SARS-CoV-2：マスクの防御効果

なかなか細かな研究

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Effectiveness of Face Masks in Preventing Airborne Transmission of SARS-CoV-2

Hiroshi Ueki, et al.

DOI: 10.1128/mSphere.00637-20

https://msphere.asm.org/content/5/5/e00637-20 

SARS-CoV-2の感染性飛沫・エアロゾルの伝播に対しては、綿マスク、サージカルマスク、N95マスクのいずれも保護効果があり、ウイルス拡散者がマスクを着用している場合に保護効率が高いことが明らかになった。重要なことは、医療用マスク（サージカルマスクやN95マスクであっても）は、完全に密閉してもウイルス飛沫・エアロゾルの感染を完全に遮断することはできなかったことである。私たちのデータは、医療従事者がマスクの適切な使用方法と性能を理解し、感染した患者から身を守るために追加の機器が必要かどうかを判断するのに役立つでしょう。

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バイオセーフティレベル3(BSL3)施設内に空気感染実験用の試験室を構築し、2つのマネキンヘッドを向かい合わせに配置した。一方のマネキンヘッドは、カスタマイズされたコンプレッサー式ネブライザに接続され、ウイルス拡散装置を模した口からウイルス懸濁液のミストを吐いた。ネブライザーには、図2に示した培養液(子牛胎児血清なし)またはリン酸緩衝生理食塩水で希釈した液滴/エアロゾルを生成するための培養液中のウイルス用量で6mlのウイルス懸濁液をチャージし、2m/s(2)の流速で20分間、軽度の咳を模した呼吸を連続的に吐いた。吐出された初期粒子径は質量中央径で5.5±0.2μmであったが(粒子径の割合は以下の通りであった。<3μm未満、20%; 3~5μm、40%; >5~8μm、40% [3])であったが、一部の液滴は徐々に蒸発してエアロゾルに変化したと考えられる。したがって、液滴とエアロゾルの両方がチャンバ内に存在していた可能性が高い。もう一方のマネキンの頭部は、ウイルス粒子収集ユニットを介して人工呼吸器に接続されていた。人工呼吸器による潮汐呼吸は、成人の定常状態を代表する肺換気速度に設定した。マネキンヘッドにフェイスマスクを装着し、マスクを通過したウイルス負荷および感染ウイルスを、それぞれプラークアッセイおよび定量的リアルタイム逆転写PCR(qRT-PCR)を用いて測定した。

SARS-CoV-2液滴/エアロゾルに対するマスク保護効率。ネブライザにウイルス懸濁液(5×10⁵PFU[A〜E]、1×10⁸PFU[F、G]、1×10⁵PFU[H]、1×10⁴PFU[I])を充填して液滴/エアロゾルを発生させ、流速2m/sで20分間、軽度の咳を模擬して連続的に吐息した。

マネキン頭部にフェイスマスクを装着し、マスクを通過したウイルス負荷および感染ウイルスを、それぞれプラークアッセイおよび定量的リアルタイム逆転写PCR(qRT-PCR)を用いて測定した。N95マスクは、マネキンの頭の輪郭に沿って自然にフィットするか、またはN95マスクの縁を粘着テープで封印するという2つの条件で評価した。

The blue bars and dots and the y axis on the left show virus titers. 

The brown bars and dots and the y axis on the right show the copy numbers of viral RNA. 

The numbers below the bars show the percentages relative to the left most control bar values. 

Triangles in panel I indicate that the value was below the detection limit. 

Data are presented as means ± standard deviations (SD). ND, none detected; w/o, without. The experiments were repeated three times (n = 3). * and † indicate significant differences from values for the control group (the leftmost column) (P < 0.05).

吸入液滴/エアロゾル中のウイルス負荷は、ウイルス拡散者とウイルス受信者の距離に反比例していたが、1m離れた場所でも感染性のあるウイルスが検出された(図2A)。図中の青い棒はウイルス力価、茶色の棒はウイルスRNAコピー数をそれぞれ示している。各バーの下の数字は、左端の対照欄の値に対するパーセンテージを示している。ウイルスに曝露されたマネキンに様々なマスク(綿マスク、サージカルマスク、またはN95マスク)を装着した場合、ウイルス飛沫/エアロゾルの取り込みが減少した。綿マスクを装着した場合、マスクを装着していない場合と比較して、ウイルスの取り込みが約20%から40%減少しました(図2B)。N95マスクは各種マスクの中で最も防御効果が高かった(約80~90%低減)が、粘着テープで完全に顔に装着した状態でも感染性ウイルスの侵入が認められた(図2B)。一方、ウイルスを放出するマネキンにマスクを装着した場合、綿マスクとサージカルマスクでは50%以上のウイルス侵入を遮断したが、N95マスクではかなりの防御効果があった(図2C)。また、ウイルス受信者とウイルス拡散者の両方がマスク(コットンマスクまたはサージカルマスク)を着用することで、感染性の飛沫・エアロゾルの感染を防ぐ相乗効果がありました(図2D、E)。

次に、吐出されたウイルス量を増加させた場合のマスクの保護効果を試験した。ウイルス負荷を108 PFUに増加させて散布者が吐いた後、各種マスクを受信機に装着してウイルス飛沫・エアロゾルの取り込みを測定した。図2Bに示した低ウイルス量(5×10⁵PFU)と同様に、粘着テープで封入したN95マスクでは、約90%の保護効果が得られた(2種類のN95製品の比較は図2F、G参照)。また、吐出されたウイルス量を10⁵PFUまたは10⁴PFUに減少させた場合には、マスクを外したレシーバーからのサンプルでも感染性ウイルスは検出されなかった(図2HおよびI参照)。

ウイルスRNAは全ての試料から検出されたが、定量的に減少したため、密閉されたN95マスクを含む全てのマスク間で保護効果に差は見られなかった。

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吸入ステロイド・経口ステロイドと骨粗鬆症及び脆弱性骨折の関連性

ステロイド負荷計算について

To calculate the cumulative OCS and ICS dose, we used information from tablet strength (eg, 5 mg) or the dose of drug delivered with each inhalation (eg, 0.1 mg) and prescribed quantity, 

ステロイドに関しては種類により 抗炎症作用力価だけでは比較できない、親油性などの違いもある

SIOPに関しては様々なメカニズムが提唱されているが、骨芽細胞や骨細胞への関与、骨吸収促進直接作用、胃腸カルシウム吸収障害、尿中カルシウム排泄増加、性ホルモン抑制など

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症例対照研究からの実態研究が以下

Risk of osteoporosis and fragility fractures in asthma due to oral and inhaled corticosteroids: two population-based nested case-control studies

http://orcid.org/0000-0002-0836-9385

Christos V Chalitsios, et al.

http://orcid.org/0000-0002-0836-9385

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/10/05/thoraxjnl-2020-215664

Abstract

背景 喘息には吸入（ICS）および経口（OCS）コルチコステロイドが広く使用されているが、喘息におけるコルチコステロイドによる骨粗鬆症および脆弱性骨折（FF）のリスクは十分に確立されていない。

方法 我々は、Clinical Practice Research Datalink（CPRD）およびHospital Episode Statistics（HES）データベースからリンクされたデータを用いて、2つのネステッド症例対照研究を実施した。喘息コホートを用いて、骨粗鬆症またはFFの患者と、性別、年齢、診療実績をマッチさせた対照者を別々に同定した。条件付きロジスティック回帰を用いて、ICSとOCS曝露、および骨粗鬆症またはFFのリスクとの関連を決定した。また、少なくとも1つのビスフォスフォネート薬を投与されている患者の有病率も算出した。

結果 過去1年以内の累積投与量とOCS/ICSの処方回数の両方と骨粗鬆症またはFFのリスクとの間に用量反応関係が認められた。交絡因子を調整した後、より多くのOCSの処方を受けている人（≧9 vs 0）では、骨粗鬆症およびFFのリスクがそれぞれ4.50（95％CI 3.21～6.11）および2.16（95％CI 1.56～3.32）増加した。 

ICS（≧11対0）の場合、ORは1.60（95％CI 1.22～2.10）および1.31（95％CI 1.02～1.68）であった。累積投与量も同様の影響を及ぼし、より多くのOCSまたはICSを受けている患者はリスクが高かった。 

9種類以上のOCSと少なくとも1種類のビスフォスフォネートを処方されている患者の有病率は、骨粗鬆症では50.6％、FFでは48.4％に過ぎなかった。

結論 本知見は、OCS または ICS への曝露が喘息患者の骨の健康の独立した危険因子であることを示唆している。喘息のコントロールを維持するためには、可能な限り低いレベルでのステロイド投与が推奨される。

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http://dx.doi.org/10.1136/thoraxjnl-2020-215664

<hr>コルチコステロイドと骨粗鬆症リスク

処方回数及び前年度累積投与量と骨粗鬆症リスクとの関連において量依存関係が見られる

2−3回のOCS処方箋は骨粗鬆症オッズ増加と関連し、OCS処方数が多いほど(9回以上 vs 0処方回数 ; aOR 4.50, 95% CI 3.21 to 6.11) 、累積投与量 (≥2500 vs 0 mg; aOR 4.79, 95% CI 3.38 to 6.79)が多いほど関連(table 3).

ICS暴露も骨粗鬆症と関連するも、その影響はかなり少ない。11回以上の処方回数で対照群に比較し寄与要素補正後1.6倍 (aOR 1.60, 95% CI 1.22 to 2.10)

しかし、リスクは指標日先行より1年間遡ると120mg超の累積量でもリスク増加　(≥120 vs 0 mg; aOR 1.63, 95% CI 1.33 to 1.99)

ICSのタイプを問わず同等だが、ブデソニドは強い影響をもたらす (aOR 1.56, 95% CI 1.23 to 1.98) (table 3)

コルチコステロイドとfragility骨折(FF)

FFリスクについてOCSの影響あるが、骨粗鬆症より少ない。1年遡り処方回数が9回を超える場合リスクは有意性あり (≥9 vs 0 prescriptions; aOR 2.16, 95% CI 1.56 to 3.38)

OCS累積1000mgを超えるとリスク増加と関連し、対照群と比べた場合高用量ほどリスクが高い　(≥2500 vs 0 mg; aOR 1.99, 95% CI 1.30 to 3.04) (table 4).

ビスホスホネートの使用

少なくとも1つのビスフォスフォネート製剤を処方されているOCS患者の有病率は、骨粗鬆症で31.4％、FFで21.4％であった（表5）。指標日の前の1年間にOCSの処方を受けていないICS患者を含めると、少なくとも1種類のビスフォスフォネート製剤を処方されている患者の割合はさらに約2％減少した。9種類以上のOCS処方を受けている患者のうち、少なくとも1種類のビスフォスフォネートを処方されている患者は約50％に過ぎなかった。

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COVID-19肺炎への抗IL-6治療トライアル 3つ ・・・ スッキリとは行かない

何かと“サイトカインストーム”を叫ばれるが、一部有効性はありそうではあるが、スッキリ効果を証明できない抗サイトカイン治療

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Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia

A Randomized Clinical Trial

Carlo Salvarani, et al. for the RCT-TCZ-COVID-19 Study Group

JAMA Intern Med. Published online October 20, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.6615

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772186

質問 コロナウイルス疾患2019（COVID-19）肺炎入院患者におけるトシリズマブの早期投与は臨床増悪を予防するか？

所見 登録時の動脈酸素分圧対触発酸素分画比（Pao2/Fio2）が200～300mmHgの患者126例を対象とした本無作為化臨床試験では、主要臨床エンドポイント（臨床増悪）の割合は対照群とトシリズマブ投与群で有意差はなかった。

意味 COVID-19肺炎患者でPao2/Fio2比が200～300mmHgの患者にトシリズマブを投与しても、臨床増悪のリスクは低下しなかった。この結果を確認するためには、さらに盲検プラセボ対照無作為化臨床試験を実施し、疾患の異なるステージにおけるトシリズマブの適用可能性を評価する必要がある。

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Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia

A Randomized Clinical Trial

Olivier Hermine, et al for the CORIMUNO-19 Collaborative Group

JAMA Intern Med. Published online October 20, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.6820

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772187

質問 COVID-19 および中等度から重度の肺炎患者における抗インターロイキン-6 受容体抗体トシリズマブの効果は？

所見 COVID-19 と中等度から重度の肺炎で入院した患者 130 例を対象とした無作為化臨床試験において、トシリズマブは 4 日目に世界保健機関（WHO）の 10 点満点臨床進行度スコアを 5 以下に低下させず、14 日目に非侵襲的人工呼吸、挿管、または死亡した患者の割合は、通常治療で 36％、トシリズマブで 24％であった。28日目以降の死亡率については、2群間で差は認められなかった。

意味 トシリズマブは14日目までに機械的・非侵襲的人工呼吸の必要性や死亡を減少させる可能性があるが、28日目までの死亡率は減少しない；これらの予備的な結果を確認するためにはさらなる研究が必要である。

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Association Between Early Treatment With Tocilizumab and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19

Shruti Gupta,, et al for the STOP-COVID Investigators

JAMA Intern Med. Published online October 20, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.6252

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772185

Question トシリズマブの早期治療はコロナウイルス疾患2019（COVID-19）の重症患者の死亡率低下と関連しているか？

所見 3924人の患者を含むこの多施設コホート研究では、トシリズマブの早期使用を行わなかった場合と比較して、集中治療室入院後最初の2日間にトシリズマブを投与した場合、院内死亡リスクが低くなると推定された。

意味 これらの結果は、COVID-19を有する重症患者において、トシリズマブの早期投与が死亡率を低下させる可能性があることを示唆しているが、測定されていない交絡因子の影響を受けやすい可能性があり、無作為化臨床試験による更なる研究が必要である。

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Editorial

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2772184

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JAMA Internal Medicineの今号では、コロナウイルス病2019（COVID-19）肺炎におけるトシリズマブの使用法を探る3つの重要な論文が掲載されています。トシリズマブは、ヒトインターロイキン6（IL-6）受容体に結合するヒト化モノクローナル抗体である。

炎症性関節炎、巨細胞性動脈炎、キメラ抗原受容体T細胞療法後のサイトカイン放出症候群に日常的に使用されています。中国での初期観察でCOVID-19とIL-6レベルが上昇した患者の死亡リスクの増加が示され、非ランダム化研究でトシリズマブ治療の有用性が示唆されたことから、最近、トシリズマブの使用が拡大しています。

米国の多くの施設では、トシリズマブの適応外使用がCOVID-19と炎症亢進の証拠のある患者の標準治療となった。しかし、実践パターンにはばらつきがあり、米国国立衛生研究所と米国感染症学会のガイドラインでは、現在では臨床試験以外でのトシリズマブの使用を推奨している。

観察研究では死亡率の改善が示唆されているが、COVID-19を対象としたトシリズマブの無作為化臨床試験（RCT）のデータが臨床実践に役立つことが切実に必要とされている。

（中略）

変わるかもしれない

COVID-19時代のすべてのものと同様に、物事は変わるかもしれない。15-19 これらには、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験、英国で実施されている大規模で実用的なRandomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY)試験17が含まれている。さまざまな患者さんの集団と転帰に焦点を当てた研究は、COVID-19の管理におけるトシリズマブの役割をより明確にすることになるでしょう。

しかし、今のところ、ここに記載されている無作為化試験の知見は、COVID-19におけるトシリズマブのルーチン使用を支持するものではない。28日目または30日目のトシリズマブによる死亡率の差は、すべての無作為化試験において観察されなかった。有効性の証拠を報告したのは4試験のうち2試験のみであり、そのうちの1試験は単一の主要アウトカム指標に基づいており、事前に定義された有効性のしきい値をほとんど満たしていなかった。STOP-COVIDの研究者3や他の研究者9-11による観察研究では、死亡率の改善やその他の良好な結果が報告されているが、臨床アルゴリズムを開発する際には、無作為化試験の結果を優先すべきである。

COVID-19のこれらの試験や他の治療法の試験に関連する重要な注意点がある：それは、長期的な結果が異なることを物語っているかもしれないということである。我々は、一部の患者における重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によって誘発される炎症性亢進状態がCOVID-19の罹患率と死亡率の主な要因であることを知っている。長引く入院およびリハビリテーションは、重症COVID-19で入院している患者の間では一般的である。トシリズマブで免疫反応を鈍らせることで、長期的に罹患率と死亡率が減少する可能性がある。また、治療に関連した有害事象や二次感染が時間の経過とともに明らかになる可能性もあるが、これらはここに記載された研究ではまれであった。

結論

新たに発表されたランダム化試験では、COVID-19におけるトシリズマブの役割の可能性が示唆されているが、観察研究とは対照的に、有効性の明確な証拠は示されていない。これらの所見は、ほとんどの設定でCOVID-19に対するトシリズマブのルーチン使用を支持するものではない。私は積極的な観察研究のトレンドを待ち、無作為化試験からより説得力のあるデータが得られた場合にのみ、トシリズマブのCOVID-19への使用を再考するつもりである。

小胞体ストレスと肺疾患

Role of unfolded proteins in lung disease

https://thorax.bmj.com/content/early/2020/10/18/thoraxjnl-2019-213738

肺は様々な環境毒素（タバコの煙、大気汚染、アスベストを含む）や病原体（細菌、ウイルス、真菌）にさらされており、ほとんどの呼吸器疾患は局所的または全身的な低酸素に関連しています。これらの有害因子はすべて、小胞体（ER）ストレスの引き金となります。

小胞体は、分泌および膜タンパク質の合成のための細胞内の重要な部位であり、それらの折り畳み、複合体への組み立て、輸送、および分解を制御しています。

 unfolded protein response

小胞体内にmisfolded proteinが蓄積されると、小胞体ストレスが生じ、unfolded protein response (UPR)が活性化されます。UPRのエフェクターは一時的にタンパク質合成を低下させ、一方で、 misfolded proteinの分解を促進し、ERの折り畳み能力を増加させる。成功すれば、恒常性が回復し、タンパク質合成が再開するが、ERストレスが持続すると、細胞死経路が活性化する。

ERストレスとその結果生じるUPRは、様々な肺障害で発生し、その結果は多くの呼吸器疾患において重要な役割を果たしています。UPRは、いくつかの呼吸器疾患を持つ患者の気道とそれに対応する実験モデルでトリガーされます。ERストレスは、肺線維化の開始および進行に関与しており、閉塞性肺疾患（特に喘息）、肺感染症（一部のウイルス感染症および嚢胞性線維化気道の設定）、および肺癌においてERストレスが起こることを示唆する証拠が蓄積されている。疾患モデルにおける UPR の役割を調べるために多くの低分子阻害剤が使用されてきたが、これらのツールの多くは複雑で標的外の効果を持つため、そのような薬理学的薬剤の影響に基づく結論を支持するためには、追加の証拠（例えば、遺伝子操作によるもの）が必要とされるかもしれない。UPRの異常な活性化は、疾患の発症や進行に関連している可能性があるが、これらのプロセスに関連する context-specific なメカニズムや疾患特異的なメカニズムについての理解は、現時点では不完全である。しかし、UPRがERストレスから身を守り、様々な呼吸器疾患に影響を与えることが明らかになってきており、治療介入戦略のターゲットとして注目されています。

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UPRと特発性肺線維症

肺線維性肺疾患におけるERストレスとunfolded protein応答。肺線維症では、タバコの煙、アスベスト、粒子状物質またはウイルスなどの引き金は、遺伝的に素因を持つ宿主（例えば、サーファクタントタンパク質変異、MUC5B多型）においてERストレスを誘発する可能性がある。これは、アポトーシスおよびepithelial mesenchymal transition (EMT)と関連している。組織低酸素は、患部のERストレスをさらに促進する可能性がある。

ER、小胞体；MUC5B、ムチン5B；UPR、unfolded protein response。

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UPRと喘息

説明を追加

喘息におけるERストレスとunfolded protein response応答。喘息では、ハウスダストマイト、ウイルス性または真菌性病原体、およびタバコの煙などの誘因は、遺伝的に素因を持つ（例えば、ORMDL3多型）宿主においてERストレスを引き起こす可能性があります。これは、炎症、アポトーシス、粘液の過分泌に関連しており、気道反応性およびリモデリングにつながる。

ER、小胞体；UPR、unfolded protein response。

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UPRとCOPD

COPDを対象とした大規模なGWASやシークエンス研究にもかかわらず、ERストレスやUPRとの明確な遺伝的関連性は明らかにされていない。CSは気道上皮細胞においてERストレスを誘導することができるが、これは機序的な関連性とは言えず、複数の細胞ストレス経路がCSによって開始される。Minらは、UPRのIRE1とATF6については調査していないが、COPD患者の肺では免疫ブロッティングによりリン酸化されたeIF2αとCHOPの発現が増加していることを報告している。Hassanらは、COPD患者の単球においてmiR199a-5pの発現低下がBiP、ATF6、XBP1sの発現増加の裏付けとなっていることを報告しているが、これは興味深い知見であるが、肺の病理学的意義は不明である。マウスモデルもまた、肺気腫におけるERストレスの役割の可能性を示唆しているが、そのようなモデルがヒトの疾患をどのように再現するかは議論の余地がある。4-PBAは、CS誘発性肺気腫のマウスモデルにおいて部分的に保護され、ヘム消去タンパク質であるヘモペキシンで処理されたマウスは、臭素吸入に対するERストレス、気道線維化、および肺気腫の発症がコントロールマウスよりも少なかった15。

このように、全体的に見ると、UPR は COPD の文脈で活性化されている可能性があるが、COPD 病因に対する UPR の寄与は現在のところ不明である。

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COPDのところがオチ

集団免疫:Herd Immunityとは？

確かなのは、スウェーデンのそれは随分前に放棄され、集団免疫戦略だったのかどうかすら明らかではないということ。さらにそれは集団免疫戦略だったかどうかすら明らかではないとのこと。

ワクチンが未だ存在しないこの段階で、確固たるエビデンスを提示せず、この戦略を口にするのは無責任だということ

Herd Immunity and Implications for SARS-CoV-2 Control

Saad B. Omer, et al.

JAMA. Published online October 19, 2020. doi:10.1001/jama.2020.20892

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2772167

集団免疫:Herd Immunityとは？

Herd immunity, also known as indirect protection, community immunity, or community protection, refers to the protection of susceptible individuals against an infection when a sufficiently large proportion of immune individuals exist in a population.（一定のpopulationに存在する免疫(のある)個人が一定程度あるときに感染に対する個人への防御に関する間接(的)防御、コミュニティの免疫、コミュニティ防御 <愚訳>） 

In other words, herd immunity is the inability of infected individuals to propagate an epidemic outbreak due to lack of contact with sufficient numbers of susceptible individuals.（換言すれば、集団免疫とは感染可能性のある個体数へのコンタクトが無いためepidemic outbreakをpropagate(伝達)するに十分な感染者が不在となること） 

It stems from the individual immunity that may be gained through natural infection or through vaccination. （自然感染やワクチン接種によって得られる個々の免疫から生じると思われる）The term herd immunity was initially introduced more than a century ago. （この言葉自体は一世紀前から用いられ） 

In the latter half of the 20th century, the use of the term became more prevalent with the expansion of immunization programs and the need for describing targets for immunization coverage, discussions on disease eradication, and cost-effectiveness analyses of vaccination programs(20世紀後半になると、予防接種プログラムが拡大し、予防接種率の目標や疾病撲滅の議論、予防接種プログラムの費用対効果分析などの必要性から、この用語の使用が一般的になってきました)

Herd Immunity Threshold (集団免疫閾値)

The herd immunity threshold is defined as the proportion of individuals in a population who, having acquired immunity, can no longer participate in the chain of transmission.(免疫を獲得した個体群の中で、感染連鎖とならない個体の割合として定義) 

If the proportion of immune individuals in a population is above this threshold, current outbreaks will extinguish and endemic transmission of the pathogen will be interrupted. (母集団における免疫を獲得した個体の割合がこの閾値を超えると、現在のアウトブレイクは消滅し、病原体の伝搬は中断されます。)

In the simplest model, the herd immunity threshold depends on the basic reproduction number (R0; the average number of persons infected by an infected person in a fully susceptible population) and is calculated as 1 − 1/R0 (Figure).(最も単純なモデルとして、集団免疫閾値は基本再生産数（basic reproduction number、R0：完全に感染しうるpopulation中での1人の感染者に起因する感染者数 )に依存するということにして、1-1/R₀で計算

 

有効再生数：effective reproduction number は、部分的に免疫のある集団を(上記計算の上に)組み入れ、集団内の感染しやすい個体の割合の動的な変化として考慮している（発生時や集団予防接種後など）。麻疹のような伝染性の高い病原体はR₀が高く、持続的な感染を減少させるためには、集団の多くの割合が免疫を持っていなければなりません。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）のパンデミックが始まって以来、ほとんどの研究でSARS-CoV-2のR₀は2から3の範囲にあると推定されています。集団免疫がなく、すべての個体が等しく感染しやすいと仮定すると、SARS-CoV-2の集団免疫閾値は、何も介入しない場合には50％から67％の範囲になると予想される。

<hr>この部分(www.DeepL.com/Translator（無料版）で翻訳しました。)

防御期間

自然に獲得された免疫とワクチンによって誘発された免疫の両方において、免疫記憶の持続性は、集団レベルでの保護と群れの免疫の持続性を決定する上で非常に重要な要素である。麻疹、水痘、風疹の場合、長期的な免疫はワクチン接種と同様に感染によっても達成されています。季節性コロナウイルスでは、持続的な免疫は観察されていないか、あるいは短命である 。一過性の免疫をもたらす感染症では、ワクチンがないとすぐに感染者が増加し、大発生が再発してしまう。効果的なワクチンとワクチンプログラムがあれば、集団免疫を維持することができ（定期的なワクチン接種が必要な場合でも）、コミュニティが必要なレベルを維持している限り、大発生を抑制することができます。

不均一性の役割

Nominal herd immunity thresholdは、集団内の個体間のランダムな混合を想定しています。しかし、日常生活はもっと複雑であり、個体はランダムではなく、他の個体よりも相互作用の数が多い個体もいます。経験的に検証されたネットワークモデルでは、相互作用の数が多い個体ほど感染が早くなることが示されています5。しかし、SARS-CoV-2に対する群集免疫に及ぼす社会的混合の不均一性の正確な影響については不確実性がある。

T細胞交差反応性

T細胞は免疫の重要なメディエーターである。最近の報告では、他のコロナウイルスとの交差反応性が、コロナウイルス疾患2019（COVID-19）からの集団の相対的な保護を与える可能性があることが示唆されているが、T細胞の交差反応性が、病気の重症度を低下させることとは対照的に、殺菌免疫（すなわち、宿主が感染を運ぶことも感染を伝達することもできないこと）を提供する可能性があることは、あまり明らかではない。

政策としての感染に基づく群集免疫

SARS-CoV-2の感染拡大を遅らせるために、 infection-based herd immunity approach（すなわち、リスクの低いグループを感染させる一方で、感染しやすいグループを「隔離」する）が提案されている。しかし、このような戦略にはリスクが伴う。例えば、感染致死率が控えめであっても、新しい病原体が出現した場合には、人口のほとんど（全員ではないにしても）がその病原体に対する免疫力を持たないため、かなりの死亡率が発生します。致死率の低い集団で最初に感染した感染症は、致死率の高い集団にも広がる可能性があるため、リスクの高い集団を隔離することは現実的ではありません。さらに、これまでのところ、意図的な感染に基づく群れの免疫戦略が大規模に成功した例はありません。

感染によって持続的な群れ免疫が達成されたと思われる事例は、ごくまれにしかない。最も最近の事例であり、よく記録されているのは、ブラジルのサルバドールでのZika に関するものである。COVID-19パンデミックの初期に、ヨーロッパの他の国々が2020年の2月下旬から3月上旬にかけてロックダウンを行っていたため、スウェーデンはロックダウンに反対する決断を下しました。当初、一部の地方自治体やジャーナリストはこれを「herd immunity strategy」と表現した。スウェーデンは最も脆弱な人々を保護するために最善を尽くしますが、そうでなければ、真の感染ベースの群れ免疫を達成することを目標に、十分な数の市民が感染することを目指すというものでした。2020年3月下旬までに、スウェーデンはこの戦略を放棄し、積極的な介入を行うことにした。ほとんどの大学や高校では学生の出入りを禁止し、渡航制限を行い、在宅勤務を奨励し、50人以上の集団行動を禁止した。スウェーデンのストックホルムの血清有病率は2020年4月には8%未満と報告されており、これは他のいくつかの都市（スイスのジュネーブ8、スペインのバルセロナ9）とほぼ同等。

米国の人口は約3億3,000万人である。世界保健機関（WHO）の推定感染致死率0.5％に基づくと、群集免疫の閾値が約60％に達するためには、米国の約1億9,800万人が免疫を持っている必要があり、これは数十万人の追加死亡につながります。これまでのところ、人口の10％未満が感染したと仮定すると、感染誘発性免疫が2～3年（期間は不明）持続すると仮定すると、感染誘発性集団免疫は、現時点ではパンデミックをコントロールするためには現実的ではありません。SARS-CoV-2ワクチンは群集免疫の閾値を達成するのに役立つと思われるが、ワクチンの有効性とワクチンカバー率がどうなるかが注目される。

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SARS-CoV-2 感染中、無症状比率23%(95% CI, 16%-30%)ということで日本型戦略は結果的に正しかったのでは？

MedRxivで印刷出版前発表サイト

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.20.20108183v2

 We computed estimates of the asymptomatic proportion and 95% confidence intervals for each study and overall using random effect meta-analysis. Findings: We screened 1138 studies and included 21. The pooled asymptomatic proportion of SARS-CoV-2 infections was 23% (95% CI 16%-30%). 

A Rapid Review and Meta-Analysis of the Asymptomatic Proportion of PCR-Confirmed SARS-CoV-2 Infections in Community Settings

Sarah Beale, et al.

doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.20.20108183

横断研究に基づくと、activeなSARS-CoV-2感染の80%程度まで無症候であることが提示されていたが、無症候性の割合の厳格な推定には、システミックな検出とフォローアップにより真に無症状と症状発現前(の無症状期間にあたる)のケースを区別しなければならない

本研究では，地域社会における方法論的に適切な研究に基づき，PCRで確認されたSARS-CoV-2感染症の無症候性の割合を迅速にレビューし，メタアナリシスを行ったもの

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pre-symptomatic（症状発現前）とa-symptomatic（無症状）症例を厳格に区別した場合、終始無症状なのは　4症例に1例程度というのなら、戦略も自ずと変わってくるだろう

日本式の有症状症例を発端として深掘りするというのは正しい戦略だったと言うことが補強されたのではないか？

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後出しじゃんけんで、政権批判しているアホどもは2月に言えよ！

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ただ、1月下旬から3月まで動かなかった厚労大臣の無能ぶりは別だが・・・

救急患者用ベッドサイド・ポータブル低磁場核磁気共鳴画像検査実用へ

 low-field, portable MRI

 脳損傷の臨床評価において、神経画像診断は重要なステップである。従来の磁気共鳴イメージング（MRI）装置は高磁場（1.5～3T）で動作するため、アクセス制御された厳しい環境が必要とされていた。集中治療室で神経損傷の発生と進行を効果的にモニターするためには、タイムリーな神経画像診断へのアクセスが限られていることが、依然として重要な構造的障壁となっている。最近の低磁場MRI技術の進歩により、放射線室の外でも、ベッドサイドで強磁性体の存在下でも、臨床的に意味のある画像を取得することが可能になった。

Assessment of Brain Injury Using Portable, Low-Field Magnetic Resonance Imaging at the Bedside of Critically Ill Patients

Kevin N. Sheth, et al.

JAMA Neurol. Published online September 8, 2020. doi:10.1001/jamaneurol.2020.3263

https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/2769858

We investigated patients with neurological injury or alteration using a low-field (0.064-T) portable MRI device at the bed- side in neuroscience intensive care units (ICUs) and COVID-19 ICUs. This point-of-care (POC) MRI used no cryogens and plugged into a single, 110-V, 15-A standard power outlet. 

The device dimensions rendered it maneuverable within the confines of an ICU patient room (Figure 1). 

A self-contained motor and driving capability facilitated the deployment of a single device across the institution. The 5-Gauss (0.0005-T) safety perimeter had a radius of 79 cm from the center of the magnet. This work aimed to demonstrate the potential role of low-field, portable MRI to obtain bedside neuroimaging in an ICU setting.

The POC MRI examinations were performed at the bedside using a prototype 0.064-T MRI system (with Mk 1.2 RC6.3-7.2 software and Mk 1.6 POC MRI RC8.0.2 software [Hyperfine Re- search Inc]). Examinations were acquired using an 8-channel head coil. The POC MRI used a biplanar, 3-axis gradient system with a peak amplitude of 26 mT/m (on the z-axis) and 25 mT/m (on the x-axis and y-axis). Scan parameters were controlled using a computer interface (iPad Pro, third generation; Apple). 

Available pulse sequences included T1- weighted (T1W), T2-weighted (T2W), fluid-attenuated inver- sion recovery (FLAIR), and diffusion-weighted imaging (DWI) with apparent diffusion coefficient (ADC) mapping. 

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本来は日本のメーカーが率先して開発すべき分野だと思うのだけど・・・

全ての分野で遅れてしまった日本