。多変量回帰では、HbA1c（オッズ比3.29、95％信頼区間1.19-9.13、p=0.022）を用いた血糖コントロールを行っていた患者では、悪化するオッズが増加しており、レシーバー・オペレーティング特性（ROC）曲線では、HbA1cが8.6％（70mmol/mol）が最適なカットオフ値として同定された。一変量解析では，院内での抗糖尿病薬/降圧薬の使用は，悪化のリスクの増加とは関連していなかった。

結論

COVID-19 の糖尿病患者では，特に HbA1c のコントロールが不良な患者では悪化のリスクが高く，最適カットオフ値は 8.6%であった．院内での抗糖尿病薬/降圧薬の使用は，糖尿病患者における悪化のオッズの増加とは関連していなかった．

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multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) related to COVID-19 剖検例

COVID-19に関連する小児の多系炎症症候群(MIS-C)を持つ11歳の小児が心不全を発症し、1日後に入院後に死亡した症例を報告

SARS-CoV-2 in cardiac tissue of a child with COVID-19-related multisystem inflammatory syndrome

The Lancet Child & Adolescent Health 

Published:August 20, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30257-1

https://www.thelancet.com/journals/lanchi/article/PIIS2352-4642(20)30257-1/fulltext#%20

病理組織学的検査では、炎症性細胞の浸潤を特徴とする心筋炎、心膜炎、心内膜炎が認められた

子顕微鏡で心臓組織を分析したところ、心筋細胞、毛細血管内皮細胞、心内膜内皮細胞、マクロファージ、好中球、線維芽細胞など、いくつかの細胞タイプの細胞外コンパートメント内に、Coronaviridaeファミリーと同じ大きさと形状の直径70〜100nmの球状のウイルス粒子が確認された

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）関連肺炎は軽度で，肺胞腔内のパッチ状滲出性変化と軽度の肺炎球過形成を認めた

SARS-CoV-2 RNA は、E（エンベロープ）遺伝子に設定されたプライマーとプローブを用いたリアルタイム RT-PCR により、死後の鼻咽頭スワブから、心臓組織および肺組織から検出された

者は心原性ショック、急性左室機能障害、および心筋炎の徴候を呈し、生命を脅かす状態に陥る可能性があることを示唆

COVID-19を有する小児の心機能障害に関与する可能性のある機序としては、重度の全身性炎症状態に伴う心筋梗塞や浮腫、SARS-CoV-2による直接的な心筋損傷、ウイルス性肺炎に伴う二次的な低酸素症などが考えられる

小児のMIS-C発症の素因となるかはまだ不明であるが、本症候群の病態を理解するためには、潜在的な遺伝的決定因子のさらなる調査が重要である

SARS-CoV-2はRT-PCRと電子顕微鏡検査で心臓組織中に検出された。全身性の炎症が認められ，最終的には多臓器不全へと進行したが，臨床所見，心エコー検査，検査所見から，心不全が死亡の主な原因であることが強く示唆された

筋炎はおそらくウイルスによる心細胞への傷害に対する一次反応であったと考えられる。

第一に、心筋細胞の感染は、おそらく細胞傷害に反応して局所的な炎症を引き起こし、ウイルス誘発性傷害と炎症反応の両方が心筋細胞の壊死を引き起こす可能性がある。好中球にウイルス粒子が認められたことは、ウイルス誘発性炎症の考えを支持するものである。また、心内膜の内皮細胞への感染は、SARS-CoV-2の他の臓器や組織への血行性の広がりをもたらす可能性がある。

MIS-Cに罹患した小児の心臓組織にウイルス性粒子が存在することを記録した筆者らの知る限りで初めてのものとのこと

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わざわざ　“multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) related to COVID-19”とすべきかどうかも議論が必要だと思う

Covid-19:身体的距離 ２ｍ？あるいは１ｍ？ 単一の固定された物理的距離の規則ではだめ

ARS-CoV-2の感染を減らすために、個人間の物理的な距離（1～2メートル）を規定している規則は、呼吸器の飛沫の大きさという時代遅れの二項対立的な概念に基づいています。これは、すべてのサイズの液滴が捕捉され、それが数秒でメートル上にそれらを運ぶようにそれらを集中して保持する吐出された湿った高温の乱流ガスのcloud(雲)によって移動される呼吸器の排出物の物理学を見落としている

単一の固定された物理的距離の規則ではなく、リスクを決定する複数の要因をよりよく反映した段階的な推奨を提案

Two metres or one: what is the evidence for physical distancing in covid-19?

BMJ 2020; 370 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m3223 (Published 25 August 2020)

Cite this as: BMJ 2020;370:m3223

https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3223.short

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CDCは"social distance"という言葉を推しているようだ

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/prevent-getting-sick/social-distancing.html