病的心リモデリングに関係するIgE、FcεR1：抗IgE抗体にて治療可能性

• 心不全などの慢性的なpressure overloadによりIgE高値誘発　→　さらに受容体側の高親和性受容体である、FcεR1の方も有意に増加
• 抗IgE抗体（オマリズマブ）によるAngII誘発心筋緩和の可能性も示唆

心筋リモデリングにおいて喘息でおなじみの機序関係

Role of IgE-FcεR1 in Pathological Cardiac Remodeling and Dysfunction

Hongmei Zhao, et al.

Originally published11 Dec 2020

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047852Circulation. ;0

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047852

血清IgE値は、心不全（HF）患者と、 transverse aortic contraction (TAC) とchronic angiotensin II (Ang II) infusionによる慢性的な圧力過負荷によって誘発された2つのマウス心疾患モデルにおいて有意に上昇した。

 興味深いことに、FcεR1の発現レベルは、ヒトおよびマウスの心不全モデルにおいても有意に上昇していた。FcεR1ノックアウトによるIgE-FcεR1経路の遮断は、TACまたはAng IIによる病的な心臓リモデリングおよび/または機能不全を緩和した。

 抗IgE抗体（臨床薬であるオマリズマブを含む）もまた、Ang II誘発の心臓リモデリングを有意に緩和した。骨髄移植実験では、IgE誘導心筋リモデリングは非骨髄由来の細胞を介して媒介されることが示された。

FcεR1は cardiomyocytes (CMs)とcardiac fibroblasts (CFs)の両方で発現していることがわかった。培養ラットCMでは、IgE誘発CM肥大と肥大マーカー発現はFcεR1を枯渇させることで消失した。

培養ラットCFでは、FcεR1欠損によりIgE誘発CF活性化およびマトリックス蛋白質産生も阻害された。

RNA-seqおよびシグナル伝達経路の解析から、トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）が重要なメディエーターであることが明らかになり、TGF-βを阻害することで、IgE誘発心筋細胞の肥大および心筋線維芽細胞の活性化がin vitroで緩和された。

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STRENGTH Randomized Clinical Trial：高リスク心血管疾患：EPA製剤やEPA/DHA製剤追加投与は意味があるのか？ 無さそう

EPA製剤やEPA/DHA製剤を心血管疾患リスク状態患者において付加する必要があるのだろうか？

 

November 15, 2020

Effect of High-Dose Omega-3 Fatty Acids vs Corn Oil on Major Adverse Cardiovascular Events in Patients at High Cardiovascular Risk

The STRENGTH Randomized Clinical Trial

Stephen J. Nicholls,  et al.

JAMA. 2020;324(22):2268-2280. doi:10.1001/jama.2020.22258

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/10.1001/jama.2020.22258

キーポイント

質問 心血管リスクが高く、トリグリセリドが高く、HDL コレステロール値が低いスタチン治療患者において、オメガ 3 脂肪酸のカルボン酸製剤（エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸）を背景療法に追加すると、心血管アウトカムが改善されますか？

所見 早期に中止された13 078人の患者を対象としたこの無作為化臨床試験では、コーン油と比較して、オメガ3脂肪酸の毎日の補給は、主要な有害心血管系イベントの複合アウトカムに有意な差をもたらさなかった（ハザード比、0.99）。

意味 これらの知見は，心血管系リスクの高い患者における主要有害心血管イベントの減少を目的とした本オメガ 3 脂肪酸製剤の使用を支持するものではない。

 抄録

【重要】 オメガ 3 脂肪酸エイコサペンタエン酸（EPA）およびドコサヘキサエン酸（DHA）が心血管リスクを低下させるかどうかは不明である。

【目的 】動脈原性脂質異常症および高心血管リスクを有する患者における脂質および炎症マーカーに対する良好な効果が文書化されているEPAおよびDHA（オメガ3脂肪酸CA）のカルボン酸製剤の心血管アウトカムに対する効果を明らかにする。

【デザイン、設定、および参加者】 心血管リスクが高く、高トリグリセリド血症、高密度リポ蛋白コレステロール（HDL-C）が低いスタチン治療患者を対象に、オメガ3 CAとコーン油を比較する二重盲検無作為化多施設共同試験（登録：2014年10月30日～2017年6月14日、試験終了：2020年1月8日、最終患者受診：2020年5月14日）を実施した。北米、ヨーロッパ、南米、アジア、オーストラリア、ニュージーランド、南アフリカの 22 カ国にある 675 の学術病院と地域病院で、合計 13 078 人の患者が無作為に割り付けられました。

【介入群 】参加者は、スタチンを含む通常の背景療法に加えて、1日4g/日のオメガ3系CA（n = 6539）または不活性コンパレータとしての役割を意図したコーンオイル（n = 6539）の投与を受けるように無作為に割り付けられました。

【主要評価項目】 主要評価項目は、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、冠動脈血行再建術、または入院を必要とする不安定狭心症の複合値であった。

【結果】 1384人の患者が主要エンドポイントイベント（予定されていた1600件のイベントのうち）を経験した時点で、オメガ3系CAとコーン油比較試験の臨床的有益性が低い確率であることを示す中間解析に基づいて、この試験は早期中断された。治療を受けた13 078人の患者（平均年齢[SD]、62.5[9.0]歳、女性35％、糖尿病70％、低密度リポタンパク質[LDL]コレステロール値中央値75.0mg/dL、トリグリセリド値中央値240mg/dL、HDL-C値中央値36mg/dL、高感度C反応性タンパク質値中央値2.1mg/L）のうち、12 633人（96.6％）が一次エンドポイントの状態を確認しながら試験を終了した。一次エンドポイントは、オメガ3系CA投与群785例（12.0％）とコーン油投与群795例（12.2％）で発生した（ハザード比、0.99［95％CI、0.90～1.09］；P＝0.84）。消化管有害事象の発生率は、コーン油投与群（14.7％）と比較してオメガ3 CA群（24.7％）で高率であった。

【結論と関連性】 高心血管リスクでスタチン治療を受けた患者において、通常の背景療法にコーン油と比較してオメガ3 CAを追加しても、主要な有害心血管イベントの複合転帰において有意差は認められなかった。これらの所見は、高リスク患者における主要な有害心血管イベントを減少させるためのこのオメガ3脂肪酸製剤の使用を支持するものではない。

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Trial Registration  ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02104817

コントロール不良仮面高血圧はout-of-clinicアルドステロン分泌と関連

コントロール不良仮面高血圧(Masked Uncontrolled Hypertension : MUCH)は、院外アルドステロン分泌と関係

MUCH患者では交感神経系の緊張がレニン放出の増加を介してアルドステロン分泌を増加させ、それが out-of-clinic BPの上昇に寄与している可能性が高い

Masked Uncontrolled Hypertension Is Accompanied by Increased Out-of-Clinic Aldosterone Secretion

Mohammed Siddiqui,  et al.

Hypertension, Originally published7 Dec 2020

https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15950Hypertension.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33280407/

治療を受けた患者におけるMasked uncontrolled hypertension (MUCH)とは、 office blood pressure (BP) はコントロールされているが、外来血圧はコントロールされていない状態であると定義される。これまでに、MUCH患者では臨床外交感神経系の活動が亢進していることを示してきた。

本研究の目的は、真のコントロールされた高血圧患者と比較して、MUCH患者ではアルドステロン分泌が高いという仮説を検証することである。

222人の患者を、3回以上の受診でオフィスでの血圧測定を管理した上で登録した。MR（ミネラルコルチコイド受容体）拮抗薬および上皮内ナトリウムチャネル遮断薬を服用している患者は除外した。

すべての患者は、診療所のclinic automated office BP、朝の血清アルドステロンおよび血漿レニン活性によって評価。また、Out-of-clinic ambulatory BP monitoring、24時間尿中アルドステロン、カテコールアミン、メタネフリンも測定した。

64人の患者がMUCHで、残りの48人の患者は真のコントロールされた高血圧であった。

MUCH患者では、真のコントロールされた高血圧患者と比較して、24時間尿中アルドステロン、カテコールアミン、メタネフリンのout-of-clinic levelが有意に高かった。

両群間では、in clinicで採取された血清アルドステロン、血漿レニン活性、アルドステロン-レニン比に差はなかった。

さらに、MUCH患者の32.8％は、out-of-clinic 24時間尿中アルドステロン値（≧12μg）は高かったが、 clinic 血清アルドステロン値（<15 ng/dL）とアルドステロン・レニン比（<20）は正常であった。

さらに、correlation matrix analysisでは、MUCH患者では24時間尿中カテコールアミンとメタネフリンが高く、24時間尿中アルドステロンと血漿レニン活性レベルが高くなっていました。

MUCH患者は真のコントロールされた高血圧患者と比較して、out-of-clinicの尿中アルドステロン値が高い。この研究は、MUCH患者では交感神経系の緊張がレニン放出の増加を介してアルドステロン分泌を増加させ、それが out-of-clinic BPの上昇に寄与している可能性が高いことを示唆しています。

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多変量メンデルランダム化研究：アルコール摂取・タバコと心血管疾患の関連性

観察研究では、アルコール摂取とCVDとの間に複雑な関係が示されており、軽度から中等度のアルコール摂取がMIとCHDのリスクを中等度に低下させると報告している研究もある。

 同様に、メタアナリシスや短期試験では、アルコール摂取と高密度リポ蛋白コレステロール（HDL-C）の増加などのCVD危険因子との関連が示唆されているが、低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-C）やトリグリセリド（TRG）との関連は明らかではない。

観察研究は潜在的な交絡因子や逆因果関係の影響を受けやすく、因果関係の推論が困難

暴露と結果の間の潜在的な因果推論を調査するための代替戦略の一つとして、メンデル無作為化（MR）分析が考えられる。MR は、アウトカムの発症前に確立され、交絡因子とは比較的独立しているランダムな遺伝的変異を、関心のある健康アウトカムに対するリスク因子曝露の因果関係を評価するための曝露の手段として利用。

他の脂質やリポ蛋白質を考慮したMultivariable Mendelian randomization (MVMR) モデルではLDL-Cの効果が減衰していることを発見などこの手法の意義に評価が高まっている。

2サンプルのsingle-variable Mendelian randomization (SVMR) aおよびMVMR解析で幅広い範囲のCVD転帰と危険因子を対象に、アルコール消費量、タバコ喫煙、CVDとの間の総合的な関係と直接的な関係の両方を包括的に調査

Evaluating the relationship between alcohol consumption, tobacco use, and cardiovascular disease: A multivariable Mendelian randomization study

Daniel B. Rosoff, et al.

PLos Medicine, https://journals.plos.org/plosmedicine/article/file?id=10.1371/journal.pmed.1003410

大規模な公開ゲノムワイド関連研究（GWAS）（研究参加者を合わせた120万人以上の結果）を用いて、2標本の単変量メンデルランダム化（SVMR）と多変量メンデルランダム化（MVMR）を実施し、アルコール消費と喫煙が広範囲のCVD危険因子と転帰に及ぼす独立した影響を同時に評価した。

相補的メンデル無作為化（MR）法を含む複数の感度解析、および二次的なアルコール消費量と喫煙のデータセットを使用した。

SVMRにより、アルコール消費の遺伝的素因が高密度リポ蛋白質コレステロール（HDL-C）（β0.40、95％信頼区間（CI）、0.04-0.47、P値=1.72×10<suo>-28</sup>）、トリグリセリド（TRG）（β-0.23、95％CI、-0.23）、トリグリセリド（TRG）（β-0.23、β-0.23）を含むCVDリスク因子と関連していることが示された。 23、95％信頼区間（CI）、-0.30、-0.15、P値=4.69 × 10^-10）、自動収縮期血圧（BP）測定（β0.11、95％CI、0.03-0.18、P値=4.72 × 10^-3）、および自動拡張期血圧測定（β0.09、95％CI、0.03-0.16、P値=5.24 × 10-3） .

逆に、遺伝的に予測された喫煙はTRGの増加と関連していた（β0.097、95％CI、0.014-0.027、P値=6.59×10^-12） 。

アルコール摂取は心筋梗塞（MI）と冠動脈性心疾患（CHD）リスク（MIオッズ比（OR）=1.24、95％CI、1.03-1.50、P値=0.02；CHD OR=1.21、95％CI、1.01-1.45、P値=0.04）の増加とも関連していたが、その影響は喫煙を調整したMVMRでは減衰していた。

逆に、アルコールは冠動脈硬化との関連を維持していた（OR 1.02、95％CI、1.01-1.03、P値＝5.56×10-4）。

一方、飲酒量を調整した後も、喫煙はMI（OR = 1.84、95％CI、1.43、2.37、P値 = 2.0×10-6 ）、CHD（OR = 1.64、95％CI、1.28-2.09、P値 = 5.56×10-4 ）を含むいくつかのCVD転帰との関連を維持していた。 28-2.09、P値＝8.07 × 10-5 ）、心不全（HF）（OR＝1.61、95％CI、1.32-1.95、P値＝1.9 × 10-6 ）、および大動脈のアテローム性動脈硬化症（OR＝2.4、95％CI、1.41-4.07、P値＝0.003）。

注目すべきは、FinnGenコホートデータを使用して、喫煙とMI（OR = 1.77、95％CI、1.10-2.84、P値 = 0.02）、HF（OR = 1.67、95％CI、1.14-2.46、P値 = 0.008）、末梢動脈疾患（PAD）（OR = 2.35、95％CI、1.38-4.01、P値 = 0.002）を含むいくつかのCVDアウトカムとの関連性を再現することができたことである。

本研究の主な制限事項としては、測定されていない交絡因子によるバイアスの可能性、アルコール消費量とCVDリスクの間の潜在的な非線形関係を調査するためのサマリーレベルのMRが不可能であること、およびUK Biobank（UKB）の他の集団への一般化可能性が挙げられる。

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ベルギーコホート：重症喘息：biologics使用ではSARS-CoV-2感染増加と関連せず？

type 2 low 表現型、経口コルチコステロイドの使用、および重度の喘息が悪化因子である可能性があるが、吸入コルチコステロイド（ICS）による維持治療および良好な喘息コントロールはおそらく保護的

重度の喘息および/または生物学的製剤の使用がある被験者におけるCOVID-19に関連するリスクに関する情報は現在のところ乏しい。好酸球減少症はCOVID-19の重症度のバイオマーカーであるため 、抗IL5および抗IL5受容体ブロッキングモノクローナル抗体によって誘発される好酸球減少は、患者およびその治療を行う医師に懸念を抱かせる。

ベルギー重症喘息登録（BSAR）のデータに基づいて、重症喘息の成人患者におけるCOVID-19の発生を評価し、生物製剤を使用している重症喘息患者が、これらの薬剤を使用していない患者と比較して重症COVID-19のリスクが増加するかどうかを評価

結論は以下の通り 

In conclusion, among this cohort of adult patients with severe asthma, a small number of COVID-19 cases was found, none of which resulted in death or a very severe disease course. Treatment with biologics for severe allergic or severe eosinophilic asthma was not associated with a higher risk of SARS-CoV-2 infection nor with more severe COVID-19. 

COVID-19 and biologics in severe asthma: data from the Belgian Severe Asthma Registry

Shane Hanon, et al.

European Respiratory Journal 2020 56: 2002857; 

DOI: 10.1183/13993003.02857-2020

https://erj.ersjournals.com/content/56/6/2002857?rss=1

歌唱での安全な距離の実験： 正面は2-2.5m未満、側面 1.5m未満は認めがたい

メロディーありの歌詞歌い上げで強い、弱い（MT+、MT-）の場合は、前方へのエアロゾル距離の中央値が1m未満になったが，多くの被験者が1.4mまでの距離に達していた．分散距離が最大であることから，安全距離としては，人と人との距離が正面から2-2.5m，側面から1.5m以下の距離を推奨すべきではない

Impulse Dispersion of Aerosols during Singing and Speaking: A Potential COVID-19 Transmission Pathway

Matthias Echternach , et al.

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine   Volume 202, Issue 11

https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202009-3438LE?af=R

https://doi.org/10.1164/rccm.202009-3438LE       PubMed: 33064957

集団での歌唱イベントは、コロナウイルス病（COVID-19）のパンデミックの間、いくつかの感染症アウトブレイクと関連

プロの歌手におけるエアロゾルのインパルス分散ダイナミクスを、歌詞を歌う、母音を歌う、または異なるレベルの音量で話すことの違いについて解析することを目的

倫理的承認（LMU-20-395）を得た後、バイエルン放送合唱団に所属する健常者（病歴、急性感染症質問票、歌声ハンディキャップ指数、spirometryによる）10名のプロ歌手（女性5名、男性5名。平均年齢44±11歳）に、

to perform the melody from Beethoven’s “Ode to Joy” to the original text “Freude schöner Götterfunken, Tochter aus Elysium” in the key of D major, 

(歓喜の歌（喜びの歌）の一節)

starting on F#3 for the male voices and F#4 for female voices (task “melody and text” [MT]). 

Moreover, the singers were asked to read out the text (T) at a comfortable pitch (心地よいピッチでテキストを読み上げる)and to vocalize only the melody (M) without text on the vowel [ə]. (母音[ə]に文字を入れずにメロディ(M)だけを発声)

All three tasks were performed with soft (−) and loud (+) phonation. 

Thus, the following six tasks were performed: MT+, MT−, M+, M−, T+, and T−. 

In addition, a 6-second exhalation and a coughing task were performed.

3つのフルHDソニーHDC 1700Rカメラは、側面（カメラ1）とトップビュー（カメラ2）の視点からの実験を記録した。すべての測定は、バイエルン放送のテレビネットワークスタジオ（寸法、27メートル×22メートル×9メートル）で行われた。壁は少なくとも4m離れており、黒で覆われていた。煙は、少なくとも3.5 mの距離に配置された3つのスポットライトで照らされた。曝気後、存在するすべての人々は、さらに2分間動かないように指示された。温度は平均（SD）23.27℃（0.46）、相対湿度は46.12％（0.95）で測定した。

煙の雲は、閾値ベースの領域成長アルゴリズムを用いて、各ビデオフレームでセグメント化され、雲の面積とその輪郭を時間の関数として、歌手の口から3次元（正面からX次元、左から右へのY次元、下から上へのZ次元）で得られた。関心領域（ROI）の寸法は，ROIx × ROIy × ROIz = 260 cm × 270 cm × 180 cm（カメラ１），190 cm × 270 cm × 180 cm（カメラ２）とした．

結果

X方向の impulse dispersionは、Y方向やZ方向よりも大きいことがわかった。

前方への距離の中央値は、MT+で0.86m、MT-で0.78m、T+で0.82m、T-で0.74mであった。

task Mでは、それぞれ0.62 m（M+）、0.49 m（M-）と明らかに低い値を示した (Friedmann/Wilcoxon/Bonferroni-correction P values: MT± vs. M± = 0.003, T± vs. M± = 0.015, and MT± vs. T± = nonsignificant). 

被験者間変動は大きく、MTタスクでは0.61 mから1.36 mの範囲であった（図1）。

タスク終了後3秒後には、エアロゾル雲の運動は、タスク終了後3秒後にすべてのタスクで0.04 mから0.11 mの間で、前方（x方向）への追加の中央値の移動とともに減少した。

側方への分散ははるかに小さかった（図2）。

しかし，被験者によっては，課題開始直前に歌手の運動によって発生した小さな対流が原因と考えられ，y方向の距離は横方向へのアンバランスを示した．また、課題終了時の左右のy径の中央値は0.57mから0.88mであった。

音圧レベルは、1.5mの距離でMT-=57.08dB(A)、MT+=67.75dB(A)、T-=44.69dB(A)、T+=65.32dB(A)、M-=61.74dB(A)、M+=73.12dB(A)であった。ラウドタスクではソフトタスクとは異なる分散パターンを示す傾向があったが、統計解析では有意性を示さなかった（LoudMT,T,M vs. SoftMT,T,M Wilcoxon P = 0.069）。

呼吸タスクと咳タスクの両方に関して、検出された距離は、すべての音韻関連タスクよりもはるかに大きかった。呼気6秒後のx方向の距離の中央値は1.19m（最大1.71m）であり、咳嗽後のx方向の距離の中央値は1.32m（最大1.89m）であった。

COPDにおけるsmall airway 機能障害、購入急性炎症、急性増悪との関連性

小気道(small airway)は、COPD発症前からのprodrome所見という考えもあるだろうが、COPDの併存状態での評価ということになる

CTでの評価、body plethysmography、それにFOT指標、Multiple Breath Nitrogen Washout (MBNW) を指標として評価したところ、急性増悪頻回群は、BAL好中球数増加、R5-R19やAXというFOT指標、RV/TLC、paired CT scanの平均肺密度と相関ということに

【序文から】

小気道の変化は、換気の不均一性と gas trappingの増加によって識別できるが、このSADの測定のための普遍的に合意されたゴールドスタンダードは存在しない。

SADの間接的な測定法であるガストラップは、paired high resolution  computed tomography (HRCT) scan and/or body plethysmographyを用いて評価することができる。

HRCT測定では、呼気スキャンの平均肺密度（MLD）と吸気スキャンの平均肺密度（MLD E/I）の比（MLD E/I）が得られ、不完全な容積減少による呼気後の低減衰領域の増加( increased low attenuation areas after expiration due to incomplete volume reduction)を反映しています。 

Body plethysmography では、小気道内の病理学の結果として不完全な体積減少のためにも上昇しているResidual volume to total lung capacity ratio (RV/TLC) が得られます。 

まだルーチンの臨床には採用されていませんが、Forced Oscillation  Technique (FOT) とMultiple Breath Nitrogen Washout (MBNW) から得られた測定値は、喘息とCOPDのSADに起因する換気の不均一性と関連していることが示されており、MBNWは最近COPDの集団で実行可能であることが示されています。

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Interrelationships between small airways dysfunction, neutrophilic inflammation andexacerbation frequency in COPD

Kerry Day, et al.

CHEST journal

Published:November 24, 2020

DOI:https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.11.018

https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(20)35299-5/

背景

小気道疾患（SAD）はCOPDの主要な構成要素であり、肺機能低下の主な要因となっている。

研究内容

小気道疾患は頻繁に起こるCOPDの増悪の主な特徴であり、これは気道炎症と関連しているのか？

研究デザインと方法

増悪頻度の高いCOPD患者（年間2回以上の増悪、n=17）と頻度の低い増悪患者（年間1回以下の増悪、n=22）のどちらかと定義された39人のCOPD患者が、 Forced Oscillation Technique (R5-R19, AX), multiple breath nitrogen washout (S _cond, S _acin), plethysmography (RV/TLC), single breath transfer factor (TLCO), spirometry (FEV 1%, FEV 1/FVC) とpaired inspiratory – expiratory CT scansを行い、小気道疾患を確認した。亜集団は気管支鏡検査を受け、BAL細胞の割合を集計できるようにした。

結果

細葉換気不均一性（S _acin）は、IEと比較してCOPD FE群で有意に高かった（P = 0.027）。 

FE群では、SADのマーカーは、BAL好中球割合、R5-R19（P = 0.001、r = 0.795）、AX（P = 0.049、rho = 0.560）、RV/TLC（P = 0.004、r = 0.730）、およびペアCTスキャンの平均肺密度（P = 0.018、r = 0.639）と強く関連していた。

解釈

細葉換気の不均一性の増加は、以前の急性増悪の結果かもしれないし、増悪を起こしやすい患者群を強調しているかもしれない。SADの測定値は、FEの小気道における好中球性炎症と強く関連しており、このことは、頻繁な増悪が細胞性炎症の増加に関連した小気道疾患と関連しているという仮説を支持するものであった。

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FOT、RV/TLC測定可能となっているから、SAD指標として再認識しようっと