COPD治験：FULFIL Trial: triple therapy vs ICS/LABA

FULFIL (Lung Function and Quality of Life Assessment in Chronic Obstructive Pulmonary Disease with Closed Triple Therapy) trial

ランダム化二重盲検2重ダミー研究、24週間

• once-daily triple therapy (fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol 100 μg/62.5 μg/25 μg; ELLIPTA inhaler) 
• twice-daily ICS/LABA therapy (budesonide/formoterol 400 μg/12 μg; Turbuhaler)

サブグループ解析として52週間までブラインド治療を継続


Co–primary endpoint：ベースラインから24週めのトラフ値FEV1、SGRQ(St. George’s Respiratory Questionnaire ）総合スコア変化



FULFIL Trial: Once-Daily Triple Therapy for Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease
David A. Lipson , et. al.
https://doi.org/10.1164/rccm.201703-0449OC       PubMed: 28375647
Received: March 01, 2017 Accepted: April 04, 2017
AJRCCM Issues  Vol. 196, No. 4 | Aug 15, 2017
http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201703-0449OC


24週目ITT群(n=1810)、triple therapy ( n=911) vs ICS/LABA ( n=899)

ベースラインから24週目の差平均：  142 ml (95% 信頼区間[CI] 126 to 158)  vs −29 ml (95% CI, −46 to −13)
SGRQスコアの差平均：   −6.6 units (95% CI, −7.4 to −5.7) vs −4.3 units (95% CI, −5.2 to −3.4)

エンドポイント両者にて群間差統計学的有意 p ＜ 0.001

中等度/重症急性増悪率統計学的有意差 35% 減少; 95% CI, 14–51; P = 0.002)

triple therapy安全性特性は成分由来の既知範囲内であった。

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標準療法としてLAMA単独あるいはLABA/LAMA製剤を比較対照としなかったのはなぜか？・・・皆、思うはず



この論文の序文には、「UKでの実態として、長時間持続型気管支拡張剤使用46％、IS/LABA治療の39%が2年後のICS/LABA/LAMA併用となっている。また、米国のLAMA、LABA、ICS、PDE-4阻害剤の1剤以上使用中のCOPDで2年内にtriple therapyにいたったのは 25.5%で、実態上triple therapyが広がっているため、ICS/LABAと比較検討した」という概要だが・・・

納得できる？・・・私にはできない。

INSPIREトライアルの呪縛？でできたトライアルなのかしら？

胸部レントゲン所見無しCT同定肺炎の臨床的意義

通常の胸部レントゲン（CXR)では正常で CTのみ同定可能な肺炎の臨床的意義

病原、臨床像、アウトカムまで同等という結論


Community-acquired Pneumonia Visualized on Computed Tomography but Not Chest X-Ray: Pathogens, Severity, and Clinical Outcomes
Cameron P. Upchurch,  et. al.,
CHEST PII: S0012-3692(17)31392-2
Reference: CHEST 1243 To appear in: CHEST Received Date: 4 May 2
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.chest.2017.07.035
http://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(17)31392-2/pdf

市中肺炎（CAP）入院成人の多施設前向きサーベイランス

CT視覚化・CXR非視覚化肺炎と、CXR視覚化肺炎の比較

2251名CAP成人
CXR視覚化肺炎　2185名 (97%) 、　CT視覚化・CXR非視覚化肺炎 66(3%)

CXR同定可能肺炎 vs CTのみ同定肺炎とも同様の臨床的特性
併存症
バイタルサイン
入院期間
ウィルス検出 (30% vs 26%)
細菌検出(12% vs 14%)
ICU入室(23% vs 21%)
人工換気  (6% vs 5%)
敗血症性ショック (5% vs 4%)
院内死亡率 (0 vs 2%)

結論：CTのみ同定肺炎は、通常の胸部レントゲン異常肺炎と同様の臨床像で、病原、疾患重症度、アウトカム同様。CXR肺炎とCTのみ同定肺炎のマネージメントは同等とすべきと考えられる

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病原性検出

Table 3. Pathogens detected.
Pathogens Detected, n (%)	CT-only pneumonia (n=66)	CXR pneumonia (n=2185)
Any pathogen	27 (40.9)	822 (37.6)	0.59
Co-detection of > 1 pathogen	2 (3.0)	108 (4.9)	0.48
Any Bacteria	8 (12.1)	297 (13.6)	0.86
Streptococcus pneumoniae	3 (4.6)	111 (5.1)	1.00
Group A Streptococcus	0 (0)	7 (0.32)	0.65
Viridans group Streptococci	0 (0)	8 (0.37)	0.62
Other Streptococci species	0 (0)	8 (0.4)	0.62
Staphylococcus aureus	0 (0)	37 (1.7)	0.63
Haemophilus influenzae	0 (0)	13 (0.6)	1.00
Escherichia coli	1 (1.5)	16 (0.7)	0.47
Pseudomonas aeruginosa	1 (1.5)	7 (0.3)	0.11
Klebsiella pneumoniae	2 (3.0)	10 (0.5)	0.01
Mycoplasma pneumoniae	0 (0)	43 (2.0)	0.64
Chlamydia pneumoniae	1 (1.5)	8 (0.4)	0.24
Legionella pneumophila	0 (0)	32 (1.5)	0.62
Other bacteria *	0	9 (0.4)	0.60
Any Virus	20 (30.3)	570 (26.1)	0.44
Influenza	4 (6.1)	126 (5.8)	0.92
Parainfluenza virus	1 (1.5)	66 (3.0)	0.72
Coronavirus	0 (0)	53 (2.4)	0.41
Human metapneumovirus	4 (6.1)	84 (3.8)	0.36
Respiratory syncytial virus	0 (0)	68 (3.1)	0.26
Human rhinovirus	11 (16.7)	182 (8.3)	0.02
Adenovirus	1 (1.5)	31 (1.4)	0.62
* Other bacteria included: Fusobacteria (3), Enterobacter (2), Neisseria, Bacteroides, Pasteurella,
Proteus.
Abbreviations: n number; CT computed tomography; CXR chest x-ray CTのみ肺炎症例数が少ないため なんともいえないが、咳嗽・喀痰、呼吸困難を訴える発熱患者では胸部レントゲン所見無しでもCTせざるえない 医療経済的な問題、放射線被曝とともに議論すべきだろうが・・・

CAAMトライアル： 院外心肺蘇生 バッグマスクは気管内挿管に比べ安全とは言えない

Adnet F, "Airway Management During Cardiopulmonary Resuscitation: Tracheal intubation versus bag valve mask ventilation" ESC 2017.

CAAMトライアル：前向きランダム化対照化多施設トライアル　院外心停止患者への健常脳機能生存への影響：バッグマスク換気(BMV)と気管内挿管換気(ETI)比較


院外心停止2043名、フランス１５施設・ベルギー５施設
比較： BMV or ETI
プライマリエンドポイント：神経機能良好定義：　Glasgow-Pittsburgh Cerebral Performance Categories (CPC) ２以下（ 28 日）

２群比較： BMV 4.2% vs ETI 4.3%

しかし、技術上の失敗　BMV 6.7% vs ETI 2.1%
逆流・誤嚥 : BVV 15.2% vs ETI 7.5%


“院外心停止患者において、BMVはETIに比べ安全上より問題あり。ゆえに、ESCとしてはBMVを院外心停止症例への換気方法の標準手技として推奨するわけにはいかない"


Bag-mask ventilation fails to improve on endotracheal intubation in cardiac arrest (CAAM)
https://www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/bag-mask-ventilation-fails-to-improve-on-endotracheal-intubation-in-cardiac-arrest





Tracheal Intubation vs. Bag-valve-mask Ventilation in Patients With Out-of-Hospital Cardiac Arrest _ CAAM STUDY (CAAM)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02327026

森林浴による降圧効果

 群馬大学からの報告と思われる

２０トライアル、７３１名のシステマティック・レビュー/メタアナリシス

Blood pressure-lowering effect of Shinrin-yoku (Forest bathing): a systematic review and meta-analysis
Yuki IdenoEmai, et al.
BMC Complementary and Alternative MedicineBMC series – open, inclusive and trusted201717:409
https://doi.org/10.1186/s12906-017-1912-z

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森林環境（森林歩行、座位、探索）による、ストレス・ホルモン値減少、心拍数低下、自律神経系を反映する尿中アドレナリン・ノルアドレナリンレベル、心拍数の効果など以前から報告有り。

メカニズムは不明

今回の介入時間は分〜時間単位が主で、日数単位は少数
急性暴露といったほうが良いのかもしれない

収縮期血圧 130 mmHg以上のほうが未満よりより有効で、より高齢の方が効果

血液検査でCOPD鑑別できるか：TNFR2

無症状COPDと喫煙者を、TNFR2:tumor necrosis factor-α 受容体血中濃度による鑑別



Tumor necrosis factor receptor 2 as a possible marker of COPD in smokers and ex-smokers
Caram L, et al.
International Journal of COPD   Accepted for publication 23 May 2017
Published 7 July 2017 Volume 2017:12 Pages 2015—2021
DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S138558
free full text : https://www.dovepress.com/tumor-necrosis-factor-receptor-2-as-a-possible-marker-of-copd-in-smoke-peer-reviewed-fulltext-article-COPD


序文: 喫煙者、COPD患者で酸化ストレスと全身性炎症亢進し、マーカーとしてCOPD診断されてない患者と喫煙者との差を同定できるか？
tumor necrosis factor-α 受容体(TNFR)とsoluble form of the receptor for advanced glycation end products (sRAGE) が無症状患者のCOPD指標となるかの検証
患者・方法：32名の喫煙者(10 pack-years超)、軽症/中等症COPD 32名(現行、既往喫煙）、32名の非喫煙者
CRP、IL-6、TNFR1、TNFR2、AGEs、sRAGE血中値測定
結果：CRP、AGEsは喫煙者・COPDで対照比較増加　(P<0 .001="" and="" p="0.01)するも、喫煙者とCOPD間の統計学的差認めず</p">
TNFR2 は喫煙者よりCOPDで高値 (p=0.004)、対照より高値(P=0.004)
COPDの存在 (P=0.02) 、CRP (P=0.001)はTNFR2と正の相関
喫煙 (P=0.04)、CRP (P=0.03)、IK-６(P=0.03) とAGEｓも正の相関

交互作用項 (交差項) ：interaction variable (smoking × COPD) がIL-6と正相関


結論：TNFR2が無症状喫煙者/喫煙既往者でのCOPDの存在可能性マーカーとなりえるかも
全身炎症マーカー(e.g. CRP)増加、酸化ストレス(AGEsによる測定）亢進が喫煙者と早期COPD患者で見られ、COPDとの鑑別には役立たない

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br>示唆的な報告だと思うが、コストを考えれば、実験室内の話

呼吸数２０回って正しいのか？

呼吸回数は心拍と違って観察者が資格確認前提のため客観的正確性に問題が残る。その反面、quick Sequential [Sepsis-related] Organ Failure Assessment (qSOFA)などでは呼吸回数22という２分割評価されるなど予後評価として用いられることが多い。


不正確な呼吸回数測定は、患者のその後に影響を与えるため、改めて訓練なり、客観的測定導入を検討すべきと思う


Is everyone really breathing 20 times a minute? Assessing epidemiology and variation in recorded respiratory rate in hospitalised adults
Jack Badawy , et al.
http://qualitysafety.bmj.com/content/early/2017/07/23/bmjqs-2017-006671

６病院の連続入院患者の最大呼吸回数と、心拍分布評価
変動係数： coefficient of variation (CV=SD/mean)評価


36,966の入院、記録呼吸回数(RR)は正規分布せず ( P ＜ 0.001 )、右へ歪度 (歪度：skewness 3.99)、１８と２０に値クラスター分泌（尖度　kurtosis 23.9)

対照的に、心拍（HR）は正規分布

心肺診断、低酸素患者ではvariation比較的分布 (CV 増加 2% - 6%)

1318名の患者で、病棟からICUへ移送(n=1318)のうち、 移送前日RR variationは入室時のそれと同様(CV 0.24 vs 0.26)で、呼吸不全移送のそれでさえ同様(CV 0.25)

結論：観察パターンとしては、RRは不正確、心肺障害の患者でさえ不正確で、"正常"とされる 18と20回という数値で表現される。
スポット推定値は、臨床的安定性を示唆するには適当かもしれないが、不正確なRR値が、一方では疾患重症度の分類ミス、ひいては患者の安全性を脅かすこととなるかも知れない。病院職員各位のトレーニングを強化することで正確なRRをもたらすことを推奨する。

SUMMITセカンダリ解析：中等度気道閉塞・心血管高リスクでのフロ酸フルチカゾンレジメンによる肺機能減少速度緩徐化

COPDにおいては、吸入ステロイド(ICS)は、肺炎リスク増加懸念が障壁となってるが、ある種の患者カテゴリーにおいては有益性優れ、選択的プライオリティ存在の可能性ある


Fluticasone Furoate, Vilanterol and Lung Function Decline in Patients with Moderate COPD and Heightened Cardiovascular Risk.
Calverley PMA et al. ; SUMMIT Investigators.
Am J Respir Crit Care Med. 2017 Jul 24. doi: 10.1164/rccm.201610-2086OC.


Chronic obstructive pulmonary disease (COPD)は、気道閉塞なしの同年齢に比較して、継時的肺機能減少加速する特徴がある。軽症重症COPDの継続的知見がオリジナルなFletcher and Petの観察研究で確認されたことになっているが、近年の研究では必ずしも３−１０年follow upデータではユニバーサルなものではない。タバコ喫煙が最重要な疫学的要素であることは間違いないが、横断的長軸的データでは、FEV1減少速度は禁煙で緩徐化するも、近年のタイミングがその後の肺機能減少への程度に影響を与える。吸入薬剤がFEV1減少程度にmodifyするかが課題で、現状の報告ではmixedな状況。
UPLIFTで１回投与LAMAによる中等度気道閉塞・治療 naïve 比較での効果が示された。ICSでのスパイロメトリーCOPD重症度の影響認めがたい報告初期あったが、ICS/LABA併用での中等度COPD患者の気道炎症効果と、TORCH研究でのFEV1減少への効果相関性報告。
３年間の報告、ICS fluticasone propionateの中等度COPD思慮選択患者での肺機能減少抑制効果と気道炎症低下効果が最近示された。

Lapperre TS, Snoeck-Stroband JB, Gosman MM, Jansen DF, van Schadewijk A, Thiadens HA, Vonk JM, Boezen HM, Ten Hacken NH, Sont JK, Rabe KF, Kerstjens HA, Hiemstra PS, Timens W, Postma DS, Sterk PJ, Group GLUCOLDS. Effect of fluticasone with and without salmeterol on pulmonary outcomes in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med 2009; 151: 517-527.

しかし、ICSの疾患進行へのマーカーとしてのインパクトは未だ不確実。

SUMMITではランダム二重盲検平行群研究で、ICS fluticason furoate比較で、LABA vilanterolと２剤とプラシーボ比較で、中等度気道閉塞、心血管疾患発症リスク・病歴で比較。全死亡率エンドポイントをプライマリ検討とした場合治療群間で差を認めず、セカンダリアウトカム事前設定ではFEV1減少への治療効果あった。

そのため、COPD中等度スパイロメトリー障害でのICS/LABA治療の単剤・併用での肺機能減少への効果確認し、心血管併発症が明らかでない場合と比較した、より重症のCOPDでの検証でFEV1減少に関わる要素と言えるのか検証。




 Study to Understand Mortality and MorbidITy (SUMMITのセカンダリアウトカムの事前設定解析
 プラシーボと比較した、
  inhaled corticosteroid fluticasone furoate 100 μg (FF)
  long-acting beta-agonist vilanterol 25 μg (VI)
  combination (FF/VI)

中等度COPD患者・心血管リスク高い、event-driven ランダム化プラシーボ対照トライアル 16,485名
スパイロメトリーを１２週毎測定
治療測定１回最小限施行15,457名で平均７回のスパイロメトリー施行。

補正FEV1減少速度は、プラシーボ　-46 mL/year (-3.0% of baseline)、VI -47 mL/year (-3.1%) 、FF -38 mL/year (-2.5%) 、FF/VI -38 mL/year (-2.3 %)

FF含有レジメンではプラシーボ比較で減量速度緩徐化 (p<0 .03="" nbsp="" p="">FEV1減少速度は現行喫煙者で促進、低BMI、男性、心血管疾患存在で促進。

結論：中等度COPD・高心血管リスク患者で、FF単独、VI合剤ではFEV1減少速度低下効果あり

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COPD: カルボシステインの急性増悪減少効果、QOL改善効果

 呼吸器内科でもムコダイン（カルボシステイン）のエビデンス知らないアホがいるらしい

Effect of carbocisteine on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (PEACE Study): a randomised placebo-controlled study
The Lancet Volume 371, No. 9629, p2013–2018, 14 June 2008 

 この報告、臨床上意味ある報告なのだが・・・　

これを含め、システマティック・メタアナリシスという形の報告


Effect of carbocisteine on patients with COPD: a systematic review and meta-analysis
 Authors Zeng Z,  et al.
International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Published 2 August 2017 Volume 2017:12 Pages 2277—2283
DOI https://doi.org/10.2147/COPD.S140603
https://www.dovepress.com/effect-of-carbocisteine-on-patients-with-copd-a-systematic-review-and--peer-reviewed-fulltext-article-COPD


カルボシステイン 500 mg TID長期処方にて急性増悪回数減少、1回以上の急性増悪回数減少、QOL改善効果をもたらすかもしれない


1357名を含む、4研究
急性増悪総回数 vs プラシーボ　-0.43; 95% 信頼区間[CI] -0.57, -0.29, P<0 .01="" br="">QOL改善 6.29; 95% CI -9.30, -3.27
1回以上の急性増悪患者数減少　0.86; 95% CI 0.78, 0.95

FEV!、副作用、入院率には差を認めず

ゲーム脳：習慣的ゲーマーは反射学習型になりやすく(vs 空間学習型)、海馬の減少をもたらす

子供・青年期・高齢者において、ピデオゲームは認知的スキル改善効果が示されているが、一方、この新しい知見では、脳可塑性低下をもたらすことが危惧される。

左海馬灰白質の有意減少が、対照群と比較して習慣的ビデオゲームプレイヤーたちに観察された。

３つの研究、ほぼ100名対象


spatial learnerとは、海馬志向で、種々ランドマークに頼りゲームを通して方向、移動を行う。
response learnerは、報酬系・尾状核志向で、シークエンスの左右ターンを記憶する。

• １つ目の研究で、非習慣的プレイヤーに比較して、習慣的ビデオゲームプレイヤーでは、左海馬の灰白質有意減少あり。習慣的ビデオゲームプレイヤーではresponse learner比率 83%、非習慣プレイヤーではその比率　43%。

• ２つ目の研究は、４３の習慣的ゲームプレイヤーでない対象者をランダムに、まず、人シューティングゲーム、3-Dプラットホームゲームを９０時間行わさせる。習慣的シューティングゲームプレイヤーでないresponse-learnerは、海馬灰白質減少をもたらしたが、spatial learnerでは減少しない。　3-Dゲームでは、両者とも灰白質増加するも、脳の領域で異なる差を示した。

• ３つ目の研究は、２１名の非習慣的ゲームプレイヤーで、ロールプレイングビデオゲーム割付を行うと、response-learnerでは灰白質は減少するも、spatial learnerでは増加した。

Impact of video games on plasticity of the hippocampus
G L West , et al.
Molecular Psychiatry advance online publication 8 August 2017; doi: 10.1038/mp.2017.155
http://www.nature.com/mp/journal/vaop/ncurrent/full/mp2017155a.html

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ゲームは、万人の脳に良いわけではない。特にゲーム習慣化→反射的学習に陥りやすく、海馬機能を悪化する可能性あり

久山町研究：血圧日差変動と認知症リスク ；血管性認知症とのみ相関

久山コホートでの検討

VaD：血管性認知症
https://www.neurology-jp.org/guidelinem/degl/sinkei_degl_2010_07.pdf


アルツハイマー病前駆症状として中枢神経構造の変化による自律神経障害により、アルツハイマー病では血圧変動し難い。一方、VaDではdirectなshare stressの反映にて障害と直結するという考察、もちろん、メンタル・身体的ストレス、睡眠障害、ライフスタイルの不規則性なども関与するだろうとのこと。


Day-to-Day Blood Pressure Variability and Risk of Dementia in a General Japanese Elderly Population
The Hisayama Study
Emi Oishi,  et al.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025667
Circulation. 2017;136:516-525

1674名、60歳以上認知症無し5年フォローアップ(2007-2012)
家庭血圧毎朝3回測定、メディアン28日間

収縮期血圧・拡張期血圧　day-to-day 血圧変動 、これの変動係数 coefficients of variation (CoV) を4分位化してハザード比として、全原因認知症、（脳）血管性認知症(VaD)、アルツハイマー病を評価

フォローアップ中、全ての認知症194名、VaD　47名、AD　134名
年齢・性補正発症率は全認知症、VaD、ADで家庭血圧CoVレベル増加ほど高い　 (all P for trend ＜ 0.05)
家庭血圧SBPを含む寄与要素補正後、これらの相関性不変
家庭血圧SBPのCoV値第１四分位比較、全認知症、VaD、AD発症リスクは、四分位高値で高い　 (全認知症　ハザード比=2.27, 95% 信頼区間1.45–3.55, P＜ 0.001　; VaD　ハザード比=2.79,, 95% 信頼区間=1.04–7.51, P=0.03 for VaD; ADハザード比=2.22, 95% 信頼区間=1.31–3.75, P＜ 0.001 for AD)

家庭血圧測定DBPのCoV値でも同様相関

一方で、家庭血圧測定SBP値はVaDリスクと相関するも全認知症、ADリスクとは相関せず

家庭血圧測定SBP値と、家庭SBP CoV値に、認知症サブタイプどれでも、相関認めず

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集団においては血圧値は正規分布するのかもしれないが、果たして、個体の変動で正規分布するのだろうか？

家庭内血圧で最大値、最小値で、標準偏差推定するという試みがある

睡眠時無呼吸症候群：安静時酸素消費量の低下はIL-6メチル化低下、IL-6高値へ

 睡眠時無呼吸症候群における、安静時基礎代謝低下→メタボリックヘルス悪化の機序


Low Oxygen Consumption is Related to a Hypomethylation and an Increased Secretion of IL-6 in Obese Subjects with Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome
Lopez-Pascual  et al.
Ann Nutr Metab 2017;71:16-25
https://doi.org/10.1159/000478276

【背景】　Deoxyribonucleic acid (DNA) methylation はエピジェネティックな変化を遺伝子発現調整上もたらし、多くの多要素疾患のリスクに寄与する。
SAHSを有する肥満者で、安静時酸素消費量の、血液サンプルでglobal および gene DNAメチル化、炎症性マーカーの蛋白分泌への影響検討

【方法】44名のSAHS肥満：安静時酸素消費量によるカテゴリー別
DNAメチル化レベルを評価：methylation-sensitive high resolution melting approach

【結果】酸素消費量上昇群に比べ低下群ではIL6遺伝子CpG islandではメチル化低下を示すが、しかし、血中IL-6は低下群で高値 (p < 0.05)
さらに、TNF、「長鎖散在反復配列」(" long interspersed nuclear element" LINE) 1 遺伝子CpGsのDNAメチル化の加齢関連喪失を認めた (B = -0.82, 95% CI -1.33 to -0.30, -0.46; 95% CI -0.87 to -0.04)

血中 peptidase inhibitor, clade E member 1 (r = 0.43; p = 0.01)、 IL6 (r = 0.41; p = 0.02) のCpGメチル化レベルはfat-free massと正の相関


【結論】
炎症性遺伝子調整上酸素の寄与大きいこと示唆。
安静時の酸素消費量増加はメタボリック・ヘルス上臨床的バイオマーカー

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